丙泊酚的合成工艺改进

丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题审评四部审评八室张震许真玉陈海峰丙泊酚（Propofol）原名双异丙酚，化学名称为2, 6-二异丙酚，是一种烷基酚类静脉用全麻药。

该药具有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人接受机械通气时的镇静等。

丙泊酚于20世纪80年代后在欧洲40多个国家上市，1996年英国ZENECA公司生产的丙泊酚注射液进口我国，商品名“得普利麻”。

目前还有芬兰、德国和美国生产的丙泊酚注射液进口。

丙泊酚原料药现已收载入欧洲药典和英国药典。

目前国内外有多家申报单位申报丙泊酚原料药及其制剂丙泊酚注射液。

由于本品有其较为突出的特点，而一些研发者在进行这类品种研究时没有认真考虑这些特点，研究工作中存在较多问题。

现就本品研发提出以下几点建议。

1、原料药合成丙泊酚结构相对较为简单，其合成一般多以苯酚为起始原料，使用丙烯或异丙醇作为烃化试剂，在催化剂催化下与丙烯发生傅克烃基化反应即可生成丙泊酚。

也可以2-异丙基苯酚为起始原料，与异丙醇在高温下发生醚化反应生成异丙基（2-异丙基苯酚）醚，再在高温高压下发生重排即可生成丙泊酚。

由于本品合成使用的原料苯酚毒性较大，且化工厂生产丙泊酚的工艺较为成熟，因而也有申报单位采用丙泊酚粗品经化学法精制制备药用丙泊酚：将丙泊酚粗品与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸-2, 6-二异丙基苯酯，除去杂质，再经水解、分馏即得纯化的丙泊酚。

如采用粗品精制工艺，应提供丙泊酚粗品的生产工艺和合成所用的有机溶剂。

由于本品的合成路线一般皆较短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质，因而如果以苯酚为原料，应严格控制起始原料苯酚的质量，必要时建立苯酚的内控标准。

2、规格、制剂处方和生产工艺本品为麻醉药，临床一般采用个体化用药，用量比较复杂，因而本品的申报规格应尽可能与已上市产品的规格一致。

丙泊酚极微溶于水，且直接注射时局部刺激性较大，也易引起类过敏反应，因而本品的处方一般皆采用脂肪乳剂，将本品制成制成O/W型的乳剂以避免上述问题的出现。

丙泊酚注射液的制备及质量标准研究丙泊酚注射液是一新型的静脉麻醉药,目前在麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉等方面广泛应用。

本论文目的：①在前期小试处方工艺基础上,摸索中试条件下的最佳处方和工艺,以保证小试工艺顺利向大生产的转化。

②采用中试样品进行质控标准的方法学研究,以期得到一个真实、可控的质量标准。

③在完成以上两步工作后,采用确定的质量标准对规模化生产的样品进行稳定性考察,进一步验证处方工艺的可行性和质量标准的确实可控性。

工作共分三部分完成：第一部分：处方工艺的优化。

①利用小试条件下确定的原始处方,对产品的pH范围做了研究并结合产品的实际情况,最终确定pH在6.0～8.5之间为最佳范围。

②乳化条件的优化,以温度影响最为显著,最终确定50℃～60℃为最佳乳化温度。

③均质条件的优化,以压力和均质次数的影响最为显著,最终确定为：级压力：1000bar,二级压力：500bar,连续均质5次,低压匀化一次为最佳的均质条件。

④灭菌条件以115。

C,30分钟为佳。

第二部分：质量标准的建立。

参照丙泊酚注射液进口注册标准及国内试行标准,确定了本产品的质量标准。

其中采用滴定法测定游离脂肪酸,高效液相法测定有关物质、含量。

以甲醇-乙腈-水(60：15：25)(加万分之一的三乙胺混合)为流动相,检测波长为280nm。

结果丙泊酚的回归方程：A=4062.2C+9670.1,R=0.9999。

平均回收率为99.62%,RSD为0.892%。

采用紫外-可见分光光度法测定甲氧基苯胺值。

采用高效液相法测定溶血磷脂胆碱,以甲醇-冰醋酸(500：10)(用三乙胺调pH至6.0)为流动相,采用蒸发散射检测器检测。

乳粒采用Malvern Instruments. ZETASISER Nano Seriesrul乳粒测定仪进行测定。

第三部分：稳定性考察。

对中试样品进行40℃、30℃加速稳定性考察和常温长期留样考察。

40℃加速考察中,在第2个月检测游离脂肪酸时发现已接近或超过质量标准中的限度,至3个月时已超过质量标准中的限度。

丙泊酚注射液的制备及质量标准研究的开题报告
题目：丙泊酚注射液的制备及质量标准研究
一、研究背景及意义
丙泊酚注射液是一种常用的静脉麻醉药，具有起效迅速、作用时间短暂等优点，被广泛应用于手术、重症监护等场合。

然而，目前市场上存在一些丙泊酚注射液质量不稳定、容易出现不良反应的情况，给患者的安全和健康带来了隐患。

因此，本研究旨在通过制备质量稳定、安全有效的丙泊酚注射液，建立其质量标准，为临床应用提供保障。

二、研究内容与方法
1.丙泊酚注射液制备工艺的研究
通过文献调研及实验探索，确定最佳的丙泊酚注射液制备工艺，包括原料选取、生产过程控制等。

2.丙泊酚注射液质量标准的建立
参照国家相关指标以及药典要求，建立丙泊酚注射液的质量标准，包括外观、pH值、含量测定、微生物限度、重金属等指标。

3.丙泊酚注射液的安全性评价
通过实验检测，对丙泊酚注射液的毒理学、过敏反应、细胞毒性等方面进行评估，确保其安全性。

三、预期结果
1.建立一套适用于丙泊酚注射液生产的完整工艺流程，制备出质量稳定、纯度高、安全有效的丙泊酚注射液。

2.建立符合国家要求的丙泊酚注射液质量标准，提高产品的质量和安全性，为临床应用提供保障。

3.通过安全性评价，证明丙泊酚注射液的安全有效性，为其在临床应用中的应用提供支持和依据。

四、研究意义
本研究将有力地推动丙泊酚注射液的质量控制，提高药品的整体质量，保证患者的安全和健康。

同时，也为国内丙泊酚注射液研究领域的发展提供了新的思路和方法。

丙泊酚脂肪乳的制备工艺及质量控制研究丙泊酚脂肪乳的制备工艺及质量控制研究本文研究了丙泊酚静脉注射脂肪乳剂的处方、制备工艺、理化性质、并探索了影响乳剂中游离药物浓度的因素。

1.以粒径,ζ电位,pH 值,120小时机械外力震荡,40℃、60℃放置一个月的稳定性为指标,对脂肪乳的处方进行筛选。

结果表明在乳剂处方中加入维生素E(VE)会导致乳剂表面出现油滴;加入EDTA可以避免乳剂在制备过程中与金属离子反应产生杂质。

最终确定处方为:丙泊酚(1%)、大豆油(10%)、油酸(0.06%)、卵磷脂(1.2%)、甘油(2.25%)、EDTA(0.005%)、注射用水。

2.选用高压匀质法制备脂肪乳。

高剪切6000转/分钟,10分钟制备初乳,将初乳800 bar高压匀质6个循环,调pH值到8.8,装入安瓿,充氮气,30分钟高温灭菌得脂肪乳,粒径为213.0 nm、多分散指数(PDI)0.089、ζ电位-34.7 mV。

用高压均质法制备脂肪乳效果好,耗时短,易于规模化生产。

3.建立了丙泊酚脂肪乳的HPLC分析方法并进行了初步的质量研究。

自制丙泊酚脂肪乳的游离脂肪酸,过氧化值,含量测定,有关物质均符合药典上的相关规定。

4.丙泊酚脂肪乳的注射疼痛是临床使用时的一个普遍的副作用,而游离药物浓度是产生丙泊酚脂肪乳注射疼痛的主要原因。

对影响脂肪乳中游离药物浓度的因素进行探索,得出使用LCT/MCT 混合制剂可以显著减少游离药物的浓度。

本文研制的丙泊酚静脉乳剂理化性质稳定,毒副作用低,具有良好的应用前景。

发现使用LCT/MCT混合制剂作为油相可以明显减少游离药物的浓度,对减少丙泊酚脂肪乳临床使用时的刺激性很有意义。

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划时代的⿇醉神药——丙泊酚2018年，有诺贝尔奖风向标之称的美国拉斯克奖，将临床医学奖颁给了丙泊酚（⼜名异丙酚）的研发者——约翰·格伦（John B. Glen），作为⿇醉医⽣的我，当然会感到欢欣⿎舞，为什么这么重要的奖项会颁发给⼀个⿇醉药的研发者呢？丙泊酚，这种⿇醉药有什么作⽤呢？这种⿇醉药在⿇醉领域有怎样的地位呢？⾃现代⿇醉学建⽴以来，⿇醉学科得到了飞速发展，现代⿇醉学的建⽴，史学家将其作为⼈类⽂明发展的分⽔岭，对促进⼈类健康发展、⼈类⽂明社会的进步具有划时代的意义。

⿇醉学科的发展离不开⿇醉药物的发展，⽽，丙泊酚，作为⼀种⿇醉药品，给⿇醉学科的发展带来了巨⼤的飞跃。

在丙泊酚没有在临床上使⽤之前，⿇醉医⽣使⽤⼀种叫硫喷妥钠的⿇醉药（笔者刚参加⼯作就⼀直使⽤硫喷妥钠，直到丙泊酚的出现），但由于硫喷妥钠有很多副作⽤，如，对呼吸中枢以及循环系统有明显的抑制作⽤，对肝肾功能有抑制作⽤，硫喷妥钠可导致肌张⼒亢进、肌震颤或抽搐，对⾎管壁有刺激作⽤引起⾎栓或静脉炎，等等，这些副作⽤表明，硫喷妥钠不是理想的⿇醉药品。

⼤家对丙泊酚可能的印象应该是做⽆痛⼈流或者⽆痛胃肠镜检查使⽤的⼀种乳⽩⾊的液体，这就是丙泊酚。

丙泊酚的出现，逐渐取代了硫喷妥钠，⽬前，丙泊酚在临床上普遍⽤于⿇醉诱导、⿇醉维持、ICU危重病⼈镇静，是⼀种新型、快速、短效静脉⿇醉药，它具有⿇醉诱导起效快，苏醒迅速且功能恢复完善，经过平稳，⽆肌⾁不⾃主运动、咳嗽、呃逆等副作⽤，术后恶⼼呕吐发⽣率低，持续输注后⽆积蓄等优点，⼴泛运⽤于临床，是较理想的催眠性静脉全⾝⿇醉药。

丙泊酚的药理性质具有⾼脂溶性，制剂为⽩⾊乳状液体，⿇醉医⽣形象的称之为“⽜奶”。

丙泊酚对神经中枢的作⽤主要是催眠、镇静与遗忘，但能达到短时间镇痛（这个药理特点使之⼴泛运⽤在⽆痛门诊治疗如⽆痛⼈流、⽆痛胃肠镜、⽆痛⽓管镜等）；丙泊酚有抗惊厥作⽤，可⽤于治疗癫痫发作；丙泊酚可以降低颅内压，这对颅内⼿术有利，丙泊酚对于急性脑缺⾎可降低脑氧代谢率，降低脑耗氧量，起到脑保护作⽤；丙泊酚能快速降低眼内压预防眼内压升⾼；丙泊酚还具有抗炎症、抗氧化作⽤；丙泊酚有⽀⽓管舒张特性，对喉反射有⼀定程度的抑制；丙泊酚具有⼀定的抗呕吐作⽤。

丙泊酚乳状注射液车间生产工艺流程设计1.原料准备：准备好丙泊酚、乳化剂、辅料等原料。

Raw material preparation: Prepare propofol, emulsifier, and other materials.2.原料检验：对原料进行检验，确保质量符合要求。

Raw material inspection: Inspect the raw materials to ensure they meet quality requirements.3.原料称量：将经过检验合格的原料进行称量。

Material weighing: Weigh the qualified raw materials after inspection.4.原料混合：将称量好的原料进行混合搅拌。

Material mixing: Mix and stir the weighed materials.5.乳化：将混合好的原料进行乳化处理。

Emulsification: Emulsify the mixed materials.6.滤液：对乳化后的液体进行过滤处理。

Filtration: Filter the emulsified liquid.7.检验：对滤液进行检验，确保质量符合要求。

Inspection: Inspect the filtered liquid to ensure it meets quality requirements.8.灭菌：对合格的滤液进行灭菌处理。

Sterilization: Sterilize the qualified filtered liquid.9.充填：将灭菌处理后的液体进行充填。

Filling: Fill the liquid after sterilization.10.封口：对充填好的液体进行封口处理。

Sealing: Seal the filled liquid.11.包装：完成封口处理后，对产品进行包装。

丙泊酚的合成工艺改进丙泊酚，这可是个在医药领域相当重要的家伙呀！它可是在麻醉等方面有着举足轻重的地位呢。

说起丙泊酚的合成工艺改进，那可真是个有趣又充满挑战的事儿。

就好像我们做饭一样，要想做出一道美味佳肴，得不断调整食材、火候和烹饪方法。

丙泊酚的合成也是如此呀！以前的合成工艺可能就像是用着一把有点钝的刀去切菜，虽然也能切，但总觉得不是那么顺畅。

而现在的改进呢，就好像给这把刀磨得锋利无比，切起菜来那叫一个得心应手。

你想想看，通过对合成工艺的改进，能让丙泊酚的生产更加高效、纯净，这是多么了不起的事情啊！这就好比原本我们要走一条崎岖的山路才能到达目的地，现在突然出现了一条平坦宽阔的大道，那走起来得多轻松、多快捷呀！在改进的过程中，科学家们那可是绞尽脑汁啊！他们要研究各种反应条件，尝试不同的原料组合，就跟在实验室里玩拼图游戏似的，努力拼凑出最完美的合成方案。

比如说，他们可能会发现某个反应温度稍微调高一点，就能大大提高反应的速率和产率，这不是很神奇吗？或者是找到一种新的催化剂，能让反应进行得更加顺利，就像给汽车加上了超强马力一样。

而且呀，这种合成工艺的改进可不是一锤子买卖，它是一个不断发展和完善的过程。

就像我们的手机系统，时不时就得更新一下，让它变得更好用。

丙泊酚的合成工艺也是这样，科学家们一直在努力，让它变得越来越优秀。

这可不是随便说说的哦！你知道吗，每一次小小的改进，都可能会给患者带来更好的治疗效果，给医疗行业带来巨大的推动呢！这难道不值得我们去关注和重视吗？所以说呀，丙泊酚的合成工艺改进真的是太重要啦！它就像是一颗闪耀的星星，在医药的天空中散发着光芒。

我们真应该为那些努力钻研的科学家们点赞，是他们让丙泊酚变得更加出色，让我们的医疗水平不断提高。

你说，我们能不期待着未来还有更多更好的改进吗？。

丙泊酚的合成工艺改进
陈洪
【期刊名称】《大家健康（中旬版）》
【年(卷),期】2013(007)004
【摘要】在浓硫酸存在条件下,以起始原料对羟基苯甲酸与异丙醇反应,生成丙泊酚4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸(2),(2)再与氢氧化钠加热脱羧,得到高纯度麻醉诱导剂丙泊酚,总收率约64％(以对羟基苯甲酸计),纯度99％.
【总页数】2页(P169-170)
【作者】陈洪
【作者单位】上海现代哈森药业有限公司河南商丘476000
【正文语种】中文
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