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NCCN2023.V2版NSCLC指南更新！免疫治疗格局大揭秘手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗方法，然而，30%-55%的NSCLC患者在治愈性切除后仍会复发并死于疾病NCCN 非小细胞肺癌指南在2023年已经更新至第二版。
此次指南的更新，将帕博丽珠单抗作为完全切除NSCLC患者的辅助治疗方案，一起来学习一下吧。
01更新要点：K药成为早期NSCLC术后辅助治疗方案推荐新增帕博利珠单抗（200mg Q3W或400mg Q6W，持续1年）作为完全切除的ⅡB-ⅢA期、ⅢB期（T3，N2）或高风险ⅡA期NSCLC的辅助治疗方案，该类患者无EGFR第19号外显子缺失或第21号外显子L858R突变或ALK重排，且既往接受过辅助化疗，无免疫检查点抑制剂禁忌症。
2022年，美国FDA已经批准K药（pembrolizumab）新适应症，作为辅助疗法治疗经过完全手术移除的IB （≥4厘米）、II、IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。
获批是基于KEYNOTE-091研究。
KEYNOTE-091是一项随机、对照临床试验，旨在评估pembrolizumab vs 安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或肺切除术）后IB-IIIA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。
试验纳入了完全切除的1177例NSCLC患者，随机分配1:1的比例，分别给予pembrolizumab（200 mg, iv，每3周1次，持续1年或最多给药18次）或安慰剂（IV Q3W，持续1年或最多给药18次）。
研究的主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS ≥50%）人群的DFS；次要终点包括OS、肺癌特异性生存期LCSS（从随机化到死亡日期的时间）。
根据披露的中期分析的结果表明：无论PD-L1表达情况，pembrolizumab用于手术切除后IB-IIIA 期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的辅助治疗，相比安慰剂，均显著改善了患者的无病生存期(DFS)。
2023小细胞肺癌免疫治疗药物近年来，肿瘤免疫治疗药物给小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。
本文从免疫治疗药物的种类.局限期与广泛期的区别.合理用药要点等方面进行详细的整理汇总，期望对大家有所帮助。
小细胞肺癌免疫治疗药物根据2023CSCO 小细胞肺癌诊疗指南，目前免疫治疗药物主要有：斯鲁利单抗、阿得贝利单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗。
小细胞肺癌广泛期治疗：免疫联合化疗为I 级推荐（IA 类证据，优选），这四种免疫治疗药物有三种靶向PD-L1药物：阿得贝利单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗，一种靶向PD-1药物：斯鲁利单抗。
均应用于广泛期小细胞肺癌。
详见表1和表2。
表1局限期SCLC 的初始治疗推荐 适合F 卡的危带I.峰叶切除术**n.麒4淋巴结清MHfftKttf?' 打术（2A 类） （3类） 1末日MI 的里者：■防化疗：依托曲外♦1In'<2AS ）依托泊什∙KK ∣'（2A 奥） 1木行、1的患不辅勤化疗IiW⅛那巴睛放"'<2*«） 4.术行、2的@界辅助化疗♦MUkn *<2A λ） F 木蠹青*也体定向放豺的疗'（SRlmSAtm ）CRRAPR 的蜃，衣4、同意F 术等〃后化疗（2A 类） PCI （IK ） 化疗/H 步/序同放"<I«<> 化疗+H 步，序5!放"' （I 鬓）：化疗方*；依托帕山♦，的•（I 类）依托说Mfl <1«） 表2广泛期SCLC 的初始治疗推荐Trrr■CR 或PR 的息加 （19S><：R 或I 喇的患后：βaτι-2.NOrtUBW∙R7RM(∙∙αc∣s)eτ*⅜aaiL-■■∙s■玉门∙⅜W∙∙∙1■・♦・・・•。
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- 97 -①江西省胸科医院肿瘤二科 江西 南昌 330006通信作者：熊鑫安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗广泛期小细胞肺癌的临床效果熊鑫①【摘要】 目的：探讨安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗在广泛期小细胞肺癌中的应用效果。
方法：选取江西省胸科医院2021年12月—2022年12月收治的78例广泛期小细胞肺癌患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为研究组与对照组，各39例。
对照组采用免疫一线维持治疗，研究组在对照组的基础上联用安罗替尼胶囊维持治疗。
比较两组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及治疗前后血清血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、安全性。
结果：研究组ORR 及DCR 均优于对照组（P <0.05）；治疗后，研究组血清VEGF、bFGF 水平均显著低于对照组（P <0.01）；两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。
结论：安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗广泛期小细胞肺癌可以提高整体效果，有效抑制肿瘤血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡，安全性可。
【关键词】 安罗替尼胶囊 免疫治疗 一线维持治疗 广泛期小细胞肺癌 Clinical Effect of Anlotinib Capsules Combined with Immune First-line Maintenance Treatment for Extensive Stage-small Cell Lung Carcinoma/XIONG Xin. //Medical Innovation of China, 2024, 21(13): 097-100 [Abstract] Objective: To investigate the application effect of Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma. Method: A total of 78 patients with extensive stage-small cell lung carcinoma treated in Jiangxi Chest Hospital from December 2021 to December 2022 were selected as the study objects, and were divided into study group and control group according to random number table method, with 39 cases in each group. The control group was treated with immune first-line maintenance therapy, and the study group was treated with Anlotinib Capsules on the basis of the control group. Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), serum vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF) before and after treatment and safety were compared between the two groups. Result: The ORR and DCR of the study group were better than those of the control group (P <0.05). After treatment, serum VEGF and bFGF levels in the study group were significantly lower than those in the control group (P <0.01). There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups (P >0.05). Conclusion: Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma can improve the overall efficacy, effectively inhibit tumor angiogenesis, induce tumor cell apoptosis, and have good safety. [Key words] Anlotinib Capsules Immunotherapy First-line maintenance therapy Extensive stage-small cell lung carcinoma First-author's address: Department of Oncology Ⅱ, Jiangxi Chest Hospital, Nanchang 330006, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.022 肺癌是常见恶性肿瘤，具有发病率、死亡率均高的特点。
小细胞肺癌如何治疗？小细胞肺癌一线治疗解析小细胞肺癌(SCLC)生长迅速且容易发生转移，预后较差。
但与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌对放化疗更加敏感，治疗的效果也更好。
小细胞肺癌按照疾病进展阶段可以分为局限型小细胞肺癌和广泛型小细胞肺癌，这两个阶段的治疗策略是有差别的。
一、局限型小细胞肺癌的一线治疗方案1、肺叶切除术+肺门、纵膈淋巴结清扫术小细胞肺癌的手术治疗主要是行肺叶切除术+肺门、纵膈淋巴结清扫术。
虽然小细胞肺癌的主要治疗方法是以放化疗为主，但早期的SCLC(T1-2N0)是明显可以从手术中获益的。
已有临床研究数据表明手术组和非手术组患者5年生存率范围分别在27%~73%和4%~44%，手术治疗能显著改善5年生存率。
同时在手术方式上，也有数据表明，肺叶切除术组的生存率优于肺叶楔形切除术组。
2、同步放化疗同步放化疗是超过了T1-2,N0的局限性小细胞肺癌的标准治疗方式，其化疗的一线治疗方案是依托泊苷+顺铂。
若不能耐受放化疗同时进行，可以在化疗结束后开始放疗，也就是序贯放化疗。
但已有3期临床试验表明同步放化疗优于序贯放化疗。
加拿大一项研究比较了在化疗第2周与第4周开始放疗的效果，发现早期放疗可以获得更长的生存期。
在可行的情况下，让放疗尽早的介入。
二、广泛型小细胞肺癌的一线治疗方案依托泊苷+顺铂也是广泛型小细胞肺癌的一线化疗方案。
另外，中国开展了一项依托泊苷联合洛铂(EL)对比依托泊苷联合顺铂(EP)治疗广泛型小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，结果显示，两组的中位无进展生存期并无太大差别，而肾毒性、恶心和呕吐的发生率在EL组显著降低，于是洛铂也纳入了可选择的一线化疗药物。
不同分层的广泛型小细胞肺癌治疗是不同的，其分层主要关注有无局部症状以及有无脑转移。
1、化疗+免疫治疗无局部症状且无脑转移的患者，建议化疗联合免疫治疗。
一项名叫IMpower133的三期研究，将广泛型小细胞肺癌的患者分为阿替利珠单抗+ 依托泊苷+卡铂治疗组与安慰剂+依托泊苷+卡铂治疗组，结果显示，阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂治疗组可将中位OS延长2个月，疾病进展风险降低约30%。
2023CSCO小细胞肺癌诊疗指南更新要点（全文）根据2023年第5版世界卫生组织（WHO）发布的胸部肿瘤病理分类肺神经内分泌肿瘤（NETs泡括4类肿瘤类型,即典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、而SC1C又可分为大细胞神经内分泌癌（1CNEC师小细胞肺癌（SC1C）,单纯型SC1C（占80%）和复合型SC1C（SC1C伴腺癌、鳞癌等非小细胞成分）。
在SC1C的诊断方面，WHO分类引入了新型内分泌标志物——胰岛素瘤相关蛋白I（INSM1）,其具有较高的特异性,应在免疫组化中常规检测；而进行鉴别诊断时，Ki-67指数是区分SC1C与类癌的关键，SC1C的Ki-67指数一般较高（50%-100%）,与1CNEC的鉴别一般通过形态学特点即可完成,与其它类型肿瘤的鉴别诊断要点如图1所示。
图1.SC1C与其它肿瘤的鉴别诊断复合型SC1C近年来在临床实践中确诊数不断增加，许多病例是由接受过靶向治疗，如EGFR-TKI的非小细胞肺癌（NSC1C）转化而来，诊断时除合并大细胞成分或1CNEC要求含量少的成分>10%时，对大部分复合型SC1C确诊并无含量要求。
值得注意的是在基因层面，近年来研究发现SC1C转化前后的两种成分，均有相同的驱动基因变异。
此外，近年来多项研究提出了对SC1C的分子分型方法，较为典型的是2019年研究提出以ASC11x NEUROD1、YAP1和POU2F3四种关键转录调控因子的差异表达，将SC1C分为SC1C-A x SC1C-N x SC1C-Y和SC1C-P型，该分型与SC1C的治疗应答相关，提示分子分型有望在未来指导SC1C的精准治疗相关临床探索正在进行之中。
01.我国自主研发的PD-1/11抑制剂在我国获批广泛期SC1C（ES-SC1C）一线治疗适应证在ES-SC1C的一线治疗中，将Γ斯鲁利单抗+依托泊甘+卡柏4周期后斯鲁利单抗维持治疗」从III级专家推荐提升为I级推荐（优选，1A类证据）；新增「阿得贝利单抗+依托泊首+卡粕4周期后阿得贝利单抗维持治疗」，专家推荐级别为I级（优选，1A类证据，见图2）。
2023免疫治疗重塑CSCO指南广泛期小细胞肺癌一线治疗格局（全文）免疫治疗进军ES-SCLC一线治疗领域，疗效显著。
小细胞肺癌（SCLC）是一类恶性程度高、侵袭性强的恶性肿瘤，约占肺癌的15%，预后较差[1]。
尽管SCLC对放化疗比较敏感，但极易发生耐药且复发率高，且约2/3的SCLC患者确诊时已有远处转移，处于广泛期（ES-SCLC），患者总体生存期较短[2]。
近些年，免疫治疗的出现为ES-SCLC患者带来了希望，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也对ES-SCLC的一线治疗方案进行了相应推荐[3]。
免疫联合化疗方案成为ES-SCLC一线优选方案在ES-SCLC的初始治疗中，对于无局部症状且无脑转移的患者，含铂双药化疗仍然是一线标准治疗方案。
而基于IMpower133研究、CASPIAN 研究中免疫联合化疗方案一线治疗ES-SCLC展现出的优异疗效[4-8]，2022年CSCO指南推荐免疫联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗[3]，为患者带来了比化疗更优的生存获益。
2018年《新英格兰医学杂志》发表了IMpower133研究的结果，中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位总生存期（OS）分别为12.3个月和10.3个月（HR=0.70，95%CI：0.54-0.91；P=0.007），中位无进展生存期（PFS）分别为5.2个月和4.3个月（HR=0.77；95%CI：0.62-0.96；P=0.02）[4]。
OS和PFS在中期分析时已获得阳性结果，为ES-SCLC患者带来了显著的生存延长，也为患者提供了新的治疗选择和思路，IMpower133研究带领ES-SCLC进入免疫治疗时代。
在IMpower133研究之后，免疫联合化疗方案进军ES-SCLC一线治疗领域，并持续为患者刷新生存获益。
CASPIAN研究是一项全球、多中心的Ⅲ期临床研究，探索了度伐利尤单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的疗效和安全性。
2019年，CASPIAN研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS显著优于单纯化疗组（13个月vs 10.3个月），死亡风险降低27%[5]。
基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准度伐利尤单抗联合化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗。
2021年欧洲临床肿瘤内科学会（ESMO）更新了CASPIAN研究的3年随访数据，显示出了免疫治疗的“长拖尾”效应。
与单纯化疗组相比，免疫联合化疗组的中位OS显著改善（12.9 vs 10.5个月，HR=0.71，95%CI：0.60–0.86，p=0.0003）；且免疫联合化疗组与单纯化疗组的3年OS率为17.6% vs 5.8%，提升了约3倍[6]。
安全性上，免疫联合化疗组并未出现新的安全性信号，整体安全性良好[6]。
图1. CASPIAN研究的3年OS数据[6]与此同时，CASPIAN研究中国队列数据也进行了更新，并显示出与全球队列一致的获益趋势，度伐利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组的中位OS 分别为14.4个月和10.9个月（HR=0.65，95%CI：0.41-1.03）[7]。
而基于ASTRUM-005研究的阳性结果，斯鲁利单抗联合化疗方案也获得2022年CSCO指南推荐用于ES-SCLC的一线治疗（Ⅲ级推荐）[3]。
ASTRUM-005研究结果显示，斯鲁利单抗组的中位OS长于安慰剂组（15.4个月vs 10.9个月，HR=0.63，95%CI：0.49-0.82；P<0.001），且中位PFS也有获益（5.7个月vs 4.3个月，HR=0.48，95% CI：0.38–0.59，P < 0.001）[8]。
有脑转移等局部症状的ES-SCLC一线治疗如何选？对于有局部症状的ES-SCLC的初始治疗，CSCO指南推荐根据患者临床症状轻重缓急和化疗疗效，给予即期或限期实施局部放疗，如转移部位导致脊髓压迫症、重症上腔静脉综合征，以及重度疼痛的骨转移，临床应考虑急诊放疗控制症状。
其中，对于脊髓压迫症和骨转移的患者通常不建议手术减压治疗，应优先考虑局部放疗以控制和解除压迫症状，缓解疼痛、改善生活质量，再行全身化疗[3]。
初始诊断存在脑转移的患者，若无症状，可先行免疫联合化疗或单纯化疗方案进行全身治疗，再行头部放疗（Ⅰ级推荐）；若伴随明显脑转移症状，则需先行头部放疗，待症状稳定后再选择免疫联合化疗方案或单纯化疗方案进行全身治疗。
其中，免疫联合化疗方案可基于CASPIAN研究和IMpower133研究等选择度伐利尤单抗或者阿替利珠单抗联合化疗方案。
头部放疗建议选择全脑放疗（WBRT），预期生存达4个月以上的患者，可采用放射外科（SRS）或立体定向放疗（SRT）局部巩固残留病灶，或者采用全脑放疗的同时局部病灶加量的调强放疗方式（SIB-SBRT）[3]。
对于化疗和放疗后疗效达部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的ES-SCLC 患者，EORTC研究提示接受预防性脑照射（PCI）可提高患者OS率，以及降低脑转移发生率[9]。
而日本一项随机对照研究则显示，PCI虽然可降低脑转移发生率（48% vs 69%，P＜0.0001），但并不能为患者带来生存获益（PCI组和观察组的中位OS分别为11.6个月和13.7个月，P=0.094）[10]。
因此，临床中为ES-SCLC患者进行PCI治疗时应根据患者具体情况慎重选择。
总结：总体而言，免疫联合化疗方案在ES-SCLC的初始治疗中已经占据举足轻重的地位，为ES-SCLC患者显著改善了生存获益，带来新的治疗曙光。
越来越多的相关临床研究也正在开展中，将为ES-SCLC的治疗提供更多循证医学证据，成为权威指南推荐治疗方案，促进临床医生制定更加“规范化”的临床诊疗策略。
参考文献：[1] 王维威,张家齐,李单青.小细胞肺癌的免疫治疗临床进展[J].中国肺癌杂志,2022,25(06):425-433.[2] Oronsky B, Reid TR, Oronsky A, Carter CA. What’s new in SCLC?A review. Neoplasia 2017; 19: 842–47.[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2022). 小细胞肺癌诊疗指南.[4] Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ, et al. First-Line Atezolizumab Plus Chemotherapy in Extensive-Stage SmallCell Lung Cancer. N Engl J Med (2018) 379:2220–9. doi: 10.1056/NEJMOA1809064.[5] Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, et al. Durvalumab, With or Without Tremelimumab, Plus Platinum–Etoposide Versus Platinum–Etoposide Alone in First-Line Treatment of Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer (CASPIAN): UpdatedResults From a Randomised, Controlled, Open-Label, Phase 3 Trial. Lancet Oncol (2021) 22(1):51–65. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30539-8.[6]L. Paz-Ares, Y. Chen, N. Reinmuth, Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Volume 7 Issue 2 2022.[7]NCBI-WWW Error Blocked Diagnostic.(n.d.).Retrieved September 7,2022,fromhttps:///ct2/show/results/NCT03043872.[8] Ying Cheng, MD; Liang Han, MD; Lin Wu, PhD; et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.[9] Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. EORTC Radiation Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007Aug 16;357(7):664-72.[10] Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):663-671.。
