药剂学-缓释控释制剂

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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片
2）溶蚀性骨架片
硝酸甘油缓释片 硝酸甘油 聚维酮（PVP) 微晶纤维素 乳糖 硬脂酸镁
硬脂酸 十六醇 微粉硅胶 滑石粉
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片 3）不溶性骨架片
辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC、EC 释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散 制备：骨架材料以有机溶剂溶解后制粒压片，也可直
有缓释效果，溶出为药物释放和吸收的限 速步骤。 (4) 分配系数； 油水分配系数适中吸收好 (5)胃肠道稳定性。
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2、生物因素
(1) 生物半衰期
➢t1/2>24h，不采用缓释剂型； ➢t1/2<1h，不宜制成缓释剂型，因为维持治 疗浓度，必须加大单位给药剂量；
➢ 大多数药物在小肠吸收，药物释放不宜 设计成12小时以上；
材料。
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
5 骨架型小丸 与骨架片的类型类似
小丸成型技术
滚动成丸法 挤压-滚圆法 离心-流化造丸法
小丸不受胃排空影响，吸收重现性好
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缓、控释制剂的制备
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挤出滚圆法制备茶碱骨架小丸
处方：主药与骨架材料之比为1:1，骨架材料为单 硬脂酸甘油酯和微晶纤维素（1:4）
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一 溶出原理
根据noyes-whitney溶出速度公式， 减小药物的溶解度，增大药物的粒径，可 降低药物的溶出速度。
dC/dt=KS (CS-C)
在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs
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释药原理和方法
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制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素， 睾丸素丙酸酯）；
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释药原理和方法
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缺点： 只适用于解离型药物 交换容量小，剂量大的药物不适合
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第三节 缓、控释制剂的制备
一、骨架型缓、控释制剂 二、膜控型缓、控释制剂 一、渗透泵片缓、控释制剂
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
溶蚀性骨架材料
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释药原理和方法
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二 扩散原理
2.含水性孔道的包衣膜 水不溶性包衣膜中含致孔剂，无K参数，
制剂的释放接近零级释放
dQ ADC dt L
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释药原理和方法
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二 扩散原理
3.骨架型的药物扩散
控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程
Q
DS
(
p
/
)(2
A
Sp)t
1 2
缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 阿米替林缓释片
阿米替林 枸橼酸 HPMC( K4M) 乳糖 硬脂酸镁 乙醇
50mg 10mg 160mg 180mg 2mg
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片 2）蜡质类骨架片（溶蚀性骨架片） 借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物 辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药：蜡材料被消化，溶蚀 制备：辅料融化，加药，制粒，压片
一 概念 缓释制剂(sustained-release preparations)
用药后在较长时间内持续释放药物以达到长 效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程。 控释制剂(controlled-release preparations) 药物在预定的时间内自动以预定速度释放， 使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围 的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级 过程。
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(2) pKa、解离度
大多数药物是弱酸或弱碱性药物，在 溶液中以解离和非解离型两种形式存在 。非解离型脂溶性大，容易透过生物膜 ，易吸收。
因此了解药物的pKa和吸收环境的pH 很重要。
当酸性药物的pKa大于消化道pH值时 ，非解离型多，碱性药物反之。
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(3) 溶解度； 溶解度很小的药物（0.01mg/ml）本身具
缓控迟释制剂
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第一节 概述
药物制剂发展的四个阶段：
第一代：普通制剂 第二代：缓释制剂、肠溶制剂 第三代：控释制剂 第四代：靶向制剂
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普通制剂主要立足于： 提高药物的稳定性 促进溶出 改善色香味
第二至四代药物制剂统称为药物传递系 统(drug delivery system, DDS)
美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations
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缓、控释制剂概述
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二 特点
1.减少服药次数
对半衰期短的或需要频 繁给药的药物减少服药 次数；
2. 保持血药浓度平稳，避 免峰谷现象
有利于降低药物的毒副 作用；
3. 可发挥最佳治疗效果
4. 某些制剂可定时定位释 放药物
与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿 托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）；
控制粒子大小；
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二 扩散原理
1.水不溶性包衣膜
dQ ADKC dt L
dQ/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 K—药物在膜和囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度
；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程
接压片
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
2 缓释、控释颗粒（微囊）压制片
用不同溶解性能的粘合剂制粒，药颗粒在肠液中溶解所控 制。 释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶
制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣
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缓、控释制剂概述
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缓释制剂的英文名：sustained-release preparations 控释制剂的英文名：controlled-release preparations
国外缓、控释制剂的英文名：extened-release preparations, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations.
1、药物选择 半衰期2-8小时 不适合制成缓控释制剂：剂量很大（1g） ；药效剧烈；溶解吸收很差；剂量需要精密 调节；抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素。 2、生物利用度：一般在普通制剂的80%120%，应根据药物在胃肠道的吸收速度控制 药物的释放速度。
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3、峰谷浓度比值 缓控释制剂稳态的峰谷浓度比值应该比普通 制剂小，零级释放制剂应更小。
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第二节 释药的原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库 型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均 匀分散在各种载体材料中，则形成骨架 型缓、控释制剂。
药物被包裹在高分子聚合物膜内， 则形成贮库型缓、控释制剂。
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释药原理和方法
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释药原理： 一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
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缓、控释制剂概述
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缓、控释制剂概述
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三 缺点
1. 不能灵活调节给药方案（剂量、时间） 2. 设备及工艺制作费用昂贵
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缓、控释制剂概述
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缓、控释制剂的设计原则
(一)影响口服缓、控释制剂设计 的因素
1、理化因素
(1) 剂量大小（1g），必要时 一次多片；
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Q=kt1/2
——Higuchi方程
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二 扩散原理
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
1.包衣： 小丸或片剂包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
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释药原理和方法
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三 溶蚀与扩散结合
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DDS的目的：通过适宜的制剂手段使药 物在必要的时间内，在适宜的部位按 一定的速度释放，并在较长时间内维 持有效的血药浓度，或使药物载体到 达特定的靶器官释放药物，以减小毒 副作用、提高疗效。
DDS与普通制剂相比具有疗效高、作用 时间长和不良反应少等优点。
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第二节 缓控释给药系统
蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、单 硬酸甘油酯、甘油三酯等
亲水性凝胶骨架材料
MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波姆
不溶性骨架材料
EC、聚乙烯、硅橡胶
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片
亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片
2 缓释、控释颗粒压制片 3 胃滞留片 4 生物粘帖片 5 骨架型小丸
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五 离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合 物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结 合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子 交换基团接触时，通过交换将药物游离释放 出来。
树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物-
树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+
释药系统决大多数取决于溶出或扩散， 但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶 蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度 改变，形成移动界面扩散系统。
此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性 能不会最后形成空骨架，缺点则是由于 影响因素多，其释药动力学较难控制。
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释药原理和方法
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四 渗透压原理
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地 释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片 1）亲水性凝胶骨架片
辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物）和凝胶的 溶蚀 释药速率：取决于高分子粘度及浓度 是目前口服缓控释制剂的主要类型之一， 约占上市骨架片品种的60%～70%
Fra Baidu bibliotek
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➢如果结肠有吸收，可以设计成24小时缓 释。
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(2) 吸收速度 释放速度必须比吸收速度慢； 吸收速度慢的药物没有必要制成缓控释制
剂； 有特定吸收部位的药物不宜制成缓控释制
剂。 (3) 代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢作
用具有饱和性)。
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（二）设计要求
Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度； λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量
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释药原理和方法
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Q DS( p / )(2A Sp)t12
假设： ①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)； ②A≫S，即存在过量的溶质； ③理想的漏槽状态(sink condition)； ④药物颗粒比骨架小得多； ⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片 芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液， 由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔 恒速持续流出
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释药原理和方法
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四 渗透压原理
dV kA( P)
dt h
原理 若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A 、
h分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ 为渗透压差，ΔP 为流体静压差， Δπ>>ΔP则
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释药原理和方法
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渗透泵型片剂结构：片芯为水溶性药物和水溶性聚
合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，
如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚
物等的包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但
药物不能。一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。
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四 渗透压原理
制备：将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加 热至80度，在恒定的搅拌速率下加入茶碱，直至 形成浆料。将热浆料与微晶纤维素混合制软材， 用挤压机挤压成条状，滚圆机滚动成小丸，干燥 ，过筛。
注释：药物包埋在疏水性骨架材料中，降低药物 的润湿性，减缓水向丸内渗透和药物的溶解。
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二 、膜控型缓释、控释制
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释药原理和方法
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四 渗透压原理
若上式右端保持不变，则 dV kA
dt h
如以dQ/dt 表示药物通过细孔释放速率， Cs为膜内药物饱和溶液浓度，则
dQ Cs dV kACs
dt
dt h
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即 以零级速率释放药物。
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释药原理和方法
1 微孔膜包衣片 2 膜控释小片 3 肠溶膜控释片 4 膜控释小丸