㊃述评㊃纤维化间质性肺疾病 早期识别与干预代华平中日友好医院呼吸与危重症医学科国家呼吸医学中心国家呼吸临床研究中心中国医学科学院呼吸病学研究院,北京100029通信作者:代华平,E m a i l d a i h u a p i n g@c c m u e d u c nʌ摘要ɔ纤维化间质性肺疾病(f-I L D)是一组以肺间质的明显纤维化伴炎症为病变特征的异质性疾病㊂特发性肺纤维化是最常见的f-I L D,其他还有纤维化非特异性间质性肺炎㊁慢性过敏性肺炎㊁结缔组织疾病相关间质性肺疾病等㊂纤维化不可逆进展导致肺结构破坏和功能丧失,抗纤维化治疗可以延缓疾病进展㊂因此,临床需要早期发现肺间质异常或临床前间质性肺疾病,并通过高分辨率C T㊁肺功能等检查,尤其在f-I L D高风险人群,进一步早期诊断间质性肺疾病,从而给予f-I L D早期干预或预防㊂由于对各类f-I L D自然病程㊁病理生理㊁疾病或纤维化演变及影响因素的认识尚不清晰,缺乏早期识别或预测纤维化发生与进展的方法及早期干预策略,因此需要建立f-I L D前瞻性多中心队列,针对上述问题开展研究㊂ʌ关键词ɔ肺疾病,间质性;肺纤维化;间质性肺炎基金项目:国家自然基金面上项目(81870056)D O I103760c m a j c n131368-20211026-00794F i b r o t i c i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e s--e a r l y d i a g n o s i s a n dm a n a g e m e n tD a iH u a p i n gD e p a r t m e n to f P u l m o n a r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e C h i n a-J a p a n F r i e n d s h i p H o s p i t a lN a t i o n a lC e n t e r f o r R e s p i r a t o r y M e d i c i n e N a t i o n a lC l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r R e s p i r a t o r yD i s e a s e s I n s t i t u t e o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e C h i n e s e A c a d e m y o f M e d i c a l S c i e n c e s B e i j i n g100029C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o rD a iH u a p i n gE m a i l d a i h u a p i n g@c c m u e d u c nʌA b s t r a c tɔF i b r o t i ci n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e s f-I L D s a r e a h e t e r o g e n e o u s d i s o r d e r sc h a r a c t e r i z ed b y p re d o m i n a n tf i b r o t i c a b n o r m a l i t i e s w i t h i n f l a mm a t o r y i n f i l t r a t e si n t h el u n gi n t e r s t i t i u m I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s I P F i s t h e m o s t c o mm o nf i b r o t i cI L D a m o n g w h i c hi n c l u d e s f i b r o t i cn o n s p e c i f i c i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a f-N S I P c h r o n i ch y p e r s e n s i t i v i t yp n e u m o n i t i sc o n n e c t i v e t i s s u ed i se a s er e l a t e dI L D C T D-I L D a n do t h e r s P r o g r e s s i v ef i b r o s i sr e s u l t si nt h ed i s t o r t i o no fl u n g s t r u c t u r ea n dl o s so ff u n c t i o n A n t i-f i b r o t i ct he r a p y c a nd e c r e a s et h ed i s e a s ep r o g r e s s S o i n t e r s t i t i a l l u n g a b n o r m a l i t i e s o r s u b c l i n i c a l I L Ds h o u l db e d e t e c t e d a n d I L Di d e n t i f i e db y H R C T l u n g f u nc t i o n a nd o t he rt e s t s e s p e c i a l l y i nt h er i s k p o p u l a t i o n o ff-I L Df o re a r l yi n t e r v e n t i o no r p r e v e n t i o no ff-I L D M a n y u n c l e a r q u e s t i o n sr e g a r d i n g f-I L D m o t i v a t ef o r m o r eu n d e r s t a n d i n g t h e n a t u r a lc o u r s e p h e n o t y p e a n d g e n o t y p e a n d t h e f i b r o t i c m e c h a n i s m T h eb i o l o g ic a lm a r k e r s a n dt h ea r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c ee v a l u a t i n g s y s t e m n e ed m o r ec o n ce r n sf o rI L Dp a t t e r n sa n d f i b r o t i c d e g r e e s a n d t h e p r e c i s e p r e d i c t i v e m o d e l sf o rf-I L D b a s e d o n c l i n i c a l-r a d i o l o g i c a l-p a t h o l o g i c a l-b i o l o g i c a l f e a t u r e sʌK e y w o r d sɔ L u n g d i s e a s e s i n t e r s t i t i a l P u l m o n a r y f i b r o s i s I n t e r s t i t i a l p n e u m o n i aF u n d p r o g r a m N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a81870056D O I103760c m a j c n131368-20211026-00794间质性肺疾病(i n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e s, I L D)是一组由各种原因导致肺泡单位炎症和/或纤维化的异质性疾病㊂炎症和纤维化是I L D的共同病理特征,但是在不同的I L D类型和不同的发㊃1061㊃国际呼吸杂志2021年11月第41卷第21期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2021,V o l.41,N o.21Copyright©博看网. All Rights Reserved.病阶段,其炎症和纤维化的程度和分布不一,比如特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s, I P F)是典型的持续进展的纤维化间质性肺疾病(f i b r o t i c i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e s,f-I L D),早期即呈纤维化表现,而一些过敏性肺炎㊁非特异性间质性肺炎(n o n s p e c i f i c i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a, N S I P)㊁结缔组织疾病相关间质性肺疾病等早期表现以炎症为主,随着疾病进展,出现纤维化并逐渐加重,发展为f-I L D㊂不可逆纤维化导致肺脏结构破坏和功能丧失,甚至呼吸衰竭死亡[1-4]㊂f-I L D 造成沉重的疾病和社会经济负担,已成为影响公共健康的重大问题㊂纤维化是影响疾病治疗反应和预后的重要因素,抗纤维化治疗可以延缓疾病进展,因此早期识别纤维化并进行有效干预对于延缓f-I L D进展㊁改善预后具有重要意义㊂目前对各类f-I L D自然病程㊁病理生理㊁疾病或纤维化演变及影响因素的认识尚不清晰,缺乏早期识别或预测纤维化发生与进展的方法及早期干预策略㊂一㊁I L D的异质性首先,I L D是由各种已知或未知原因所致㊂(1)已知原因的有各种职业或环境粉尘暴露所致的各种尘肺㊁过敏性肺炎㊁药物所致I L D㊁结缔组织疾病相关间质性肺疾病;(2)不明原因所致的I L D,即特发性间质性肺炎,包括I P F㊁N S I P㊁隐源性机化性肺炎㊁急性间质性肺炎㊁吸烟相关性间质性肺疾病㊁脱屑性间质性肺炎㊁淋巴细胞性间质性肺炎㊁胸膜肺弹力纤维增生症及不能分类的特发性间质性肺炎;(3)肉芽肿性间质性肺疾病,如结节病等;(4)罕见I L D,如肺淋巴管平滑肌瘤病等[1]㊂其二,I L D的基本病理改变是炎症和纤维化,但炎症和纤维化的病理改变在其程度或分布上具有很强的异质性,呈现临床各种不同表型的间质性肺炎,如I P F呈现慢性进展性纤维化表现,5年生存率不到40%[5]㊂其三,同一类型的I L D既可由已知原因引起,也可由未知原因引起,由于其触发原因不一样,病理表现和预后也呈一定的差异,如结缔组织疾病相关的普通型间质性肺炎患者的预后较I P F/普通型间质性肺炎患者的预后相对好一些[6]㊂其四,I L D具有不同临床表型,如I P F多呈隐匿起病,缓慢进展,伴急性加重,但一些则呈快速进展表型㊂N S I P可以呈富细胞型,对激素治疗反应好,也可以呈纤维化型,甚至进展纤维化表型,预后与I P F相似[1]㊂其五,不同的基因类型,如I P F表现为T O L L I P(r s3750920)T T亚型,对N-乙酰半胱氨酸有较好的治疗反应,生存预后好,即可以从乙酰半胱氨酸治疗中获益;T O L L I P C T型(r s3750920)或T O L L I P C C型(r s3750920)对N-乙酰半胱氨酸或无治疗反应或加重[7]㊂二㊁f-I L D的不可逆性f-I L D的主要病理表现为肺泡㊁小叶间隔增厚,成纤维细胞增生,胶原沉积,肺泡扩张㊁支气管上皮化生,蜂窝状改变,肺结构破坏;高分辨率C T(h i g h r e s o l u t i o n c o m p u t e d t o m o g r a p h y, H R C T)主要表现为网格伴蜂窝㊁牵拉支气管扩张,肺结构破坏,当上述病变累及大于10%,临床诊断为f-I L D[8]㊂f-I L D多不可逆,呈慢性进行性发展㊂I P F是典型的进行性发展的f-I L D,其他如纤维化N S I P㊁结缔组织疾病相关间质性肺疾病㊁具有自身免疫特征的间质性肺炎㊁纤维化过敏性肺炎㊁结节病㊁不能分类的特发性间质性肺炎㊁药物相关性间质性肺疾病等这样一些不同原因或不同类型的非I P F的间质性肺疾病,虽然在引发原因㊁影像㊁病理表现具有一定差异,但都可以表现为纤维化,并持续进展,肺功能持续恶化,具有高死亡风险,与I P F相似,呈进展f-I L D表型㊂目前推荐的进展f-I L D的判断标准是经H R C T 判断为f-I L D,尽管经过标准治疗,疾病仍进展,近24个月内变化符合下述任一项:(1)F V C下降ȡ10%;(2)5%ɤF V C下降<10%,伴症状加重;(3)5%ɤF V C下降<10%,伴H R C T纤维化加重;(4)5%ɤF V C下降<10%,伴D L C O下降ȡ15%;(5)症状加重,伴H R C T纤维化加重[8]㊂进展性f-I L D是许多f-I L D的共同表型,抗纤维化治疗可以延缓肺功能的下降㊂因此,如何从临床到分子定义纤维化及其进展对于适宜的人群开展早期抗纤维化治疗㊁改善疾病预后具有重要意义㊂三㊁f-I L D的早期识别(一)识别高危人群I L D的危险因素包括遗传易感㊁老年㊁吸烟㊁环境暴露㊁病毒感染㊁胃食管反流㊁结缔组织疾病等[9]㊂美国一项研究对105例散发和家族性I P F患者一级亲属进行H R C T㊁肺功能㊁基因㊁端粒长度检测,发现33例(31%)亲属有肺间质异常(i n t e r s t i t i a ll u n g a b n o r m a l i t i e s,I L A s),19例(18%)诊断为I L D[10]㊂V a n d e r b i l tF I P注册研究发现纤维化间质性肺炎家族中336名未受累一级亲㊃2061㊃国际呼吸杂志2021年11月第41卷第21期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2021,V o l.41,N o.21Copyright©博看网. All Rights Reserved.属中,23%患者入组时有影像学I L A s,63%在5年后有影像学进展,1/4最后明确诊断为I L D[11]㊂另一研究显示家族性I L D患者的无症状一级亲属中,14%有H R C T的间质改变,35%有经纤维支气管镜肺活检的间质病变[12]㊂老年㊁吸烟史㊁外周血单核细胞端粒长度缩短㊁环境接触史都与I L A s风险相关[13]㊂(二)早期发现I L A s或亚临床I L D或临床前I L DI L A s特指无I L D病史或可疑病史的个体经C T检查偶尔发现的I L D相关的非重力依赖的异常,包括磨玻璃㊁网格㊁弥漫小叶中心结节,牵拉支气管扩张㊁蜂窝及非气肿性囊状改变,而且这些异常影像达任何一肺区的5%以上㊂通常呈以下3种表现,即非胸膜下非纤维化异常㊁胸膜下非纤维化异常或胸膜下纤维化异常[13]㊂I L A s多见于老年㊁吸烟㊁C O P D患者等人群,发现比例为7%~ 17%[9]㊂亚临床或临床前I L D是指患者存在I L D 相关的影像㊁肺功能㊁组织学,甚至分子的异常,但无症状或没有被诊断,通常代表早期I L D[9]㊂I L A s是C T检查偶尔发现的无临床表现的I L D,它可能完全吸收好转,也可能进展或被诊断为I P F 或非I P F的特发性间质性肺炎或其他进展性f-I L D,这样,I L A s发现可能将I P F或相关的I L D的认识或识别提前到亚临床或临床前阶段㊂对于高危人群进行早期C T检查可能早期发现I L A s或亚临床I L D,进而密切随访,早期干预,预防纤维化发生或进展,由于C T的辐射影响及筛查的效益不定,针对高危人群的I L D筛查也存在争议㊂(三)早期诊断及时关注有无呼吸困难,尤其活动呼吸困难㊁咳嗽,双肺V e l c r o啰音㊁杵状指,这些症状和体征虽然缺乏特异性,但也有一定提示,有利于进一步启动I L D诊断程序,进行H R C T㊁肺功能㊁支气管肺泡灌洗㊁肺活检等检查,并进行多学科讨论早期确诊[13-15]㊂四㊁f-I L D的早期治疗(一)去除导致纤维化发生或加重的危险因素对于原因清楚的去除病因,如过敏性肺炎㊁药物相关等,避免进一步环境或药物暴露等㊂(二)抗炎或免疫调节治疗对于细胞性N S I P㊁非纤维化过敏性肺炎㊁结缔组织疾病相关间质性肺疾病等早期炎症主导的I L D,采用糖皮质激素抗炎或联合免疫调节治疗[16]㊂(三)抗纤维化治疗吡非尼酮㊁尼达尼布2个抗纤维化药物除了应用于I P F外,用于非I P F的进展性f-I L D,同样可以延缓这些患者的肺功能下降[17-20]㊂但在f-I L D,何时开始抗纤维化治疗,以及可否抗炎抗纤维化联合治疗等都需要进一步研究㊂五㊁未来的研究目前对各类f-I L D自然病程㊁病理生理㊁疾病或纤维化演变及影响因素的认识尚不清晰,缺乏早期识别或预测纤维化发生与进展的方法及早期干预策略㊂因此,亟需建立大规模的f-I L D专病队列,在此基础上开展长期随访,揭示与肺纤维化形成㊁进展或预后相关的危险因素㊁临床表型及相应的基因型,以指导个体化干预或治疗;系统评价冷冻肺活检㊁外科开胸肺活检或胸腔镜肺活检等方式的安全性与诊断的可靠性,建立优化的f-I L D肺组织学诊断方法,明确I L D的病变特征;评价早期抗纤维化或抗炎抗纤维化联合治疗的效果,以指导治疗决策;开展人工智能在f-I L D的分型和定量评价研究,以建立f-I L D分型或肺纤维化严重程度的人工智能系统;基于f-I L D队列,利用单细胞多组学等技术,鉴定肺纤维化早期疾病特征细胞群,研发肺纤维化早期诊断或预测的生物标志物,认识肺纤维化早期发生的病理机制,明确干预靶点,进一步筛选开发早期抗纤维化的靶向药物㊂结合 临床表型-影像-病理-生物标志物 建立f-I L D早期识别及进展预警模型,进而制定f-I L D的防诊治康的综合管理策略㊂利益冲突作者声明不存在利益冲突参考文献1 T r a v i s WD C o s t a b e l U H a n s e l l D M e t a l A n o f f i c i a lA m e r i c a n T h o r a c i c S o c i e t y E u r o p e a n R e s p i r a t o r y S o c i e t ys t a t e m e n t u p d a t e o f t h e i n t e r n a t i o n a l m u l t i d i s c i p l i n a r yc l a s s i f i c a t i o no f t h e id i o p a t h i c i n te r s t i t i a l p n e u m o n i a s J A mJR e s p i rC r i tC a r e M e d20131886733-748D O I101164r c c m 201308-1483S T2 W i j s e n b e e k M C o t t i n V S p e c t r u m o f f i b r o t i c l u n g d i s e a s e sJ N E n g l J M e d202038310958-968D O I101056N E J M r a20052303 R e n z o n i E A P o l e t t iV M a c k i n t o s hJ A D i s e a s e p a t h o l o g y i nf i b r o t i c i n t e r s t i t i a l l u ng d i s e a s e i s i t a l l a b o u t u s u a l i n t e r s t i t i a lp n e u m o n i a J L a n c e t2021398103091437-1449D O I101016S0140-67362101961-94 R a g h u G R e m y-J a r d i n M R y e r s o n C J e ta l D i a g n o s i so fh y p e r s e n s i t i v i t yp n e u m o n i t i s i na d u l t s A no f f i c i a lA T S J R S㊃3061㊃国际呼吸杂志2021年11月第41卷第21期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2021,V o l.41,N o.21Copyright©博看网. All Rights Reserved.A L A Tc l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e J A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d2*******e36-e69D O I101164r c c m 202005-2032S T5 C a iM Z h u M B a nC e t a l C l i n i c a l f e a t u r e s a n do u t c o m e s o f210p a t i e n t sw i t h i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s J C h i n M e d J E n g l2014127101868-18736S t r a n d M J S p r u n g e r D C o s g r o v e G P e t a l P u l m o n a r yf u n c t i o n a n d s u r v i v a l i n i d i o p a t h i c v s s e c o n d a r y u s u a li n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a J C h e s t20141463775-785D O I101378c h e s t13-23887 O l d h a mJ M M aS F M a r t i n e zF J e ta l T O L L I P MU C5Ba n d t h e r e s p o n s e t oN-a c e t y l c y s t e i n ea m o n g i n d i v i d u a l sw i t hi d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s J A m J R e s p i r C r i t C a r eM e d2015192121475-1482D O I101164r c c m 201505-1010O C8 G e o r g e P M S p a g n o l o P K r e u t e 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I101016S2213-26002030554-3收稿日期2021-10-26㊃4061㊃国际呼吸杂志2021年11月第41卷第21期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2021,V o l.41,N o.21Copyright©博看网. 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