长期毒性试验高剂量设计的一般考虑

高级卫生专业资格（正高副高）营养与食品卫生专业资格(正高副高)模拟题2021年(45)(总分99.XX02,考试时间120分钟)A1/A2题型1. 碱基置换的后果是出现，除外A. 同义突变B. 错义突变C. 无义突变D. 终止密码突变E. 染色体畸变2. 下列哪种作用是以DNA为靶的化学诱变作用A. 对有丝分裂作用的干扰B. 对DNA合成酶系的破坏C. 对DNA复制酶系的破坏D. 以上都是E. 以上都不是3. 环状染色体是A. 染色体长臂两端连接形成环状B. 染色体短臂两端连接形成环状C. 染色体两臂断裂重接形成环状D. 染色体断片断端重接形成环状E. 以上都对4. 以下属于自发突变的是A. 夜来香花片颜色突然变化B. 用X线照射果蝇发生体细胞突变C. 芥子气引起果蝇基因突变D. EB病毒造成人体细胞基因突变E. 苯并芘、苯并蒽作用实验动物体细胞出现基因突变5. 体细胞突变可能的后果不包括A. 致癌B. 致畸C. 衰老D. 遗传性疾病E. 动脉粥样硬化6. 下列染色体畸变类型中不计入畸变范围的是B. 裂隙C. 缺失D. 环状染色体E. 易位7. 遗传毒理学试验配套原则中，应该考虑以下几条除了A. 包括体细胞和生殖细胞的试验B. 包括原核生物和真核生物的试验C. 包括多个遗传学终点的试验D. 包括体内试验和体外试验E. 在反映同一遗传学终点的多种试验中应尽可能选择体外试验8. 许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式A. 氧化反应B. 还原反应C. 水解反应D. 结合反应E. 氧化和结合9. 下列哪项不属于外来化合物的联合作用A. 相加作用B. 拮抗作用C. 协同作用D. 独立作用E. 诱导作用10. 酒精可引起线粒体脂质过氧化，氯乙烯可引起微粒体脂质过氧化，当二者联合作用于机体时，作用类型为A. 独立作用(反应相加)B. 相加作用(剂量相加)C. 拮抗作用D. 协同作用E. 增强作用11. 着色性干皮病(XP)对于紫外线、烷化剂及某些致癌物的敏感性远高于正常人，说明毒物毒性作用易感性与何有关A. 与健康状况有关B. 与生活方式有关C. 与年龄有关D. 与性别有关E. 与营养状况有关12. 卫生毒理学体外试验常选用A. 大鼠和小鼠B. 果蝇C. 游离器官，细胞，细胞器D. 鸟类E. 鱼类13. 小动物接触易挥发液态化合物的急性毒性试验，最适宜采用的染毒方法是B. 灌胃C. 吞咽胶囊D. 静式吸入E. 皮肤敷贴14. 下列有关化学毒物蓄积毒性作用的含义，不正确的是A. 化学毒物连续或反复多次与机体接触B. 化学毒物的吸收速度超过生物转和排泄速度时，在体内贮存C. 是发生慢性中毒的基础D. 可以分为物质蓄积和功能蓄积E. 物质蓄积和功能蓄积不能同时存在15. 亚慢性毒性试验的一般性指标有A. 特殊基团检测B. 特殊基因测试C. 灵敏指标的检查D. 动物死亡率E. 脏器系数16. 卫生毒理学实验中所选择的染毒途径应尽可能与人类的实际接触一致，那么外来化合物进入人体的主要途径为A. 胃肠道吸收、经皮肤吸收和经呼吸道吸收B. 胃肠道吸收、静脉注射和经皮肤吸收C. 胃肠道吸收、经呼吸道吸收和静脉注射D. 经呼吸道吸收、经皮肤吸收、经注射部位吸收E. 经呼吸道吸收、经胃肠道吸收、经注射部位吸收17. 下列有关机体急性接触化学物的次数的叙述中，错误的是A. 在经口灌胃时指一次给予实验动物染毒B. 经呼吸道染毒时指在一段规定的期间内使实验动物持续接触毒物C. 当化学物毒性很低，需要在48小时内分多次给予以达到对剂量的要求D. 经注射途径染毒指瞬间给予实验动物染毒E. 经皮肤染毒时在一段规定的期间内使实验动物持续接触毒物18. 急性，亚慢性，慢性毒性试验分别选择动物年龄为A. 初成年，性刚成熟，初断乳B. 初断乳，性刚成熟，初成年C. 初断乳，初成年，性刚成熟D. 初成年，初断乳，性刚成熟E. 性刚成熟，初断乳，初成年19. 以下事件中与生殖细胞突变无关的是A. 遗传性疾病B. 致畸C. 显性致死D. 肿瘤E. 增加遗传负荷20. 下列哪种类型不属于以DNA为靶的诱变A. 烷化剂作用B. 碱基类似物取代作用C. 嵌入剂作用D. 非整倍体剂作用E. 对碱基结构破坏作用21. 胚胎毒性作用是A. 母体毒性，生长迟缓B. 生长迟缓，功能缺陷C. 生长迟缓，致畸作用D. 功能缺陷，致畸作用E. 致畸作用，致死作用22. 下列哪种发生断裂与重接的染色体基因不丢失和增加A. 微核B. 倒位C. 插入D. 易位E. 重复23. 下列化学物质中属于间接致突变物的是A. 烷化剂B. 芥子气C. 镍D. 铬E. 黄曲霉素B24. 生殖细胞突变可能的后果是A. 遗传负荷增加B. 衰老C. 肿瘤D. 动脉粥样硬化E. 癌症25. 体细胞突变的不良后果中最受重视的是A. 致癌B. 致畸C. 动脉硬化症D. 衰老E. 遗传病26. 化学毒物经下列哪一种生物转化反应后水溶性降低A. 葡萄糖醛酸结合B. 羟化结合C. 硫酸结合D. 甲基化结合E. 谷胱甘肽结合27. 下列反应中哪种不属于生物转化的一相反应A. 羟化B. 还原C. 水解D. 甲基化E. 环氧化28. 外来化合物对免疫系统作用特点，下述哪项不正确A. 反应的复杂性B. 反应的选择性C. 反应的随机性D. 反应的灵敏性E. 反应的双重性29. 有关物种间的遗传学差异对毒物毒性影响因素中，不正确的是A. 砷类化合物对其他动物均不致癌，对人类为确定致癌物B. 昆虫体内缺乏水解有机磷农药的羧酸酯酶C. 反应停对灵长类动物有致畸作用，对啮齿类动物无此作用D. 人对化学毒物的反应一般比动物敏感E. 一般而言大多数毒物对动物的致死剂量比人高25～450倍30. 有关具有相加作用的外来化合物，以下哪个不正确A. 对机体产生的毒效应等于各个化合物单独效应的总和B. 在化学结构上可为同系物C. 往往作用于不同的靶器官D. 具有麻醉作用的化合物一般呈相加作用E. 大部分刺激性气体的刺激作用呈相加作用31. 几种实验动物的一次灌胃容量范围正确的是A. 小鼠0.1～0.5ml/100gB. 大鼠1ml/10gC. 家兔＜5ml/bD. 狗50ml/kgE. 豚鼠＜1ml/kg32. 体外试验有A. 小鼠微核试验B. 大鼠精子畸变试验C. 骨髓细胞染色体畸变试验D. 人体外周血淋巴细胞染色体试验E. 显性致死试验33. 在动物实验中要求掌握染毒剂量，以下哪种染毒方式不宜准确掌握摄入量A. 经皮肤染毒B. 动式吸入C. 吞咽胶囊D. 灌胃E. 喂饲34. 下列关于亚慢性毒性试验动物染毒剂量的分组的描述正确的是A. 高、中、低三个剂量组及阴性对照组B. 高、中、低三个剂量组及环磷酰胺染毒组C. 高、中、低三个剂量组D. 高、低剂量组E. 高、低剂量组及阴性对照组35. 关于急性非致死性毒性试验说法正确的是A. 常用评价指标是LIMacB. LIMac值越大，表明该受试物急性毒性越大C. 目的是确定化学物质对机体急性毒性的大小，并进行急性毒性分级D. 剂量设计一般以LD10作为最高剂量组E. 与急性毒性试验意义相同36. 急性经口染毒，为了准确地将受试物染入消化道中，多采用A. 灌胃B. 喂饲C. 吞咽胶囊D. 鼻饲E. 饮水37. 大鼠亚慢性毒性试验连续染毒的期限为A. 2周B. 20天C. 60天D. 90天E. 1年38. 以下变化中不属于基因突变的是A. 转换B. 裂隙C. 移码突变D. DNA大段损伤E. 颠换39. 体细胞突变可能的后果如下，除了A. 致癌B. 致畸C. 遗传性疾病D. 衰老E. 动脉粥样硬化40. 染色体断裂后不重接则不能形成下列哪种形态学改变A. 无着丝粒断片B. 染色体缺失C. 环状染色体D. 微核E. 微小体41. SCE是A. 染色单体交换B. 姐妹染色单体交换C. 染色单体内换D. 染色单体互换E. 姐妹染色体交换42. 下列情况不属于碱基置换后果的是A. 同义突变B. 错义突变C. 无义突变D. 终止密码突变E. 染色体畸变43. 遗传毒理学试验成组应用的配套原则不包括A. 包括体细胞和生殖细胞的试验B. 在反映同一遗传学终点的多种试验中应尽可能选择体外试验C. 包括多个遗传学终点D. 包括体内试验和体外试验E. 包括原核生物和真核生物的试验44. 染色体结构异常的类型中，属于不稳定畸变的是A. 缺失B. 相互易位C. 重复D. 环状染色体E. 倒位45. 与外源化学物发生可逆结合的血浆蛋白主要是A. 白蛋白B. α1球蛋白C. α2球蛋白D. β球蛋白E. γ球蛋白46. 外来化合物代谢酶的诱导是指A. 某些化合物可使某些代谢酶活力增强B. 酶的含量增加C. 生物转化速度增高D. 滑面内质网增生E. 以上都是47. 影响化学物质经呼吸道吸收的因素是A. 肺泡的通气量与血流量之比B. 化学物质的分子量C. 溶解度D. 血气分配系数E. 以上都是48. 出现频率约为1/1250bp的基因序列改变一般是指A. 基因多态性B. 环境应答基因C. 环境基因组计划D. 单核苷酸多态性E. 代谢酶多态性49. 机体对毒作用敏感性不同的主要原因中，不包括A. 代谢酶的遗传多态性B. 修复能力差异C. 受体因素D. 宿主的其他因素E. 剂量不同50. 在毒理学动物试验中，同种动物对同一毒物表现出不同的效应，主要原因为A. 实验操作误差B. 动物的个体差异C. 动物的物种差异D. 实验抽样误差E. 实验观察误差51. 关于亚慢性毒性LOAEL和NOAEI的意义，不正确的是A. 导致最敏感毒效应指标出现的剂量组的剂量即是LOAELB. 低于该剂量不引起任何毒效应出现的剂量组的剂量为NOAEIC. 根据受试物的LOAEL和/或NOAEL可以估测受试物的长期毒性D. 根据LOAEL和NOAEL确定是否需要进一步做慢性毒性试验E. 亚慢性毒性LOAEI和NOAEL是制定安全限值的重要参数52. 亚慢性毒性试验期限是A. 环境毒理学3～6个月B. 食品毒理学90天喂养C. 工业毒理学1～3个月D. 食品毒理学3～6个月E. 以上都对53. 同种动物接触毒物吸收速度和毒性大小的顺序正确的是A. 静脉注射＞肌内注射＞腹腔注射＞经口＞经皮B. 腹腔注射＞静脉注射＞肌内注射＞经口＞经皮C. 静脉注射＞肌内注射＞腹腔注射＞经皮＞经口D. 静脉注射＞腹腔注射＞肌内注射＞经口＞经皮E. 腹腔注射＞静脉注射＞肌内注射＞经皮＞经口54. 显性致死试验的遗传学终点是A. 生殖细胞基因突变B. 体细胞染色体畸变C. 生殖细胞染色体畸变D. 体细胞基因突变E. 体细胞及生殖细胞染色体畸变55. 小鼠一次灌胃体积通常为A. 0.2～1.0ml/10gB. 1～5ml/10gC. 1～5mlD. 0.2～1.0mlE. ＞5ml56. 关于急性毒性研究的接触时间的具体定义是指A. 长期B. 短期C. 一次D. 多次E. 一次或24小时内多次57. 关于基因重排，正确的是A. 小缺失的片段倒转后插入原来的位置B. 小缺失的片段不倒转插入原来的位置C. 小缺失的片段倒转后插入其他位置D. 小缺失的片段不倒转插入其他位置E. 以上都不是58. 致畸作用的毒理学特点是A. 无致畸敏感期，剂量—反应关系曲线陡峭，物种差异明显B. 有致畸敏感期，剂量—反应关系曲线陡峭，物种差异明显C. 有致畸敏感期，剂量—反应关系曲线平缓，物种差异明显D. 无致畸敏感期，剂量—反应关系曲线平缓，物种差异明显E. 有致畸敏感期，剂量—反应关系曲线平缓，物种差异不明显59. 哪种试验组合符合我国食品安全性评价程序A. Ames试验，大鼠骨髓细胞微核试验，小鼠骨髓细胞染色体畸变试验B. Ames试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠骨髓细胞染色体畸变试验C. Arues试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验D. 显性致死试验，微核试验，染色体试验E. SCE试验，微核试验，染色体试验60. 有关嵌入剂的概念正确的是A. 以静电吸附形式嵌入B. 嵌入碱基之间C. 嵌入多核苷酸链之间D. 导致移码突变E. 以上都对61. DNA链上鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代，此种突变称为A. 移码突变B. 颠换C. 转换D. 错义突变E. 无义突变62. Ames试验中FA100菌株用于检测A. 移码突变B. 碱基置换C. 非整倍体D. DNA大段损伤E. 平衡易位63. DNA损伤修复系统中，DNA损伤部位仍然存在，严格说来，是一种耐受过程的修复是A. 光复活B. “适应性”反应C. 切除修复D. 复制后修复E. 呼救性修复64. 生物转运过程是指A. 吸收分布代谢B. 吸收分布排泄C. 分布代谢排泄D. 吸收代谢E. 代谢排泄65. 机体对外源性化合物的处置包括A. 吸收和分布B. 吸收和代谢C. 代谢和排泄D. 吸收和排泄E. 吸收、分布、代谢和排泄66. 以下影响血脑及胎盘屏障的因素中，不包括A. 性别B. 年龄C. 生理状态D. 动物种属E. 血液流量67. 能引起免疫抑制作用的是下列哪类化合物A. 有机氯和有机磷农药B. 多环芳烃类C. 卤代芳香族D. 某些金属E. 以上都是68. 有关化学物的联合作用中相加作用和独立作用的区别，正确的解释是A. 一般相加作用指反应相加模型，而独立作用指剂量相加模型B. 一般相加作用指剂量相加模型，而独立作用指反应相加模型C. 两者都是剂量相加模型D. 两者都是反应相加模型E. 毒理学上反应相加和剂量相加的概念并无严格差别69. 毒理学实验的亚慢性毒性试验中，特异指标的选择原则应根据A. 急性毒作用特点B. 指标越先进、越灵敏越好C. 急性毒作用特点及化合物特殊基团的分析D. 着重分析对肝代谢酶的影响E. 选择困难，广泛筛选70. 下列实验动物中，常用于急性毒性研究的实验动物A. 猴B. 兔C. 狗D. 猫E. 小鼠和大鼠71. 几种动物静脉注射的注射量范围(ml)是A. 小鼠0.2～0.5B. 大鼠1.0～2.0C. 豚鼠1.0～5.0D. 家兔3.0～10E. 以上都是72. 对受试物的亚慢性毒性进行评价时，不正确的是A. 观察指标超出了正常值范围可认定产生了毒效应B. 与对照组比较，具有统计学的显著差异可定有毒效应存在C. 剂量—反应(效应)关系存在，则更有利于做出判断和认定D. 敏感的毒效应指标一般发生在较高剂量组E. 毒效应的敏感指标可提供研究中毒机制的线索73. 寇氏法的要求是A. 各剂量组剂量呈等比级数排列B. 各组小鼠不可少于10只C. 最大剂量组死亡率100%，最低剂量组死亡率0%D. 动物数相同E. 以上都是74. 以下关于蓄积系数法的叙述中，不正确的是A. 此法用来研究化合物蓄积作用B. 蓄积系数越高，蓄积作用越弱C. 目前有固定剂量法和定期递增剂量法两种试验方法D. 用LD50做指标，有可能低估某些化合物的潜在慢性毒效应E. 用此法能区分某种化合物是物质蓄积还是功能蓄积75. 成组应用遗传毒理学试验时，下列哪项不是要考虑的配套原则A. 包括原核生物和真核生物的试验B. 包括体细胞和性细胞的试验C. 包括体内试验和体外试验D. 包括多个遗传学终点的试验E. 在反映同一遗传学终点的多种试验中应尽可能选择体外试验76. 发育毒性不表现为A. 死胎B. 变异C. 生长迟缓D. 功能发育不全E. 畸形77. 有关染色体畸变的描述错误的是A. 光镜下可见的变化B. 光镜下不可见的变化C. DNA断裂的结果D. 染色体结构异常E. 染色体数目异常78. 关于大段损伤的描述错误的是A. DNA链大段缺失B. DNA链插入C. 跨越基因的损伤D. DNA断裂E. 光镜下可见79. 易位是A. 当某一染色体发生两次断裂后，其中间节段倒转180°。

食品安全毒理学评价程序在我们的日常生活中，食品安全是至关重要的。

为了确保我们所摄入的食品是安全无害的，食品安全毒理学评价程序应运而生。

这一程序就像是食品的“安检关卡”，对食品中的各种成分进行严格的审查和评估，以保障我们的健康。

食品安全毒理学评价程序是一个复杂而严谨的过程，它主要包括四个阶段。

第一阶段是急性毒性试验。

这一阶段就像是对食品成分的“初考”。

通过让实验动物短时间内接触较高剂量的待测物质，观察它们在短期内出现的中毒反应，比如是否出现死亡、中毒症状等。

急性毒性试验能够快速地初步了解待测物质的毒性强度，为后续的评价提供重要的基础数据。

第二阶段是遗传毒性试验、传统致畸试验和 30 天喂养试验。

遗传毒性试验主要是检测待测物质是否会对生物体的遗传物质造成损害，比如是否会引起基因突变、染色体畸变等。

传统致畸试验则是观察待测物质在动物胚胎发育期间是否会导致胎儿畸形。

而 30 天喂养试验是让实验动物连续30 天摄入含有待测物质的食物，观察其对动物的生长、血液学、生化指标等方面的影响。

第三阶段是亚慢性毒性试验，这一阶段类似于“中期考核”。

实验动物会在更长的时间内，比如 90 天，摄入含有待测物质的食物，进一步观察其对动物身体各个系统和器官的影响，包括对神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统等的潜在损害。

同时，还会检测动物的生殖功能和免疫功能是否受到影响。

第四阶段是慢性毒性试验和致癌试验，这是整个评价程序中的“终极大考”。

慢性毒性试验通常会让实验动物在其大部分生命周期内接触待测物质，以全面评估其长期低剂量暴露的潜在危害。

而致癌试验则是观察待测物质是否会导致实验动物患上癌症。

在进行食品安全毒理学评价时，实验动物的选择也是非常关键的。

通常会选用大鼠、小鼠、豚鼠等常见的实验动物。

这些动物在生理和代谢方面与人类有一定的相似性，能够在一定程度上反映出待测物质对人类可能产生的影响。

此外，实验过程中的剂量设置也需要精心设计。

中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。

中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。

中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。

一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。

确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。

试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。

（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。

（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。

二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。

由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。

2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。

(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。

(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。

(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。

2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。

(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。

1.实验动物: 实验动物（Laboratory Animals）特指的是人工饲养，对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定及其它科学实验的动物。

2.实验动物三大特点: 人为遗传限定、携带的微生物和寄生虫得到控制、应用于科学实验5实验动物的标准化包括哪些内容它有什么意义实验动物学的核心内容：是实验动物的标准化，它包括实验动物的遗传学控制标准、微生物学和寄生虫学控制标准、设施环境控制标准、饲料营养控制标准。

意义: 在符合标准化的实验动物及其环境条件下，所做的动物实验无论在时间的先后上，还是在世界的不同实验室里，其实验结果应该具有可重复性和可对比性。

8、动物福利: 动物福利是指动物在整个生命过程中应得到人类的保护，其基本原则是要善待动物，保证动物的健康和快乐。

9.针对动物保护主义，科技界的对策是:1.为动物福利立法，号召“善待动物”。

2.坚持原则、坚持科学、坚持动物实验。

3.进行动物实验伦理审查提倡动物实验的“3R”原则。

Replacement 替代Reduction 减少Refinement 优化10.国际上对动物实验伦理有哪些要求1.动物居住空间应符合标准，注意日常饲养管理，不使动物陷入饥饿、缺水和患病。

2.尽可能的采用替代法最少地使用和牺牲动物。

3.在必须使用犬、猫和猴时，在实验前应进行训练，尽可能地减少动物的恐惧和不安。

4.实验结束和动物不可能恢复时，应采取安乐死。

5.要爱护动物和对由于试验死亡的动物应持有怜悯和感激之情。

动物实验的“3R原则”:1替代（Replacement）替代是指用其它实验方法替代用哺乳类动物进行实验研究。

2. 减少（Reduction）减少是指某一研究必须要使用实验动物，而又没有可靠的替代方法时，应考虑把使用动物的数量减少到实验研究目的所必需的最少数量。

3 优化（Refinement）优化是指通过改进和完善实验程序、利用先进仪器设备，减轻或避免给动物造成痛苦和不安，提高动物福利的同时，获得可靠的实验结果。

1、哌醋甲酯可引起肝细胞的. E. 广泛性坏死.灶状坏死.炎症.带状坏死2、理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指.毒素.有毒.毒物.毒性3、肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致.肺栓塞.肺癌.肺炎.肺纤维化4、氟烷可导致.类系统性红斑狼疮.免疫性溶血.免疫性肝炎.荨麻疹5、“氧化性”药物非那西汀可引起.贫血.高铁血红蛋白血症.氧化性溶血.白血病6、短期用药后常见的肝毒性是.肝癌.肝硬化.脂肪变性.肝炎7、药物对肝脏毒性作用的重要靶点是.肝细胞.库普弗细胞.内皮细胞.星行细胞8、药物对肝脏毒性作用的最初靶位是.区带2.区带1.区带3.中央静脉9、研究药物过敏性最抱负的动物是.豚鼠.小鼠.家兔.大鼠10、典型的自身免疫综合征是.免疫性肝炎.免疫性溶血.荨麻疹.类系统性红斑狼疮11、药物对肾脏最常见的毒性反映是.急性肾功能衰竭.慢性肾功能衰竭.急性肾小球肾炎.慢性肾小球肾炎12、甲基多巴免疫系统的靶位是.红细胞.白细胞和血小板.红细胞和血小板.白细胞13、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是.链霉素.庆大霉素.卡那霉素.新霉素14、链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致.过敏性肺炎.肺纤维化.红斑狼疮样肺炎.间质性肺炎15、肝脏毒性的初期事件为.内质网肿胀.线粒体形态改变.质膜起泡.溶酶体增多16、碳酸锂可使甲状腺激素的释放.增长.不变.减少.增长或不变17、氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌.减少.不变.增长.减少或不变18、毒物最有效的排泄器官是.肺脏.肾脏.乳腺.肝脏19、乙醇对肝脏的毒性作用重要可引起. C. 大泡性脂肪肝.肝炎.肝硬化.肝癌20、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用重要损害.髓鞘.神经元B.CD..神经递质.轴索21、氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌.增长.减少.不变.增长或不变22、链脲佐菌素可导致.糖尿病.睾丸萎缩.甲状腺增生.肾上腺萎缩23、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致.能量需求障碍.返死式神经病.神经元损害.神经递质释放减少24、对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特性性地损害.区带2.中央静脉.区带1.区带325、使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的.慢性肾功能衰竭.镇痛剂肾病.肾间质性肾炎.急性肾小球肾炎26、气体产生毒性作用的吸取部位是.皮下.肺泡.皮肤.胃肠道27、糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺.嗜铬细胞瘤.萎缩.增生.坏死28、对乙酰氨基酚产生肾毒性的因素重要通过.γ-氨基丁酸转移酶.谷胱甘肽S-转移酶.细胞色素P450氧化酶.碱性磷酸酶29、青霉素的毒性作用重要是通过. F. Ⅳ型变态反映.Ⅱ型变态反映.Ⅰ型变态反映.Ⅲ型变态反映30、双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺. B. 坏死.嗜铬细胞瘤.萎缩.增生31、多柔比星对神经系统的毒性作用可导致.返死式神经病.髓鞘水肿.神经元损害.能量需求障碍32、游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿.肝性脑病.核黄疸.脑炎.癫痫33、胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致.神经元损害.髓鞘水肿.轴索变性和脱髓鞘.返死式神经病34、肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会.增长.不变.减少.也许增长也许减少35、肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是. D. 庆大霉素.奈替米星.新霉素.链霉素36、甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放.不变.增长.减少.增长或不变37、苯巴比妥对肺的毒性作用可导致.肺炎.肺癌.肺栓塞.肺纤维化38、通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学. A. 描述性毒理学.机制毒理学.应用毒理学.临床毒理学39、产生氧化溶血毒性药物的共性是产生.热休克蛋白.硫血红素珠蛋白.球蛋白.白蛋白40、使用雄激素类药物可导致睾丸.坏死.增生.癌变.萎缩主观题41、治疗指数参考答案：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表达药物的安全性。

中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论任何药理毒理研究,剂量设计是关键。

剂量设计科学、合理、准确,是试验成功的前提。

笔者从几年的审评工作中,发现剂量问题(如剂量的表示方法、换算和剂量设计等)是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题,现就此进行讨论。

一、剂量的常用表示方法评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理,首先需明确药物剂量的表示方法。

化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg,g/kg)来表示,近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。

中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法,但由于中药有不同类别,试验用受试物来源有所不同,故常见多种不同的表示方法,大致可归结为以下几种:1.中药复方制剂①以生药量(g生药/kg体重)表示:这是最常用的剂量表示法,无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物,均可折合成生药量来表示。

②以浸膏量(g浸膏/kg体重)表示:一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验,采用了浸膏量的表示方法。

但采用该种表示方法时,需说明浸膏量相当于多少生药量,以便进行剂量间的折算。

③以制成品量(g/kg体重或mg/kg体重)表示:有些试验直接以最后的制成品进行试验,如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验,可用制成品量来表示,这时也需说明每g(或mg)制成品相当于多少生药量。

2.有效成分或有效部位类:一般可用提取物或有效成分量来表示(mg/kg体重或g/kg体重),也可用制成品量来表示。

3.中药注射剂以药材投料者,可用生药量表示。

以提取物投料者,可用提取物量表示。

对于冻干粉针,除以上两种方法外,也可用制成品量表示。

二、人与动物及不同动物间剂量的换算人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。

一般来说,动物的耐受性要比人大,即单位体重的用药量动物比人大;不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。

因此,临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。

大学网络与继续教育学院课程考试试题卷类别：网教(网教/成教) 专业：药学 20 年12月课程名称【编号】：药物毒理学【1176】 A卷大作业满分：100分一、论述题（第1小题为必作题，第2～7小题选作3题）1、试述新药临床前药物毒理学研究的内容。

（40分）2、为何现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险?（20分）3、试述新药急性毒性试验的目的和意义。

（20分）答：（1）了解新药急性毒性的强弱:新药研究早期主要用治疗指数来衡量候选化合物的安全性，治疗指数至少大于10，才有进一步作其它新药临床前研究的价值。

(2)为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量，都是根据急性毒性资料为依据而设置的。

由于长期毒性试验剂量设计中，有价值的是最低无毒剂量，因此参考急性毒性试验动物出现中毒症状的缓急、持续时间的长短作全面考虑很有价值。

(3)获取新药毒性反应信息：在新药临床前急性毒性试验中获得尽可能多的毒理学信息，如毒性反应症状、靶器官致死原因等，就可以为该药物进一步安全性和临床上尽早识别和处理人体不良反应提供参考。

(4)其它：新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50值的比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。

此外，复方制剂新药研究时，用以判断配伍后与单药应用的毒性大小。

4、试述微核试验的原理及首选细胞。

（20分）5、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。

（20分）答：（1）碳氧血红蛋白的形成一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。

高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。

（2）高铁血红蛋白的形成 Hb中的铁离子可发生化学氧化，失去一个电子从二价变为三价，结果血红素的颜色从绿棕色变为黑色，这种带三价铁的Hb称为高铁血红蛋白（MetHb）。

2015年02月12日 来源：实验动物管理与实用技术手册 作者：徐国景 易工城 唐利军孔利佳 责任编辑：lmjinfo摘要：一般而言,长期毒性试验至少需设高、中、低三个剂量给药组和一个溶媒(或辅料)对照组.必要时还须设立空白对照组或阳性对照组。

一般而言,长期毒性试验至少需设高、中、低三个剂量给药组和一个溶媒(或辅料)对照组.必要时还须设立空白对照组或阳性对照组。

因为理论上群体中毒性反应的发生率随暴露量的增加而增加,所以高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应,甚至出现个别动物死亡现象, 但死亡数不得超过20%以上;为考察毒性反应剂量一反应关系,应在高剂量和低剂量之间设立中剂量。

中剂量组应相当于药效学试验的高剂量,应使实验动物发生轻微或中等程度的毒性反应;低剂量组原则上应高于整体动物最佳药效学试验的有效剂量,并不使动物出现毒性反应;空白对照组应给予溶媒或其他赋形剂;正常对照组应口服等容量蒸馆水,注射给药时则应注射等容量生理盐水。

长期毒性试验的给药周期取决于临床用药时间的长短,这是国际上普遍推行的原则,各国或国际药政管理组织在执行时有所不同(见表 4-5-9)。

对于西药来讲,总的原则是临床给药期的3～4倍。

中国中药毒理学研究指导原则是规定2倍以上,最长不超过半年(见表4-5-10);对于生物制品的试验周期,不仅要参考临床疗程,还要考虑反复给药产生抗体的时间,一旦产生抗体则应停止给药。

长期毒理学试验研究中,剂量设计有多种,主要有半数致死量法、药物代谢动力学法、最大耐受量法、拟用临床剂量法、等效剂量法等。

1.半数致死量法 (LD50 法 )即根据药物急性毒理学试验测定的LD50值决定三个组的剂量。

如果急性毒理与长期毒理试验使用的是同一种实验动物,那么对大鼠而言,高、中、低三个剂量组可使用1/10、1 /50、l/lOO的LD50 值;对犬而言,高、中、低三个剂量组可使用1/20、1/25、1/50的LD5 0值。