瑞替加滨的合成工艺改进

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抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺改进

抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺改进
张文世;于雅鑫
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2017(46)18
【摘要】抗癫痫原料药瑞替加滨现有的合成工艺进行了分析,以可行的工艺为基础,进行了优化和改进.确定以对硝基苯胺和氯甲酸乙酯为起始原料,经取代、还原、缩合等反应得到目标产物瑞替加滨二盐酸盐,目标化合物的结构经熔点(MP)、核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)确证.与文献报道相比,本工艺避免了使用高温,高压的反应条件和有危险性的催化剂,以常温、常压和常用试剂代替.所使用的原料易得,反应条件温和,操作安全,可作为工业化生产一个新的选择.
【总页数】3页(P52-54)
【作者】张文世;于雅鑫
【作者单位】吉林省医疗器械检验所,吉林长春 130062;吉林省食品药品审评中心,吉林长春 130061
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463
【相关文献】
1.顶空气相色谱法测定瑞替加滨原料药中残留溶剂 [J], 方秋雪;刁兴利;万谦宏;陈磊
2.新型抗癫痫药盐酸噻加宾的合成 [J], 赵学清;刘秀兰
3.抗癫痫药瑞替加滨的合成研究 [J], 张文世;于雅鑫
4.瑞替加滨的合成工艺改进 [J], 曹云峰;王辉;王俊臣
5.中间体瑞替加滨的合成工艺改进 [J], 王素兰;李瑞林;李国庆
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盐酸西替利嗪的合成工艺改进

盐酸西替利嗪的合成工艺改进
何永志;刘东志
【期刊名称】《天津医科大学学报》
【年(卷),期】2003(009)004
【摘要】目的:改进盐酸西替利嗪的合成.方法:对关键的缩合反应进行了改进,以六水哌嗪和对氯氯苄为原料,经六步反应得到产品.结果:所得产品纯度达到药用标准,总收率30%,与已有工艺中最高产率相似,但成本降低.结论:本合成方法工艺简单,易于工业化.
【总页数】3页(P488-490)
【作者】何永志;刘东志
【作者单位】天津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072【正文语种】中文
【中图分类】R976
【相关文献】
1.左旋盐酸西替利嗪的合成工艺改进 [J], 王其远;邹志红
2.盐酸西替利嗪的合成工艺综述 [J], 刘浩; 徐勇; 覃广德
3.盐酸西替利嗪的合成工艺综述 [J], 刘浩; 徐勇; 覃广德
4.右旋盐酸西替利嗪的合成方法研究 [J], 张泽宇;徐理;贺美;田磊
5.盐酸西替利嗪的合成工艺优化 [J], 朱颖熹;谭小迅;杨为为;赵晨辰;曾纯
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新型钾离子通道开放剂瑞替加滨的药代动力学研究现状

新型钾离子通道开放剂瑞替加滨的药代动力学研究现状张文彦;刘灿仿;贾庆忠【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2012(034)014【摘要】瑞替加滨（retigabine）为合成的氨基吡啶类似物,由葛兰素史克和Valeant公司合作开发,是同时作为钾离子通道的开启者和γ-氨基丁酸（GABA）的增强剂。

它是一种新型抗癫痫药物,为神经元钾通道开放剂。

对治疗顽固性癫痫患者的癫痫部分发作有较好疗效。

葛兰素史克/Valeant制药公司已在欧美递交了瑞替加滨用于辅助治疗部分发作型癫痫的上市申请[1],并于2011年6月10日由美国FDA批准上市[1]。

关于一些临床上常用的抗癫痫药物的药物代谢动力学的综述已有报道,但是对于瑞替加滨的药物代谢动力学国内报道的文献比较少,本文综合国内外文献研究了瑞替加滨的药物代谢动力学的特征,包括了临床前药代动力学研究和临床药代动力学研究的内容。

【总页数】3页(P2194-2196)【作者】张文彦;刘灿仿;贾庆忠【作者单位】050017 石家庄市,河北省卫生厅卫生监督局;050017 邢台医学高等专科学校药剂教研室;050017 河北医科大学【正文语种】中文【中图分类】R971.6【相关文献】1.新型钾通道开放剂（QO-58）在大鼠体内药代动力学研究 [J], 刘灿仿;祁金龙;张海林;贾庆忠2.线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂改善冠心病大鼠模型心肌氧化应激损伤的分子机制 [J], 孙朝阳;周坤;马翔3.线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠血脂代谢和血管内皮损伤的影响及相关机制研究 [J], 谢玉霞; 姜海兵; 杨洁; 刘文宁; 梁铖; 张静4.线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠心肌细胞影响及机制研究 [J], 谢玉霞; 姜海兵; 杨洁; 张静; 梁铖; 刘文宁5.长春瑞滨脂质体与长春瑞滨注射液在荷瘤小鼠体内的药代动力学及组织分布 [J], 庄翌;陈建伟;徐鑫鑫;黄精俸;易茂全;程光因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

题型三有机合成路线的设计(原卷版)

题型三有机合成路线的设计合成路线设计是近几年高考对及有机化学基础重要考查形式，且为必考的重点难点，属于热点问题，以有机化合物的性质与结构知识为考查的载体，设计合成路线有利于培养学生的思维能力、分析问题的能力等，能更全面地考查考生的综合素质和能力。

体现“科学态度与社会责任”的化学核心素养。

掌握常见有机化合物的性质与结构是答题的关键，注意基础知识的理解掌握和灵活运用。

从某种原料分子开始，对比目标分子与原料分子的结构(碳骨架及官能团)，对该原料分子进行碳骨架的构建和官能团的引入(或者官能团的转化)，从而设计出合理的合成路线，其思维程序为从目标分子着手，分析目标分子的结构，然后由目标分子逆推出原料分子，并进行合成路线的设计，其思维程序为采用正推和逆推相结合的方法，是解决合成路线题的最实用的方法，其思维程序为一、有机物之间的转化1．直线型转化：(与同一物质反应)醇醛羧酸乙烯乙醛乙酸炔烃烯烃烷烃2．交叉型转化二、官能团的引入1．引入或转化为碳碳双键的三种方法醇的消去反应引入 CH 3CH 2OH C︒−−→−170浓硫酸CH 2==CH 2↑＋H 2O 卤代烃的消去反应引入 CH 3CH 2Br ＋NaOH ∆−−→−乙醇CH 2==CH 2↑＋NaBr ＋H 2O 炔烃与H 2、HX 、X 2的不完全加成反应CH≡CH ＋H 2∆−→−NiCH 2==CH 2，CH≡CH ＋Br 2CHBr==CHBrCH≡CH ＋HCl ∆−−→−催化剂CH 2==CHCl 2．引入碳卤键的三种方法烷烃、苯及其同系物与卤素单质发生取代反应CH 3CH 3＋Cl 2−−→−光照HCl ＋CH 3CH 2Cl(还有其他的卤代烃)，不饱和烃与卤素单质、卤化氢的加成反应CH 2==CHCH 3＋Br 2CH 2Br—CHBrCH 3CH≡CH ＋HCl −−→−催化剂CH 2==CHClCH 2==CHCH 3＋HBr −−→−催化剂CH 3—CHBrCH 3醇与氢卤酸的取代反应 R—OH ＋HX −→−∆R—X ＋H 2O3．引入羟基的四种方法烯烃与水加成生成醇 CH 2==CH 2＋H 2O 加热、加压催化剂−−→−CH 3CH 2—OH 卤代烃的碱性水解成醇CH 3CH 2—Br ＋NaOH ∆−→−水CH 3CH 2—OH ＋NaBr 醛或酮与氢气加成生成醇酯水解生成醇 CH 3COOCH 2CH 3＋H 2O CH 3COOH ＋CH 3CH 2OH4．引入碳氧双键(醛基或羰基)的方法醇的催化氧化生成醛(酮)2CH 3CH 2CH 2OH ＋O 2∆−→−Cu2CH 3CH 2CHO ＋2H 2O 卤代烃烯烃醇淀粉葡萄糖麦芽糖蛋白质氨基二肽酯醛CH3COOCH2CH3＋H2O CH3COOH＋CH3CH2OH1．通过加成反应可以消除不饱和键(碳碳双键、碳碳三键、苯环等)如：CH2==CH2在催化剂作用下与H2发生加成反应2．通过消去、氧化或酯化反应等消除羟基如：CH3CH2OH消去生成CH2==CH2，CH3CH2OH被氧化生成CH3CHO3．通过加成或氧化反应等消除醛基如：CH3CHO被氧化生成CH3COOH，CH3CHO被H2还原生成CH3CH2OH4．通过水解反应消除酯基()、肽键、卤素原子如：CH3COOC2H5在酸性条件下水解生成CH3COOH和C2H5OH5．通过消去反应或水解反应消除卤素原子如：CH3CH2Br在NaOH醇溶液中发生消去反应生成乙烯和溴化钠，在NaOH水溶液中发生水解反应生成乙醇和溴化钠四、官能团的改变1．通过某些化学途径使一个官能团变成两个a．CH3CH2CH2==CH CH2XCH2CH2OHCH2OHb．CH2==CHCH2CH3CH3CHXCH2CH3CH3CH==CHCH3CH3CHXCHXCH3CH2==CHCH==CH22．利用官能团的衍生关系进行衍变如：R—CH2OH R—CHO R—COOH3．通过某些手段改变官能团的位置如：CH3CHXCHXCH H2C==CHCH==CH CH2XCH2CH2CH2X五、官能团的保护与恢复1．碳碳双键：易与卤素单质加成，易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化方法：在氧化其他基团前可以利用其与HCl 等的加成反应将其保护起来，后再利用消去反应转变为碳碳双键2．酚羟基：易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化方法①：在氧化其他基团前用碘甲烷(CH 3I)先转化为苯甲醚，后用氢碘酸酸化重新转化为酚方法②：在氧化其他基团前用NaOH 溶液先转化为酚钠，后酸化重新转化为酚3．醛基：易被氧化方法：在氧化其他基团前可以用乙醇(或乙二醇)加成保护4．氨基：易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化方法：在氧化其他基团前可以用醋酸酐将氨基转化为酰胺，然后再水解转化为氨基。

合成他达那非的方法改进

合成他达那非的方法改进范文;徐辉;熊野娟;虞心红【摘要】以D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料,经过Pictet-Spengler缩合、N-酰化以及环合反应,合成了磷酸二酯酶-5抑制剂--他达那非,总收率64%.在缩合反应中利用cis-和trans-产物在醇溶剂中的溶解性的差异完成分离,避免了非对映异构体的拆分.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2008(016)005【总页数】3页(P600-602)【关键词】他达那非;抑制剂;Pictet-Spengler缩合;方法改进【作者】范文;徐辉;熊野娟;虞心红【作者单位】华东理工大学药学院,上海200237;华东理工大学药学院,上海200237;上海医药高等专科学校,上海200135;华东理工大学药学院,上海200237【正文语种】中文【中图分类】O626;R914.5他达那非(1) 的化学名为(6R-12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基-6-[3,4-( 亚甲二氧基 )-苯基]-吡嗪并[1′,2′ ∶1,6]，是由美国礼来公司开发的一种新型口服的、可逆的、高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，能治疗男性勃起功能障碍(ED)。

该药首先在英国、德国、丹麦、瑞典、澳大利亚和新西兰上市，商品名为希爱力，于2003年11月23日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，也是FDA批准的第三个用于ED的新药[1]。

1是一个四氢-β-咔啉衍生物，其结构不同于已上市的西地那非和伐地那非。

正是由于其结构的特殊性，1能高度选择性作用于PDE-5，而对其他PDE同工酶(如PDE-1， PDE-2， PDF-3， PDFA和PDE-6等)影响很小，因而不会引起蓝视症副作用[2]，市场前景更为广阔。

合成1的文献[3]方法有：(1) D-色氨酸甲酯与胡椒醛进行Pictet-Spengler缩合，形成cis-四氢-β-咔啉(3); 3与氯乙酰氯反应生成N-氯乙酰代四氢-β-咔啉(4); 4在甲胺-甲醇溶液中环合得1。

加替沙星合成工艺改进研究

沙星合成工艺改进研究
Ｉ琰（５击中国药科大学南京２００）１０９
摘要：目的：探讨加替沙星的合成工艺及改进方法。方法：２４５三氟一一将，，－３甲氧基苯甲酸作为起始原料，经酰氯化、Ｎ。一与Ｎ二甲氨基丙烯酸乙酯偶联、丙胺置换、环环合水解的过程，随后与２甲基哌嗪缩合，一水解成盐后制得加替沙星。结果：本加工工艺的收率为４．％。结论：用此合成工艺，２５８采原料容易得到，制作过程简单，收率较高，是一种新的合成加替沙星的方法。关键词：加替沙星合成工艺改进中图分类号：Ｑ４３Ｔ６文献标识码：Ｂ文章编号：６２８５（００ — ０９０１７— ３１２１８０３ — ２２）
加替沙星的化学成分为１环丙基一一一一甲氧基一一压水泵下除尽，得到２４５三氟一一一６氟８７，，－３甲氧基苯甲酰氯的粗产（一３甲基一一１哌嗪基）１４二氢代－一一，－４氧代喹啉基一一３羧酸，是品，再用水泵减压将２４５三氟一一，，－３甲氧基苯甲酰氯蒸馏出以以上成分的盐酸盐形式存在的，属于含甲氧基的第四代喹来，到１２ｇ色液体，得０．无４收率为９．经１ＭＲ、１％，ＨＮ３ＩＲ确认诺酮类抗菌药物，为人工合成的药物，因其具有良好的药代动为２４５三氟一一，，一３甲氧基苯甲酰氯。力学，抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌及厌氧菌具有较强的抗菌１．１环丙基一，一氟代一一．２－２６７二８甲氧基一，－１４二氢代Ｉ一４氧代活性，并且吸收快、在全身各组织中分布较广，药效稳定，毒性喹啉基一一酸乙酯的合成：１．Ｎ，一甲氨基丙烯酸乙３羧将４３Ｎ二ｇ及不良反应小，尤其是中枢神经及光毒性作用较小，安全性酯放入反应瓶中，随后放入１．ｌ三乙胺以及１０ｌ１１ｇ０ｍ甲苯，搅高，患者耐受性好，因此在临床上得到广泛应用【前国内普拌混合并加热至６ ℃，取上一步骤制备出的２４５三氟一一ｌ１。目ｏ，，一３遍应用的合成加替沙星的工艺为：以２４５三氟一一，，－３甲氧基甲氧基苯甲酰氯２．，２ｇ将其溶解在１０甲苯中，５０ｍｌ随后将溶苯甲酸为原料，经酰氯化、缩合、脱羧、环丙胺置换、环合水解、解物缓慢滴人到反应瓶中，时滴注完毕，将温度加至１小与２甲基哌嗪缩合、一水解成盐的过程而制成，此工艺需经１１０搅拌反应２，０１ ℃，ｈ冷却至室温后再加入乙酸６ｇ．进行酸化，６个制作步骤，收率仅为３．，笔者对此合成工艺进行了改滴入５７环丙胺后继续搅拌０５小时，加入蒸馏水１Ｏｌ将０９％口．ｇ．２ｒ，ａ进，得合成步骤缩短，使化学原料的损失减少，合成工艺的经混合液体转移至分液漏斗中，去上面的水层，分用蒸馏水洗涤济性提高，操作过程容易控制，具有较高的应用价值。次，再用１０ｌ０ｍ的甲苯将水层进行萃取，将有机层合并至反１材料与方法应瓶，再加入碳酸钾８９，．ｇ调节温度至１０Ｃ２４￣除水，小时后冷５１１．仪器及试剂却，减压下将甲苯蒸除，出棕黄色固体，别用水和异丙醇析分熔点设备采用上海精密科学仪器有限公司提供的ＳＷ洗涤３，空条件下干燥，Ｇ次在真得到２．１ｇ白色固体粉末，４收率ｘ４型显微熔点仪，一温度已经过校正，采用Ｂｅ－０ＭＨｚｍｋｒ４０型为６．％。３１６核磁共振仪进行测定，ＣＣ３以Ｄ１为溶剂，使用ＴＳ为内标，１．－Ｍ作．３环丙基一，一氟代一一２１６７二８甲氧基一，－１４二氢代一一４氧代药物测定采用Ｇ一６Ｃ１Ａ型气相色谱仪、Ｃ６Ｌ一Ａ型液相色谱仪喹啉基一一酸二醋酸化硼螯合物的合成：在反应瓶中放人３羧以及ＢｕｅＶｃｒ型红外光谱仪，由日Ｓｉａｚ公司３ｇ酸、７ｍ醋酐以及０１氯化锌，充分混合后加热至ｒｒｅｔ２ｋｏ２均本ｈｄｍｕ．硼３１．ｌ８．ｇ生产，中的ＮＮ二甲氨基丙烯酸乙酯为自制，原料，一其余试剂１０，小时后冷却至６℃，加入步骤２１ｏ１Ｃ０中得到的化合物１一均为化学纯及试剂纯。环丙基一，－６７二氟代一一８甲氧基一，－１４二氢代－一４氧代喹啉基一１合成过程．２３羧酸乙酯１．，一１ｇ加热至８ ℃，ｈ５Ｏ２后冷却，洗涤后进行抽加水１．，，一．１４５三氟一一２２３甲氧基苯甲酰氯的合成：先将１３０ｇ的滤处理，再用蒸馏水洗涤３次，干燥后得到１．１３８ｇ的浅黄色固２４５三氟一一，，一３甲氧基苯甲酸放入反应瓶，随后倒入 �

Retigabine文献简述

Retigabine 文献简述1. 抗癫痫药Retigabine ，药学进展，2010，34（3），143药理作用：最初有关本品抗惊厥作用机制的研究显示,本品可阻断钠和钙电流,增强神经元细胞中GABA 所诱导的电流。

另有研究显示,本品可较其他对照化合物更有效地逆转4-氨基吡啶诱导海马脑片区过度兴奋和癫痫样放电的作用,并致海马脑片中新合成的GABA 量增加。

最新研究表明,本品为一种神经元钾通道开放剂和GABA 增强剂,可降低神经元兴奋性。

由此可见,本品的抗惊厥作用具有多重机制。

而目前大多数抗癫痫药物均是作用于钠和钙通道或不同的GABA 受体。

药动学与毒性：在大鼠和犬实验中,未观察到本品具有任何急性和亚慢性毒性作用,也未见有遗传毒性作用。

另外，文章还叙述了相关的临床研究。

2.药物详细合成路线，有机化学网文章介绍了本药物的一些基本信息，如化学名、商品名、别名、CAS 号码，化学式、结构式等内容，以及合成路线。

N H N HFN H 2O OC H 3OOON H 2O 2NC lOOC H 3HFONHOOC H 3O 2NNH NH 2OOC H 3NH NOOC H 3OONH N O OC H 3OON O 2N H NH 2O OC H 3N O 2N H NFO OC H 3N O 2(I)(II)(III)(IV )(V )(V I)(V II)1) N aB H 4, D M E / E tO H2) H 2, R aN i / D M EH 2N -N H 2, H 2OD M EH N O 3H 2, P d / C , i-P rO H3.Valeant 将开展抗癫痫药物瑞替加滨的III 期临床研究，数图药讯，2005（26）本品具有新型作用机制，可能成为局限性发作癫痫治疗中的一大进步。

4. 瑞替加滨在癫痫治疗中的作用机制及应用前景，杨丽白，周列民，中国神经精神疾病杂志，2011，37（2），124-127癫痫是大脑神经元异常放电所致反复痫性发作的慢性疾病，患病率为0．5%～1%(50，000，000以上)，其中20%～30%患者产生耐药性。

他达拉非的合成工艺改进

收稿日期：2019-07-11作者简介：杨利，主管药师，研究方向：化学药物合成 Tel: 0531-******** E-mail: 657698995@*通讯作者：崔新强，主管药师，研究方向：化学药物合成 Tel: 0531-******** E-mail: 1375943305@他达拉非的合成工艺改进杨利，李新志，孔祥雨，张彬，刘文涛，于治见，崔新强*（山东省药学科学院，山东济南 250104）摘要：目的改进他达拉非的合成工艺。

方法以D-色氨酸为原料，经甲酯化、P-S 缩合、N -酰化及环合反应制得他达拉非。

结果他达拉非合成总收率73.9 %，纯度99.3 %。

所得产品经熔点、质谱（MS ）和核磁共振氢谱（1H-NMR ）等方法确证。

结论改进后的工艺操作简单，成本低、纯度高，适合工业化生产。

关键词：他达拉非；P-S 缩合；N -酰化；合成中图分类号：R914.5 文献标识码：A 文章编号：1672-979X （2020）01-0049-03DOI ：10.3969/j.issn.1672-979X.2020.01.012Improved Synthesis of TadalafilYANG Li, LI Xin-zhi, KONG Xiang-yu, ZHANG Bin, LIU Wen-tao, YU Zhi-jian, CUI Xin-qiang(Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences , Jinan 250100, China )Abstract: Objective To improve the synthesis process of tadalaﬁl. Methods Starting from D-tryptophan, tadalaﬁl was obtained by methyl esteriﬁcation, P-S condensation reaction, N-acylation reaction and cyclization reaction. Results The total yield of tadalaﬁl reached 73.9 %, and the purity reached 99.3 %. The structure of tadalaﬁl was conﬁrmed by melting point, MS and 1H-NMR. Conclusion The improved process is simple and suitable for industrial production with low cost and high purity.Key Words: tadalaﬁl; P-S condensation; N-acylation ; synthesis他达拉非（tadalafil ）是一种磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE 5）抑制剂，由利利艾科斯（ICOS ）和礼来（Eli Lilly ）共同开发，于2002年11月获得欧盟批准，2003年2月在英国、德国、瑞典及澳大利亚等多个国家上市，2003年11月经FDA 批准在美国上市[1]。

一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：李杰,陶春蕾,孟广东,吴锡凤,杨欣怡,邵凤
申请号：CN201410148115.5
申请日：20140415
公开号：CN104000792A
公开日：
20140827
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法，其特征在于所述瑞替加滨胃内漂浮型缓释片主要包括瑞替加滨原料药及HPMC高分子缓释材料，所述的瑞替加滨占整个片重的50%-70%，在人工模拟胃液中持续漂浮时间大于12h；属于医药制剂技术领域。

本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、且又能持久稳定血药浓度的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片。

本发明的另一目的在于提供一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片的制备方法，该方法制备工艺重现性好、且生产效率高、制得的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片释放均一性好。

申请人：安徽万邦医药科技有限公司
地址：230088 安徽省合肥市高新区天达路71号华亿科学园D2栋601室
国籍：CN
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拉替拉韦的合成工艺改进

拉替拉韦的合成工艺改进张道旭;李超【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2017(044)006【摘要】Objective To improve the synthetic procedure of the HIV integrase inhibitor raltegravir. Methods With 2-ami-no-2-methyl-propionitrile hydrochloride as starting material,the target compound raltegravir was synthesized through amino protection by benzyl chloroformate ,amidoxime formation,cyclization induced by michael addition&Claisen rearrangement,N-methylation,N-acylation,hydroxyl protection by trimethylacetyl chloride,hydrogenolysis by the system ofPd/C and formic acid,amidation with the 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-formyl chloride,and immediate hydrolysis without more purification. Results The chemical structure of raltegravir and the intermediates were characterized by 1H NMR,13C NMR and MS. The overall yield was about 19.45%. Conclusion Compared with the preceding process,the developed route is easy to operate,safe and suitable for industrialized production in accor-dance with the quality standard of active pharmaceutical ingredient(API).%目的改进HIV整合酶抑制剂拉替拉韦的合成工艺.方法以2-甲基-2-氨基丙腈盐酸盐为原料,经氯甲酸苄酯保护、胺肟化、迈克尔加成并克莱森重排闭环、N-甲基化、酯基酰胺化、羟基保护、钯碳甲酸体系氢化还原脱保护、和5-甲基呕恶二唑甲酰氯进行酰化反应后,不经处理直接水解脱保护得到拉替拉韦.结果目标化合物和关键中间体结构均经过1H NMR、13C NMR和MS确证.总收率为19.45%.结论本合成工艺操作简便、安全,易于生产出符合原料药质量标准的产品.【总页数】5页(P595-599)【作者】张道旭;李超【作者单位】150000 哈尔滨,哈药集团技术中心;150000 哈尔滨,哈药集团技术中心【正文语种】中文【中图分类】R914.5;R916【相关文献】1.替拉瑞韦的合成工艺改进 [J], 魏兴辉;单环宇;娄恒桥;许天明;毛侦军2.瑞德西韦和法匹拉韦的合成方法 [J], 秦宁;闵清;胡文祥3.抗艾滋病药物拉替拉韦合成工艺研究 [J], 朱俊4.抗艾滋病药物拉替拉韦合成工艺研究 [J], 朱俊5.替诺福韦酯艾拉酚胺合成工艺改进 [J], 孔叶青因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

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收稿日期：2013－04－28作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生，E-mail ：qpalzm0523@ ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。

文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03瑞替加滨的合成工艺改进朱磊1，王佳乐1，王浦海2*（1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。

方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7），7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。

结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。

改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对硝基苯胺计）。

关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯，是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。

该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。

该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效，可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］。

本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。

1合成路线文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］。

2）以2-硝基-5-氟苯胺为原料，与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］。

3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加滨［5－6］。

4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］。

本文作者参考相关文献［3，7－8］，在文献［3］报道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2）为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1。

Figure 1The improved synthetic route to retigabine第24卷第1期2014年2月总117期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol.24No.1p．31Feb.2014Sum 117Continued Figure1在由N-（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6）制备N-［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8）时，本工艺路线以无水乙醇作溶剂，6与对氟苯甲醛室温反应得到的产物7不经分离直接加入硼氢化钠进行还原制得化合物8（即一锅法）。

该方法改进了文献［3］中需要分离出7再还原得到8的步骤，收率为88%（文献［3］：收率63%）。

在制备中间体4和最后一步合成目标化合物1时，均采用三氯化铁/水合肼对硝基进行还原，替代了文献方法中的Ｒaney-Ni或Pd-C，从而使该反应收率提高、成本降低、操作简便、污染可控，并可以避免因催化氢化引起的脱苄基副反应的发生。

改进后的工艺路线反应选择性高、条件温和，适合工业化生产。

2合成实验熔点采用SGW X－4显微熔点仪测定（温度未经校正）；IＲ谱采用Nicolet S10傅立叶变换红外光谱仪测定；NMＲ谱采用Avaned AV－500型核磁共振波谱仪测定（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；质谱采用Agilent LC/MS质谱仪测定。

对硝基苯胺由上海卓锐化工有限公司提供；氯甲酸乙酯由新沂市汇力精细化工有限公司提供；对氟苯甲醛由丹阳万隆化工有限公司提供。

所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂。

2.1N-（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3）的合成向250mL的三口瓶中依次加入对硝基苯胺13.81g（100mmol）、丙酮80mL，以及70mL碳酸氢钠水溶液（含碳酸氢钠8.40g），室温下缓慢滴加氯甲酸乙酯21.70g（200mmol），滴毕，于60ħ反应5h。

冷却至室温，析出大量固体，抽滤，水洗滤饼，干燥得类白色针状结晶（3）20.01g，收率95.2%，mp128.0 129.0ħ（文献［9］：mp129.0 130.0ħ）。

2.2N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（4）的合成向250mL三口瓶中加入六水合三氯化铁0.81g（3.0mmol）、活性炭0.6g、无水乙醇100mL，搅拌均匀，加入8.41g（40.0mmol）化合物3，于80ħ缓慢滴加20mL含有质量分数80%水合肼10.0g（160mmol）的无水乙醇溶液，滴毕回流反应5h。

趁热过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用二氯甲烷-石油醚重结晶，得白色固体（4）7.05g，收率97.8%，mp74.0 75.0ħ（文献［10］：mp73.0 74.0ħ）。

1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：7.13（br d，J=6.5Hz，2H），6.63（d，J=8.6Hz，2H），6.41（s，1H），4.19（q，J=7.1Hz，2H），3.54（s，2H），1.28（t，J=7.1Hz，3H）。

IＲ（KBr）σ：3382，3329，3194，1689，1599，1231cm－1。

2.3N-［2-硝基-4-（邻苯二甲酰亚氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（5）的合成向500mL三口瓶中加入6.31g（35.0mmol）化合物4、5.18g（35.0mmol）邻苯二甲酸酐、120mL冰乙酸，氮气保护下，于90ħ搅拌反应3h。

缓慢加入80mL含有2.65g（40.0mmol）发烟硝酸的冰乙酸溶液，于100ħ反应3h。

冷却至室温，析出亮黄色固体，抽滤，水洗滤饼，干燥后得亮黄色固体（5）10.60g，收率85.2%，mp214216ħ（文献［3］：收率84.4%，mp215216ħ）。

1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：9.89（s，1H），8.75（d，J=9.2Hz，1H），8.40（d，J=2.4Hz，1H），7.99 7.95（m，2H），7.84 7.82（m，2H），7.79（dd，J=9.2，2.4Hz，1H），4.30（q，J=7.1Hz，2H），1.37（t，J=7.1Hz，3H）。

IＲ（KBr）σ：3368，1775，1750，1731，1579，1521，1339，1221cm－1。

2.4N-（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6）的合成向250mL三口瓶中加入9.95g（28.0mmol）23中国药物化学杂志第24卷化合物5、120mL含有质量分数80%水合肼2.63g（42.0mmol）的无水乙醇溶液，回流反应6h。

冷却至室温，滤除沉淀，滤液减压浓缩至干，剩余物用乙醇重结晶，得暗红色结晶（6）5.94g，收率94.2%，mp105 107ħ（文献［3］：收率93.8%，mp105 107ħ）。

1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：9.36（s，1H），8.26（d，J=9.0Hz，1H），7.44（d，J= 2.8Hz，1H），6.97（dd，J=9.0，2.8Hz，1H），4.24（q，J=7.1Hz，2H），3.77（s，2H），1.33（t，J= 7.1Hz，3H）。

IＲ（KBr）σ：3452，3370，3233，1739，1577，1537，1329，1200cm－1。

2.5N-［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8）的合成向250mL三口瓶中加入5.63g（25.0mmol）化合物6、100mL无水乙醇，氮气保护下缓慢滴加对氟苯甲醛3.41g（27.5mmol），滴毕，30ħ反应5h。

分批加入硼氢化钠1.42g（37.5mmol），搅拌4h。

加入50mL水搅拌15min，减压蒸除乙醇，剩余反应液用50mL二氯甲烷萃取3次，萃取液浓缩至干，剩余物用乙醇重结晶，得红色固体（8）7.32g，收率为87.8%，mp85 87ħ（文献［3］：两步收率为63%，mp85 87ħ）。

2.6瑞替加滨（1）的合成在250mL三口瓶中加入0.41g（1.5mmol）六水合三氯化铁、0.3g活性炭、100mL无水乙醇，搅拌均匀，加入6.67g（20.0mmol）化合物8，于80ħ缓慢滴加20mL含有质量分数80%水合肼5.0g（80mmol）的无水乙醇溶液，滴毕，80ħ反应5h。

趁热抽滤，滤液减压浓缩至干，得化合物1粗品。

将粗品用异丙醇重结晶，得白色固体（1）5.74g，收率94.6%，mp140.0 141.0ħ（文献［3］：瑞替沙滨二盐酸盐的收率为89%）。

HＲMS（ESI）m/z：304.1445［M+H］+（计算值），304.1446［M+H］+（实测值）；326.1281［M+ Na］+（计算值），326.1285［M+Na］+（实测值）。

1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：7.28（dd，J=8.5，5.5Hz，2H），7.026.97（m，J=8.5Hz，2H），6.89（d，J=8.4Hz，1H），6.10（br s，1H），6.02（dd，J=8.4，2.5Hz，1H），5.96（d，J=2.5Hz，1H），4.21（s，2H），4.16（q，J=7.0Hz，2H），3.76（br s，3H），1.26（t，J=7.0Hz，3H）。

13C-NMＲ（125MHz，CDCl3）δ：162.0（d，1JC-F=243.5Hz），155.6，147.6，142.9，135.1（d，4JC-F=3.0Hz），128.9（d，3JC-F=8.0Hz），127.8，115.3（d，2JC-F=21.4Hz），114.0，104.3，100.6，61.3，47.6，14.5。

丙泊酚的合成工艺改进

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瑞替加滨的合成工艺改进

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5-张福利-药物合成工艺改进及案例分析《2010制药工程国际论坛》

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