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试论阿奇霉素合成工艺的改进

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阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进

阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进

阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进
刘云霞;朱文祥;李凡华
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2013(42)1
【摘要】以硫氰酸红霉素为起始原料,合成红霉素A肟,通过对红霉素A肟的水相乳化分散处理,可以显著提高贝克曼重排的转化率和选择性,转化率可达99.5％,选择性≥96％.本文着重介绍改进工艺后贝克曼重排对阿奇霉素收率以及质量的影响,阿奇霉素的总收率达到78％,质量符合USP要求,已实现工业化并取得良好经济效果.【总页数】3页(P60-62)
【作者】刘云霞;朱文祥;李凡华
【作者单位】菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000;菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000;菏泽市方明制药有限公司,山东菏泽274000
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465
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1.艾氟康唑及其关键中间体合成工艺改进 [J], 张之建
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4.替格瑞洛关键中间体的工艺改进 [J], 孙光祥;吴路新;张云然
5.巴洛沙韦关键中间体的合成工艺改进 [J], 于立国;孙光祥;张云然;陶维洁
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阿奇霉素片颗粒湿法制粒的工艺研究

阿奇霉素片颗粒湿法制粒的工艺研究

７ ８． ５ ｌ
５ ． ３ ５
７ ５ ． ２８ ２ ． ４ ６
７ ９． ９ ５
８． Ｏ１
表 ３ 方差分析表
产的需要 。因此 阿奇 霉素片颗 粒 的最 佳生产工 艺为搅 拌速度
颗粒成 品率 ８ ０ ％为 １ ０ ０分 ， 水 分含量最 低为 ２ ０分 ， 依次类 推。 并且依据正交助手软件分析 ， 见表 １ 。Ｄ搅 拌时 间对实验 的结
果影 响最大 ， 具有显著差异性 。各个因素对阿奇霉素片颗粒一 步制粒结果 的影 响程度为 ： Ｄ搅 拌时间 ＞Ｃ ｐ ｖ ｐ浓度 ＞Ａ搅 拌 速度 ＞ Ｂ切碎速度 。见 表 ２ 、 见表 ３ 。本 实验结 果确定 阿奇 霉 素片颗粒 的最佳工艺为 Ａ １ Ｂ １ Ｃ ３ Ｄ ２ ， 即搅拌速度 ８ ０ ｒ ／ ｍ ｉ ｎ ， 切 碎
１ ． ２ 设备 Ｈ Ｌ Ｓ Ｇ 一 １ １ ０ Ｃ （ 北京航空航天研 究所 ） ； Ｍ Ｊ ３ ３ 水分快 速测定仪 （ 梅特勒托科多 ） 。
２ 方 法 与 结 果
速度 ４ ０ ０ ｒ ／ ｍ ｉ ｎ ， ｐ ｖ ｐ浓度 ５ ％， 搅拌时间 １ ３ ｓ 。 表 １ 因素水平表
２ ． １ 粒度 的测定方 法 颗粒成 品率 的计 算 以《 中国药典》 规 定 的粒度 Ｊ ， 颗 粒成 品 率 ＝合 格 品 的重 量／ 所 制 颗粒 的总 重
・
７ ２・
临床合理用药 ２ ０ １ ４年 ９月 第 ７卷第 ９ Ａ期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｕ ｓ ｅ ， Ｓ ｅ ｏ ｔ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ４． Ｖ ｏ １ ． ７ Ｎ ｏ ． ９ Ａ

阿奇霉素还原反应工艺优化

阿奇霉素还原反应工艺优化

阿奇霉素还原反应工艺优化发布时间：2021-07-01T15:37:26.757Z 来源：《科学与技术》2021年7期作者：张晓强郭佳刘万礼锁嘉伟[导读] 宁夏泰益欣生物科技有限公司宁夏回族自治区银川市 750205张晓强郭佳刘万礼锁嘉伟宁夏泰益欣生物科技有限公司宁夏回族自治区银川市 750205摘要：目的对阿奇霉素还原反应进行工艺参数筛选和优化。

方法以阿奇霉素胺质量及收率为指标，考察红霉素亚胺醚与硼氢化钠配比及还原反应时间对阿奇霉素还原反应的影响。

结果通过批量实验，积累数据，确定最佳工艺：红霉素亚胺醚与硼氢化钠配比为1:1.75，还原反应时间为4h。

结论优化阿奇霉素还原反应工艺，为阿奇霉素的进一步研究提供理论依据。

关键词：阿奇霉素，还原反应，工艺优化 Optimization of Azithromycin Reduction Reaction Process Ma xiaofang ABSTRACT: Objective To screen and optimize the azithromycin reduction reaction process parameters. Methods With the quality and yield of azithromycin amine as indicators, the effects of the ratio of erythromycin imine ether and sodium borohydride and the reduction reaction time on the reduction reaction of azithromycin were investigated. Results Through batch experiments and accumulating data, the best process is determined: the ratio of erythromycin imine ether and sodium borohydride is 1:1.75, and the reduction reaction time is 4h. Conclusion Optimize the azithromycin reduction reaction process to provide a theoretical basis for further research on azithromycin. Keywords: Azithromycin, reduction reaction, process optimization阿奇霉素 (azithromycin)，又称阿红霉素、阿奇红霉素等，是将红霉索A结构修饰后衍生而来[1]。

阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目

阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目

阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目标题：阿奇霉素原料药基础工艺提升及产业化项目：突破与挑战引言：阿奇霉素（Azithromycin）作为一种广谱抗生素，已在临床领域中发挥着重要的作用。

然而，国内阿奇霉素原料药基础工艺相对滞后，严重依赖进口，对国内医药工业造成了巨大压力。

提升阿奇霉素原料药基础工艺水平并实现产业化是一个紧迫的问题。

本文将从深度和广度两个方面，评估阿奇霉素原料药基础工艺提升及其产业化项目的技术突破和挑战，并分享个人对该项目的观点和理解。

一、阿奇霉素原料药基础工艺的深度评估1. 现状分析：阿奇霉素原料药工艺在国内尚未实现自主化生产，形成了对进口原料药的严重依赖，限制了我国药物生产的自主研发和创新。

2. 基础工艺改进：通过改进反应步骤、优化原料选择等措施，提升合成效率和产率，降低生产成本。

需要注重工艺的稳定性和可重复性。

3. 质量控制体系：建立完善的质量控制体系，确保产出的阿奇霉素原料药符合国际质量标准，提高竞争力和安全性。

二、阿奇霉素原料药基础工艺的广度评估1. 原材料供应链：国内对原材料的依赖度高，建立稳定的原材料供应链是实现产业化的关键。

通过合理的采购策略、供应商管理以及技术创新，实现原料供应的可控和可持续发展。

2. 环境保护与安全控制：阿奇霉素原料药生产涉及多种化学物质，需注重环境保护和安全控制。

采用绿色合成技术、高效的废水处理方法等，降低对环境的影响，确保工艺安全与可持续发展。

3. 产业化规模：产业化需要考虑规模扩大的问题，包括设备选择、生产线布局以及技术平衡等。

也要注重降低生产成本，提高产品竞争力。

个人观点和理解：个人认为，阿奇霉素原料药基础工艺提升及其产业化项目的实施具有重要意义。

突破核心技术，独立掌握阿奇霉素原料药的生产工艺，将有助于提高我国医药工业的自主创新能力与市场竞争力。

实现产业化将降低阿奇霉素原料药的进口依赖，提高我国药品供应的安全性和可控性，对保障国家医药安全具有重要意义。

阿奇霉素的合成工艺研究

阿奇霉素的合成工艺研究

阿奇霉素的合成工艺研究张建州(郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044) 摘　要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。

关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物Study on the Synthesis Route of AzithromycinZHA N G Jian2z hou(Department of Chemistry,Zhengzhou Teachers College,Zhengzhou　450044,China) Abstract:By using erythromycin6and92imino ether,a straightforward procedure was taken to obtain92 deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A that was methlated to obtain azithromycin with92%high field.Tempera2 ture of reducing reaction,time of reducing reaction,field of NaBH4different mole equivalent,dissolvent of metla2 te hydrolyse reaction and catalyst of metlate hydrolyses reaction were ascertained.K ey w ords:azithromycin;erythromycin6;92imino ether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A hydrate 阿奇霉素(Azithromycin AZI)(3)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂环内脂类抗生素。

阿奇霉素分散片制备工艺研究

阿奇霉素分散片制备工艺研究

ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｓ ｔ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｙ． ｔ Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ： Ｔ ｈ ｅ ｂ ｅ ｓ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｕ ｌ ａ ｃ ｏ ｎ ｓ ｉ ｓ ｔ ｅ ｄ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｂ ｉ ｎ ｄ ｅ ｒ ａ ｔ ６ ． ０ ％（ ｗ ／ ｗ） ， ｔ ｈ ｅ ａ ｍ ｏ ｕ ｎ ｔ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｂ ｉ ｎ ｄ ｅ ｒ ａ ｔ ４ ５ ％（ ｗ／ ｗ） ， ｔ ｈ ｅ ｅ ｔ ｈ ａ ｎ ｏ ｌ ａ ｔ ３ ０ ％（ ｗ ／ ｗ） ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｑ ｕ ｉ ｄ ｅ ｓ ｓ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ １ ＿ ３ ％（ ｗ ／ ｗ ） ． Ｃ ｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ： Ｔ ｈ ｅ ｑ ｕ ａ ｌ ｉ ｙ ｔ ｉ ｎ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｏ ｒ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ａ ｚ ｉ ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｙ ｃ ｉ ｎ ｄ ｉ ｓ ｐ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ
ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｔ ｓ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｂ ｙ ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｍｅ ｅ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ｏ ｆ Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｐ ｏ ｅ ｉ ａ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｏｒ ｆ ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｓ ｓ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ．
ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｔ ｏ ｃ ｏ ｎ ｉ ｆ ｒ ｍ ｔ ｈ ｅ ｂ ｅ ｓ ｔ ｆ ｏ ｍ ｕ ｒ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｗｅ ｃ ｈ ｅ ｃ ｋ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｈ ａ ｒ ｄ ｎ ｅ ｓ ｓ ， ｄ ｉ ｓ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｄ ｉ ｓ ｐ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｈ ｏ ｍｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｉ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ ａ ｐ ｐ ｅ ａ ｒ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｔ ｓ

阿奇霉素合成工艺的改进

在阿奇霉素的合成工艺中，技术的关键是贝克 曼重排产物的还原。化合物Ⅰ经重排后容易得到 3 种产物［2 ～ 6］，即化合物Ⅱ、红霉素 9，11-亚胺醚（ Ⅲ） 和内酰胺。当前还原贝克曼重排产物的方法主要有
两种，一是 催 化 还 原 法［3，5］，即 以 贵 金 属 为 催 化 剂， 在加压条件下用 H2 还原，此法可以将贝克曼重排 的 3 种产物均还原为同一产物Ⅳ；缺点是需冰乙酸 为溶剂，容易破坏分子的结构，贵金属催化剂和加压 设备的使用也增加了生产成本。二是硼氢化钠还原 法［7，8］，与催化还原法相比，此法优点是不需要特殊 的设备和贵金属催化剂，缺点是还原能力比较差，只 能将化合物Ⅱ还原；还原结束后得到的是氮红霉素 硼酸酯，硼酸酯的去除增加了该工艺的难度。
化剂，温度升至 5 ℃ 。继续反应 10 h 后，加 100 mL 水将不溶物溶解，加入 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH） = 20% 的 水 溶 液 调 pH = 9，分 层 后 有 机 层 中 加 入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 4， 分层，水层中加入 50 mL 乙醇，用混合酸调 pH = 3。 水解反应 0. 5 h 后加 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9. 5，分层，CHCl3 层用 100 mL 水洗涤两次，无水 Mg2 SO4 干燥，得到化合物Ⅳ的氯 仿溶液。
HPLC 分析条件：色谱柱为 150 mm × 416 mm ， 填料 Inertsil ODS - 3 ，粒 径 5 µm ，流 动 相 为 V （CH3 CN）:V（ H2 O）= 90:10，流速 0. 8 mL / min，柱温 30 ℃ ；紫外检测波长 205 nm。 1. 3 化合物!的合成

合成阿奇霉素工艺的改进

合成阿奇霉素工艺的改进
闫晗;史卫霞;刘静;赵璨;巩新玉
【期刊名称】《中国中医药咨讯》
【年(卷),期】2011(003)012
【摘要】以红霉素肟A(Ⅰ)为原料,经贝克曼蓖排制得红霉素醚化物.再采用金属催化剂还原,均不提出中间体,直接甲基化反应制得阿奇霉素(V),再经丙酮重结晶制得阿奇霉素二水化合物,总收率83.3%,HPLC纯度98.1%.
【总页数】1页(P31)
【作者】闫晗;史卫霞;刘静;赵璨;巩新玉
【作者单位】驻马店市食品药品检验所,河南驻马店,463000;驻马店市第二人民医院,河南驻马店,463000;驻马店市第二人民医院,河南驻马店,463000;驻马店市食品药品检验所,河南驻马店,463000;驻马店市食品药品检验所,河南驻马店,463000;驻马店市食品药品检验所,河南驻马店,463000
【正文语种】中文
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1.阿奇霉素干混悬剂处方工艺的改进 [J], 邢清坡;杜金凤;焦晓升
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3.阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进 [J], 刘云霞;朱文祥;李凡华
4.阿奇霉素二水合物的合成及结晶工艺改进 [J], 曹炜;王云斌;邱财运;侯仲轲
5.阿奇霉素合成工艺的改进 [J], 马敏;姚国伟;史颖;邓玉林
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阿奇霉素的合成工艺研究

阿奇霉素的合成工艺研究张建州(郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044) 摘　要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。

关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物Study on the Synthesis Route of AzithromycinZHA N G Jian2z hou(Department of Chemistry,Zhengzhou Teachers College,Zhengzhou　450044,China) Abstract:By using erythromycin6and92imino ether,a straightforward procedure was taken to obtain92 deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A that was methlated to obtain azithromycin with92%high field.Tempera2 ture of reducing reaction,time of reducing reaction,field of NaBH4different mole equivalent,dissolvent of metla2 te hydrolyse reaction and catalyst of metlate hydrolyses reaction were ascertained.K ey w ords:azithromycin;erythromycin6;92imino ether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A hydrate 阿奇霉素(Azithromycin AZI)(3)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂环内脂类抗生素。

阿奇霉素的合成研究


ｂｏｒａｔｅ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｉｓ：ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｔｈｅ ｗｅｉｇｈｔ ｏｆ ９－ｄｅｏｘｏ－９ａ－ａｚａ一９ａ—ｈｏｍｏｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ｌ １，１ ２－ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｒａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ
学位论文作者签名：互飞
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枷７年 ｆ月吗日
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Ａ（Ｅ）ｏｘｉｍｅ
ａｓ
ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ ｉｎ ａｃｅｔｏｎｅ－ｗａｔｅｒ ｍｉｘｉｎｇ
ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｔｈｅ ｖｏｌｕｍｅ
ｒａｔｉｏ ｏｆ ａｃｅｔｏｎｅ
ａｎｄ
ｗａｔｅｒ，ｔｈｅ ｋｉｎｄｓ ｏｆ
ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｂａｓｅ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ，ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｄｅａｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｓｔｕｄｉｅｄ。Ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｉｓ：ｔｈｅ ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
加合物的结晶，收率１７．５％，熔点为１９１．１℃～１９２．５℃，ＨＰＬＣ含量为７７．３１％。
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试论阿奇霉素合成工艺的改进
作者：李海涛
来源：《东方食疗与保健》2016年第10期
[摘要]本文主要对阿奇霉素的合成工艺的改进问题进行研究，在实验中，主要的原料是红霉素A肟（I），并且使用一锅煮的方式，进而合成了阿奇霉素前体氮红霉素（IV），再通过甲基化反应，能够得到阿奇霉素的一水化合物（V），在此基础上，又进行了重结晶，获得的制品是阿奇霉素二水化合物（VI），通过对原料化合物I进行计算，在一系列的作用下可以得到反应化合物V，进而在重结晶的作用下能够获得稳定的化合物VI，其总收率可以达到81%，经过高效液相检测以后，W（VI）为98.4%。

[关键词]阿奇霉素；硼氢化钾；氮红霉素；一锅煮
在第二代红霉素中，最主要的代表品种应该是阿奇霉素，这也是当前应用最为广泛的抗生素药物之一，不但价格适中，而且应用效果也十分显著，因此，受到人们的关注。

在制备的过程中，主要是在红霉素A肟（I）基础上，通过贝克曼重排反应的作用下获得了红霉素6，9-亚胺醚（Ⅱ），再加以进一步的还原以后，可以得到氮红霉素（Ⅳ），再与甲基化之后所获得的阿奇霉素一水合物（V）进行结合，最终在重结晶的作用下获得了阿奇霉素二水合物（Ⅵ）这一物质。

在对阿奇霉素进行合成制备的过程中，主要的技术核心在于贝克曼重排下对产物进行还原，在化合物I的帮助下，能够得到三种产物，目前主要应用的重排产物方式有两种，即催化还原法和硼氢化钠还原法，两种方法各有千秋，具有不同的特色。

本文重点对阿奇霉素的合成工艺的改进情况进行分析，希望对今后的制备工作有所帮助。

1、实验
1.1仪器和试剂
BrukerARX-400核磁共振仪，ZAB-HS质谱仪，XT-4A型显微熔点测定仪。

HPLC系统由日本HITACHI公司的L-7100泵、L-7300柱温箱、L-7420紫外一可见分光光度检测器和T-2000色谱工作站组成。

标样和样品均自制。

乙腈为GR，KH2P04为AR级，水为超纯水。

其余试剂均为AR。

红霉素A购自西安制药厂[w（结晶水）=5%]。

1.2HPLC分析条件
HPLC分析条件：色谱柱为150mm×4.6mm，填料InertsilODS-3，粒径5Ixm，流动相为v （CH3CN）：v（H20）=90：10，流速0.8mL/min，柱温30℃，紫外检测波长205nm。

1.3一锅煮合成化合物Ⅳ
在容积为250mL的三口瓶中，先后加入适量的甲醇以及化合物I，分别是50mL和10g，将其进行冰浴冷却，确保达到5℃，再在其中加入适量的甲苯磺酰氯，紧接着加入适当的水15mL，制备成w（NaOH）为20%的水溶液控制反应液，对其pH值进行测量，结果是6至7。

在大约一个小时以后能够得到化合物Ⅱ以及Ⅲ。

在反应液中适当的加入10mL的二乙胺，降低反应液中的温度，令其达到-20℃，在一小时以后再加入适当的KBH4，剂量为4g，将其与催化剂共同反应，随即将温度进一步升高，达到5℃，在反应10小时以后，再在其中加入适当的不溶物100mL，等待溶解，对pH值进行检测，结果为9，在分层以后，在有机层中加入适量的水，进行稀释，测得pH值为4，再进一步的分层，在水层中加入适当的乙醇，对其进行混合酸调，测得pH值为3，在进行水解反应以后的半小时，加入100mL的CHCl3，调节pH值为9.5，再进行分层，经过两次水洗涤以后，使用无水Mg2SO，进行干燥，最终获得化合物Ⅳ的氯仿溶液。

1.4化合物V的合成
合成化合物V的过程中，主要是将之前制备所得的氯仿溶液进行升温处理，将温度控制在40℃，保持在这一状态下，在其中加入适当的甲醛以及甲酸，分别为2.4mL和1.1mL，对其加热处理，直到回流，在进行反应以后的6小时不再加热，为了中止反应，在溶液中加入适当的50mL乙醇以及100mL的水，使用w（H2SO4）为18%的稀硫酸对pH值进行调节，得到pH为3.8，进行分层处理，再使用w（NaOH）为20%的水溶液对pH值进行调节，结果pH是9，从中能够得到一种白色固体，经过测量化合物V的质量是8.9g，在HPLC的作用下进行检测，结果w（V）的结果是94.2%。

1.5化合物VI的合成
将上步得到的化合物V用26.1mL的丙酮溶解后，滴加60.9mL的水，搅拌6小时后过滤，得到8.1g化合物Ⅵ，通过HPLC测得W（Ⅵ）=98.4%。

以化合物I计算，合成化合物Ⅵ的总收率为81%。

2、结果
在进行阿奇霉素合成的过程中，合成化合物Ⅱ的过程中会有少量的化合物Ⅲ的存在，在进行还原的过程中，主要是在少量化合物Ⅱ出现构型转化的过程，转化为化合物Ⅲ。

在过去的合成工艺制备的过程中，采用的还原剂是硼氢化钠，但是这一还原剂对于化合物Ⅲ来说，并不容易进行还原，在使用新的还原剂硼氢化钾以后，这一问题得到了有效的解决，在成本上也得到了明显的降低。

同时，也增加了对贝克曼重排产物的利用度。

另外，本文采用“一锅煮”工艺路线，简化了操作，提高了原料的利用度。

用对氮红霉素硼酸酯水解取代对阿奇霉素硼酸酯的水解，使硼酸酯的水解非常彻底，同时也避免了克拉定糖的脱落。

在本合成路线中，所有中间体都不需要分离和纯化，以化合物I计算，合成得到稳定的化合物Ⅵ的总产率可以达到81%，通过HPLC测得w（Ⅵ）=98.4%。

3、讨论
阿奇霉素是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物，是第一个15元大环内酯类抗生素，其与红霉素在抗菌机制上具有共同性，但其结构的改变，使其碱性更强，对酸稳定，抗菌谱比红霉素更广，特别是对革兰氏阴性菌作用增强。

目前广泛应用于国内的抗感染类疾病的临床治疗中，其制剂的销售金额和用药数量不断增长，市场前景良好，前景非常广阔。

阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料，经过肟化制得红霉素肟（I）、贝克曼重排制得红霉素醚化物（Ⅱ、Ⅲ）、经硼氢化钠或氢气还原制得氮杂红霉素（Ⅳ）和甲基化反应得到阿奇霉素（V）。

在阿奇霉素的合成中，合成工艺技术已经相当成熟，成本控制及简化操作是目前大家研究的热点和难点。

本研究力求在保证质量收率的前提下，以红霉素肟为原料，不提出中间体，直接制得阿奇霉素粗品，缩短反应周期，提高反应速度，去除中间体提取、烘干步骤，减少物料消耗，降低生产成本，适合工业化生产。

由化合物I经贝克曼重排反应制得红霉素醚化物时生成化合物Ⅱ、Ⅲ的混合物，且在还原的环境下也会有化合物Ⅱ的构型转化为化合物Ⅲ，采用硼氢化钠为还原剂，不易将化合物Ⅲ还原，而采用金属催化还原，可以将化合物Ⅱ、Ⅲ两种构型一并转化为化合物Ⅳ，且转化率高、化合物Ⅳ质量好。

考虑到产品收率、药品质量及用药安全，因此选择金属催化还原，所用金属催化剂经简单再生处理后，可重复利用50次以上，彻底失活后，返回厂家重新加工处理，这样不仅大大降低了生产成本，且保证了阿奇霉素的质量。

目前，在国内阿奇霉素生产工艺和技术水平与国外有着较大差距的情况下，要促进阿奇霉素产品的市场充分发展，应该努力提高产品的技术含量和生产水平，研究具有自主知识产权和低成本的阿奇霉素合成新工艺，能解决贵族药品平民化的问题，必将推动我国医药工业的发展，进一步优化阿奇霉素的生产工艺条件，实现操作简单、成本低廉和环境更友好性是今后研究的目标。