SARS疫苗研究进展_代娟

SARS疫苗研究获重大进展
佚名
【期刊名称】《白云医药》
【年(卷),期】2004(000)004
【摘要】据新华社12月5日电人类在战胜SARS的征途中迈出坚实一步；我国
科学家在世界上首次完成SARS病毒灭活疫苗工期临床研究，证明疫苗是安全的，并初步证明有效。

这是记者从科技部、卫生部和国家食品药品监督管理局昨日共同组织的SARS疫苗Ⅰ期临床研究结果总结分析会上了解到的。

【总页数】1页(P10)
【正文语种】中文
【中图分类】R563.1
【相关文献】
1.我国SARS病毒学研究获重大进展 [J],
2.我国SARS研究获重大进展 [J], 黄显斌;唐明山
3.SARS疫苗研制获重大进展 [J], 杨红;周文杰
4.SARS疫苗研制获重大进展 [J], 杨红;周文杰
5.我国SARS疫苗研制获重大进展 [J],
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SARS疫苗的开发与技术哲学SARS 疫苗的开发与技术哲学 SARS 的研究与防治，是一个从科学、技术到社会、政治，横跨各种不同领域的系统工程。

它首先使我们想起科学与技术的区别。

不做出这种区别，不利于我们对 SARS 研究与开发的种类进行细致的分析和对技术开发的规律做出一般性的探索。

因此，在分析 SARS 的不同性质的研究及其规律之前，先要将科学与技术这两个概念澄清一下。

1．基础研究、应用研究和技术开发我国著名物理学吴大猷曾经说过，中国创用科技一词是很大的不幸。

①我国著名生物学家，邹承鲁则一针见血地指出：科技一词主要是指，有时则完全指的是技术，而很少指科学；在一些场合中，政府领导提到科技几乎一成不变地意指这个记号的后半部分。

即使在提到基础研究的不多场合中，指的也是基础性的技术科学。

②于光远则评价说：科技一词并非中国人的有意创用，而是在国家学技术委员会成立后。

科学、技术两个概念经常一起使用，积习而成。

其结果科学和技术的相互关系不见了。

1/ 13③它们之间的区别也不见了。

结果人们常要求科学去直接解决技术问题、效益问题、经济回报问题等等。

那么科学与技术的区别到底在那里呢？简言之，科学的目的是为了求知，探索自然界的事实与规律，求得知识的增长；而技术的目的是为了求用，创造人工事物与有效行为，控制自然，求得人类福利的增长。

二者的目的、内容、对象、意义都不相同。

联合国教科文组织于 1978年 11 月 27 日第 20 次会议上通过一份关于科学技术统计资料国际标准化的建议。

该建议是这样规定的：（1）基础研究：主要为获得关于构成现象和可观测的事实之基础的新知识而进行的实验或理论工作，不特别或不专门着眼于应用或利用。

（2）应用研究：为了获得主要的目的在于应用的新知识而进行的创造性研究。

（3）实验开发：基于得自研究的现存知识和/或实际经验，旨在生产新材料、新产品、新装置、设置新过程、新系统、新业务，从根本上改善过去已经生产或设置的那一套的系统性工作。

副伤寒疫苗研发中的新技术与新进展副伤寒疫苗研发是当前医学领域中备受关注的热点之一。

副伤寒病由副伤寒杆菌感染引起，其传播速度较快，容易造成大规模暴发。

针对副伤寒病的疫苗研发在防控和消灭这一疾病方面具有重要意义。

随着科学技术和疫苗研究领域的不断发展，新技术和新进展为副伤寒疫苗研发带来了新的希望。

一、新技术：基因工程技术基因工程技术是近年来在医学领域中取得突破性进展的关键技术之一。

在副伤寒疫苗研发中，基因工程技术为科研人员提供了更多的创新思路和实验方法。

通过基因工程技术，研究人员可以对副伤寒杆菌进行基因的编辑、插入和删除，从而使其具备更好的安全性、免疫原性和抗原性。

基因工程技术所带来的突破使得研究者能够设计和构建副伤寒疫苗的新型载体。

例如，研究人员可以利用重组DNA技术将副伤寒杆菌的抗原基因插入到安全载体中，如表达宿主中。

这样一来，疫苗就可以在宿主体内产生特异性免疫应答，从而提高免疫效果。

此外，基因工程技术还可以用来表达和纯化疫苗蛋白，以及调节疫苗免疫原性。

二、新进展：探索新途径除了基因工程技术，副伤寒疫苗研发在新进展方面也取得了重要突破。

科研人员不断探索新的疫苗研发途径，以期提高疫苗的安全性和有效性。

一项最新的研究发现，通过将整体副伤寒菌的外膜囊泡（OMV）应用于疫苗研发中，可以为副伤寒疫苗研发带来新的方向。

外膜囊泡作为一种天然的纳米颗粒，具有较好的稳定性和免疫原性。

研究人员发现，将副伤寒菌产生的外膜囊泡提纯后，可作为疫苗的有效组分，可以诱导宿主对副伤寒菌产生全面的免疫应答。

该研究显示了外膜囊泡在副伤寒疫苗研发中的潜力，为该领域的研究提供了重要的启示。

此外，基于系统生物学的研究方法也成为副伤寒疫苗研发中的新进展之一。

系统生物学是一种将分子生物学、遗传学、计算机科学等多学科进行整合的研究方法。

通过整合和分析副伤寒菌的基因组数据、代谢组学数据和蛋白组学数据，研究人员可以更深入地了解副伤寒病的病理机制和菌株之间的差异，从而有助于病毒的研发及疫苗的优化。

疫苗,讲述：SARS灭活疫苗首次与人体共度的210个日夜（1）I期临床试验课题组负责人讲述疫苗首次与人体共度的210个日夜对话动机12月5日，中国自主研制的SARS灭活疫苗Ⅰ期临床试验圆满结束。

经对36人的试验结果表明，疫苗安全有效，中国由此成为世界上第一个完成SARS灭活疫苗Ⅰ期临床试验的国家。

作为Ⅰ期临床试验的项目负责人，林江涛亲自从300多名报名者中确定了36位SARS疫苗受试志愿者。

2004年5月22日，第一批4名志愿者接种SARS疫苗（或安慰剂），第一位受试者小梁在接种前一刻紧张的握紧林江涛的手，一手都是冷汗。

昨晚7时30分，林江涛教授代表他所带领的课题组，在中日友好医院接受《新京报》独家专访，讲述SARS 灭活疫苗首次与人体共度的210个日夜。

名词解释SARS灭活疫苗灭活疫苗是疫苗的一个类型，顾名思义是将病毒杀灭后制备的疫苗。

具体说来，是科学家通过化学、物理或简单加热的方法使病毒失去在宿主体内生长复制的能力，但仍保留了病毒的免疫原性，接种人体后能产生对此病毒的抵抗力。

SARS灭活疫苗是将SARS病毒毒种接种于细胞培养后，对收获的SARS病毒用化学试剂灭活、纯化制成。

一个中午决定接受任务很多医院担心失败而推辞了。

但我一口答应了。

设计临床研究方案历时两个月，几易其稿。

新京报（以下简称新）：林教授，我知道2003年SARS肆虐北京时您是最早冲到一线救治病人，几乎是最后一个休息。

那么这次SARS疫苗的任务，您也是主动请缨承担Ⅰ期临床的研究吗？林江涛（以下简称林）：不能算是主动请缨，但的确是整个SARS灭活疫苗研究项目的承担者———北京科兴生物制品有限公司找到我跟我谈的第一次，我就答应下来的。

后来我也了解到，我们并不是他们找的第一家（医院），之前他们找过一些医院的呼吸科，但似乎大家怕疫苗在接种中出现失败给医院带来影响而推辞了。

新：那您怎么就一口答应了呢？难道您没有考虑过失败的可能性？林：我当时只是觉得非常有意义。

新一代疫苗研究进展由于疫苗在医学界中极其重要，因此近年来，前所未有地增加了针对各种病原体的疫苗研究工作。

目前的疫苗研究已经超越了传统疫苗的范畴，进入了新一代疫苗的领域。

本文将解析当前新一代疫苗的研究及其进展。

一、新一代疫苗的类型1. 病毒样粒子疫苗病毒样粒子疫苗是将病毒核酸序列注入蛋白质结构中制造的一种不含病原体DNA或RNA的疫苗。

该种疫苗不具有感染性，但仍可进入机体并导致免疫反应。

2. DNA疫苗DNA疫苗是加入了病原体DNA的一种疫苗。

该种疫苗旨在启动机体DNA实现对病原体的免疫反应。

该种疫苗相较于其他疫苗而言，更为简单，安全。

3. RNA疫苗RNA疫苗是一种修改了病原体RNA的疫苗。

该种疫苗表明的信息会促使机体产生病原体的特定蛋白质。

RNA疫苗最近受到广泛的关注，因为RNA是细胞的主要信使分子，也是病毒RNA病原体的传递方式。

4. 辅助的疫苗辅助的疫苗常常被用来加速免疫反应，它们并没有直接的病原体成分。

CpG纳米粒子就是一种典型的辅助的疫苗，它是一种结构特殊的基因多项核苷酸，它能够加速免疫反应并消除对病原体的免疫耐受性。

二、新一代疫苗在流行病预防中的应用1. 百日咳疫苗传统的百日咳疫苗是一种使用杀死的致病细菌制成的疫苗。

最近，两组研究人员使用了基因工程技术，开发出了一种病毒样粒子疫苗，该疫苗可以用来预防百日咳。

起初，科学家们以为这种疫苗只能在小鼠中生效，但后来的实验表明，该疫苗在犬和小猪身上也生效。

2. 流感疫苗新一代流感疫苗的研究，注重的是其生产和核心技术的进步。

这些研究的目标是开发出一个新方法来制备新流感病毒，该方法可以应对不同流感亚型的大流行风险。

3. 乙型肝炎疫苗针对听说乙型肝炎疫苗研究最为成功之一。

该疫苗使用了RNA 干扰技术。

这种基因工程疫苗能够启动机体对乙型肝炎病毒的免疫反应。

研究者认为该疫苗完全可以避免通过捐献血液等途径进行传播。

三、新一代疫苗的统一研究新一代疫苗的研究存在许多形式化问题，举个例子，大流行时的疫苗的生产时间过长，严格的批准程序和标准的生产流程不得不考虑并很大程度上限制了生产数量，这种情况直接影响到了疫苗生产量。

生命科学仪器 2023年第21卷/第6期亮点文章1作者简介:黄科扬,男(2002-)㊂E -m a i l :k y h u a n g 2002@163.c o m ㊂陈骏昊,男(2002-)㊂E -m a i l :jh c h e n 021@o u t l o o k .c o m ㊂*通讯作者:王燕峰,女(汉族),北京理工大学,教授㊂E -m a i l :y f @b i t .e d u .c n ㊂项目资助:国家自然科学基金(32101021)#黄科扬和陈骏昊并列第一作者S A R S -C o V-2疫苗:分类㊁评估与展望黄科扬1,2,# 陈骏昊1,# 崔可欣3 连 奕3 付 钰1 王 丰1 王燕峰1莶(1.北京理工大学生命学院,北京100081;2.延安大学生命科学学院,陕西延安7160003.北京理工大学设计与艺术学院,北京100081)摘要 基于近几年的疫苗接种和其他防控措施,S A R S -C o V -2大流行已经得到了有效控制㊂然而在对病毒的控制过程中,作为R N A 病毒的S A R S -C o V -2不断发生变异,使开发具有稳定长效效力的疫苗非常困难㊂基于这一难题,本文介绍了S A R S -C o V -2的发展现况,以S A R S -C o V -2疫苗的研究和开发为主要内容,将现有的疫苗分为灭活疫苗㊁减毒疫苗㊁载体疫苗㊁蛋白亚单位疫苗㊁病毒样颗粒疫苗㊁m R N A 疫苗,同时对于不同类型疫苗的特点㊁最新的应用以及目前存在的问题进行总结,并阐述相关疫苗的最新发展状况㊂基于已有的疫苗的评估原则,我们提出一套简单的评价体系,从使用存储条件㊁接种途径㊁疫苗有效性㊁疫苗安全性㊁有效疫苗持续时间㊁接种后群体免疫六个角度对不同类型的疫苗进行了综合评估对比,成功解释了目前的疫苗发展态势㊂最后,本文对S A R S -C o V-2疫苗的应用进行了总结㊁思考与展望,包括提出需要建立完善的疫苗评估体系,疫苗发展的新方向以及新递送途径等,期望从S A R S -C o V -2疫苗开发向外延伸,指出疫苗行业可发展的部分,一定程度上促进疫苗领域的发展㊂关键词 S A R S -C o V -2;疫苗;进展;应用;评估S A R S -C o V -2v a c c i n e s :c l a s s i f i c a t i o n ,e v a l u a t i o n a n d p r o s pe c t K e y a n g H u a n g 1,2,#,J u n h a o C h e n 1,#,K e x i n C u i 3,Y i L i a n 3,Y u F u 1,F e n g W a n g 1,Y a nf e ng W a n g1,*(1.S c h o o l o f L i f e S c i e n c e ,B e i j i n g I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y ,B e i j i n g 100081,C h i n a ;2.C o l l e g e o f L i f e S c i e n c e s ,Y a n a n U n i v e r s i t y ,Y a n a n 716000,C h i n a ;3.S c h o o l o f D e s i g n &A r t s ,B e i j i n g I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y ,B e i j i n g 100081,C h i n a )ʌA b s t r a c t ɔB a s e d o n v a c c i n a t i o n a n d o t h e r p r e v e n t i v e e f f o r t s i n r e c e n t ye a r s ,t h e S A R S -C o V -2p a n d e m i c h a s b e e n ef f e c -t i v e l y c o n t r o l l e d .H o w e v e r ,d u r i ng th e c o n t r o l ,S A R S -C o V-2,a n R N A vi r u s ,h a s c o n t i n u e d t o m u t a t e ,m a k i n g th e d e v e l o p m e n t o f a v a c c i n e w i t h s t a b l e a n d l o n g -l a s t i n g e f f i c a c y v e r y d i f f i c u l t .W i t h t h i s c h a l l e n g e ,t h i s p a pe r i n t r o d u c e s t h e c u r r e n t s t a t u s of S A R S -C o V -2d e v e l o p m e n t a n d f o c u s e s o n t h e r e s e a r c h a n d d e v e l o pm e n t o f S A R S -C o V -2v a c c i n e s ,c l a s s i f y i n g t h e e x i s t i n g v a c c i n e s i n t o i n a c t i v a t e d v a c c i n e s ,a t t e n u a t e d v a c c i n e s ,v e c t o r v a c c i n e s ,pr o t e i n s u b u n i t v a c c i n e s ,v i r u s -l i k e p a r t i c l e v a c c i n e s ,a n d m R N A v a c c i n e s .A t t h e s a m e t i m e ,s u m m a r i z i n g th e c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e d i f f e r e n t t y p e s o f v a c c i n e s ,t h e i r l a t e s t a p p l i c a t i o n s a n d c u r r e n t p r o b l e m s ,a n d d e s c r i b i n g t h e l a t e s t d e v e l o pm e n t s i n t h e r e l e v a n t v a c -c i n e s .A c c o r d i n g t o t h e e x i s t i n g p r i n c i p l e s o f v a c c i n e e v a l u a t i o n ,w e p r o p o s e a s i m p l e e v a l u a t i o n s y s t e m t o c o m pa r e t h e d i f -f e r e n t t y p e s o f v a c c i n e s f r o m s i x p e r s p e c t i v e s :u s e a n d s t o r a g e c o n d i t i o n s ,r o u t e o f v a c c i n a t i o n ,v a c c i n e e f f i c a c y,v a c c i n e s a f e t y ,e f f e c t i v e v a c c i n e d u r a t i o n ,a n d h e r d i m m u n i t y a f t e r v a c c i n a t i o n ,w h i c h s u c c e s s f u l l y e x pl a i n s t h e c u r r e n t v a c c i n e d e -v e l o p m e n t t r e n d .F i n a l l y ,t h e p a p e r s u m m a r i s e s ,r e f l e c t s a n d o u t l o o k s o n t h e a p pl i c a t i o n o f S A R S -C o V -2v a c c i n e ,i n -c l u d i n g p r o p o s i n g t h e n e e d f o r a s o u n d v a c c i n e e v a l u a t i o n s y s t e m ,n e w d i r e c t i o n s f o r v a c c i n e d e v e l o p m e n t a n d n e w d e l i v e r yr o u t e s ,e x p e c t i n g t o e x t e n d f r o m S A R S -C o V -2v a c c i n e s t o t h e p a r t s o f t h e v a c c i n e i n d u s t r y u n d e r d e v e l o pm e n t ,a n d t o p r o m o t e t h e d e v e l o pm e n t o f t h e v a c c i n e f i e l d t o a c e r t a i n e x t e n t .ʌK e y wo r d s ɔS A R S -C o V -2;V a c c i n e s ;P r o g r e s s ;A p p l i c a t i o n ;e v a l u a t i o n 中图分类号:R 249 文献标识码:A D O I :10.11967/20232112011 前言2019年12月,中国疾病预防控制中心报告了一组原因不明的肺炎病例㊂随后,在2020年1月确定了新型β冠状病毒基因组的第一个完整序列,该病毒最初称为2019-n C o V (2019年新型冠状病毒),由于其与2003年S A R S 疫情的冠状病毒在基因上相互关联更名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(S A R S -C o V-2),病毒引起的疾病为2019年冠状病毒疾病(C O V I D-19)㊂随着病毒的进化和不断出现的变种,会对人体的免疫系统产生不同程亮点文章生命科学仪器 2023年第21卷/第6期2度的影响,这对于病毒疫苗的开发也是一种新的挑战㊂(图1)图1 已经报道的不同S A R S -C o V-2毒株R B D 区氨基酸突变对W u h a n ㊁A ph l a ㊁B e t a ㊁G a m m a ㊁D e l t a ㊁O m i c r o n 毒株中的氨基酸突变进行展示和比对㊂F i g .1T h e r e po r t e d a m i n o a c i d m u t a t i o n s i n t h e R B D r e g i o n o f d i f f e r e n t S A R S-C o V-2s t r a i n s D e m o n s t r a t i o n a n d c o m pa r i s o n o f a m i n o a c i d m u t a -t i o n s i n W u h a n ,A ph l a ,B e t a ,G a m m a ,D e l t a ,a n d O m i c r o n s t r a i n s .病毒疫苗的发明和生产很大程度上取决于病毒的结构㊂新型冠状病毒的总体结构相对于2019年爆发之初的武汉毒株没有过多的变化㊂S A R S -C o V -2是一种包膜㊁单链㊁阳性R N A 病毒,属于冠状病毒科的β冠状病毒属㊂这种病毒家族于1965年由T y r e l l 和B y n o e 首次发现,并从普通感冒患者中分离和培养㊂图2 冠状病毒结构图冠状病毒组成包括S (S p i k e )㊁E (E n v e l o pe )㊁N (N u c l e o -c a ps i d )㊁M (M e m b r a n e )四类蛋白以及一条单链R N A ㊂F i g .2T h e c o r o n a v i r u s s t r u c t u r e d i a gr a m C o r o n a v i r u s e s c o n s i s t o f f o u r t y pe s of p r o t e i n s ,S (S p i k e ),E (E n v e l o p e ),N (N u c l e o c a ps i d ),M (M e m b r a n e ),a n d a s i n gl e -s t r a n d e d R N A .冠状病毒粒子由核衣壳(N u c l e o c a ps i d ,N )㊁膜(M e m b r a n e ,M )㊁包膜(E n v e l o p e ,E )㊁刺突(S p i k e ,S )蛋白组成(图2),其中由S 蛋白主要介导病毒侵入细胞的过程㊂成熟病毒粒子上的S 蛋白由两个非共价相关亚基组成:S 1与S 2,其中S 1负责与A C E 2受体结合,S 2负责S 蛋白的整体锚定[3]㊂当S 1与A C E 2受体结合后,两个亚基的构象都会发生剧烈的变化,S 1折叠成四个结构域 氨基末端(n-末端)结构域(N i t r o ge n t e r m i n a l d o m a i n ,N T D )㊁受体结合结构域(r e c e p t o r b i n d i n g do m a i n ,R B D )和两个羧基末端结构域(c a r b o n t e r m i n a l d o m a i n ,C TD 1&C T D 2)㊂四个结构域之间构象折叠可包裹在预融合S 2周围,形成一个中心螺旋束,七肽重复序列1(H e p t a p e p t i d e r e p e a t s ,H R 1)向病毒膜弯曲,使得S 2内部的额外位点被切割,最终触发新冠病毒与细胞膜的结合形成融合孔,使其能注入病毒的基因组[4]㊂图3 灭活病毒机理S A R S -C o V -2经过热失活可以形成灭活病毒㊂F i g.3 T h e m e c h a n i s m o f v i r u s i n a c t i v a t i o n S A R S -C o V -2c a n f o r m a n i n a c t i v a t e d v i r u s a f t e r t h e r -m a l i n a c t i v a t i o n .当病毒的外源基因入侵人体的细胞后,人体的两套免疫系统采取不同的策略响应入侵㊂针对S A R S -C o V -2,固有免疫系统由浆细胞样树突状细胞(P l a s m a c y t o i d d e n d r i t i c c e l l s ,p D C )通过T o l l 样受体7(T o l l -l i k e r e c e pt o r s 7,T L R 7)和T o l l 样受体8(T o l l -l i k e r e c e pt o r s 8,T L R 8)检测病毒基因组R N A ,导致干扰素以及其他细胞因子的产生[5];而适应性免疫的承担者是T ㊁B 淋巴细胞,T 细胞造成感染细胞的毒性杀伤后,由B 细胞分泌抗体进行机体免疫㊂由于适应性免疫过程有记忆效应,因此激活机体产生特异性的记忆B 细胞介导体液免疫是不同S A R S -C o V-2疫苗开发的主要目的㊂下文将对这些疫苗作相关介绍㊂2 新冠相关疫苗2.1 灭活疫苗2.1.1 基本概述 灭活疫苗以目标病原体的灭活体作为免疫原性物质(图3),具有使用安全,运输便利等有优点,但是大部分灭活疫苗仅通过激发机体体液免疫的方式起效,存在需要的剂量大,并且免疫周期较短等问题㊂2.1.2 在S A R S -C o V -2上的应用以及发展 目前市面上最为流行的两种灭活疫苗为B B I B P-C o r V 与C o r o n a V a c ,经H o n g m i n g H u a n g 等人研究发现,灭活疫苗能在人体内通过诱导T 细胞杀伤受感染的细胞,从而限制病毒复制,降低感染严重生命科学仪器 2023年第21卷/第6期亮点文章3程度[6]㊂为了探究灭活疫苗接种是否在人群年龄跨度上具有普适性,能否发挥最大免疫效果,C h a n -c h a n X i a o 等人通过对比年轻人与老年人对接种灭活疫苗后的体液免疫反应发现,表位特异性T 细胞克隆不足会限制T 细胞识别和响应特定病毒抗原的能力,影响疫苗效果㊂尽管如此,针对老年人群体,接种三针灭活疫苗仍然是一个有效的手段,在评估了三针灭活病毒疫苗接种后的B A .2病毒变体排除时间之后,发现三针后病毒排出时间能比两针明显缩短,说明在免疫正常群体中预防重症S A R S -C o V -2方面,灭活疫苗表现出与m R N A 疫苗相似的高保护性,表明了灭活疫苗的有效性㊂尽管已经验证了三针同源灭活疫苗的有效性,但在实际应用中,具备更有效的方案㊂C h a n gr u i L u 等人研究了与初级免疫疫苗不同的加强疫苗类型接种(异源增强),与同源增强的效果对比,实验结果显示出在接种两针B B I B P-C o r V 灭活疫苗之后,再接种m R N A 疫苗或腺病毒疫苗可以提高疫苗对于病毒的免疫范围,防止突变影响㊂在第三针m R N A 疫苗的接种剂量上,2022年S i t t h i c h a i 等人研究了在接种两剂C o r o n a V a c 灭活疫苗后,降低第三剂m R N A 疫苗剂量,发现在对免疫原性无不良影响的同时,降低了肌痛㊁头痛等不良反应,为之后的疫苗管理使用带来新的剂量策略㊂2.2 减毒活疫苗2.2.1 基本概述 减毒活疫苗是病原体经处理后毒性减弱,但仍保留免疫原性的疫苗㊂减毒活疫苗通常与天然病原体相似,减毒活疫苗(l i v e a t -t e n u a t e d v a c c i n e ,L A V )通常凭借与目标病原体相同的途径进入宿主并复制,模拟自然感染而不会引起疾病㊂对于呼吸道病毒,鼻内L A V 在感染部位产生粘膜免疫,在感染的最初阶段阻断病原体,从而帮助控制系统传播㊂减毒活疫苗成本较低,与其他类型的疫苗相比具有优势,L A V 不需要佐剂且L A V 能够更好地诱导粘膜免疫球蛋白A (I g A )和细胞介导的免疫,引发更持久㊁更广泛的免疫反应,更类似于自然免疫㊂与以往的疫苗不同,现代L A V 设计利用分子工具来限制病毒复制和毒性,同时保持免疫原性和抗原完整性㊂L A V 的缺陷是它们对先前建立的免疫存在潜在易感性,这将限制疫苗病毒的复制,并可能限制它们在通过疫苗接种或自然感染进行初步免疫后用作增强剂㊂2.2.2 在S A R S -C o V -2上的应用以及发展对于S A R S -C o V -2,L A V 的合理设计中最近采用的一种策略是密码子对去优化,即利用代表性不足的密码子和密码子对点突变来减少人类细胞中病毒蛋白的产生,从而不需要详细了解病毒功能而快速可靠地产生减毒病毒㊂此外,还可以通过删除辅助基因,如开放阅读框(O p e n r e a d i n g fr a m e ,O R F )的3㊁6㊁7和8(ә3678)来削减冠状病毒S A R S-C o V-2的毒性㊂通过转录调节序列(t r a n s c r i p-t i o n a l r e g u l a t o r y s e qu e n c e ,T R S )介导的不连续转录机制复制和转录亚基因组R N A (s g R N A )㊂我们可以通过重新设计病毒T R S 以最大限度地降低逆转的风险,以此达到减毒的效果,并用以生产更优质㊁安全的疫苗㊂现在除了传统的肌肉注射方式,无针疫苗更能引起人们的注意,M V-014-212是一种采用鼻内给药的减毒活疫苗,以刺激黏膜和系统对S A R S -C o V -2的免疫力㊂M V-014-212被设计用于在一株表达密码子去优化N S 1和N S 2基因的人呼吸道合胞病毒(h u m a n r e s p i r a t o r y s y n c y t i a l v i r u s ,H R S V )减毒菌株中表达一种功能性S A R S -C o V-2刺突蛋白,以取代R S V 膜表面附着蛋白(G l y c o -pr o t e i n ,G )㊁融合蛋白(F u s i o n P r o t e i n ,F )和短疏水性糖蛋白(S h o r t h y d r o p h o b i c g l y c a n c h a i n p r o t e i n ,S H )㊂在目前批准的新冠肺炎疫苗和临床开发中的疫苗中,M V-014-212的疫苗仍然是独一无二的㊂M V -014-212作为无针疫苗的新方式,为全球免疫接种提供了潜在优势㊂2.3 载体疫苗2.3.1 基本概述 载体疫苗是一种新型疫苗,以减毒的病毒或细菌作为载体,将编码病原体的抗原蛋白的基因插入载体,输入机体使抗原蛋白在机体内表达㊂载体疫苗的技术已经相对成熟,能同时诱导强烈的体液免疫以及细胞免疫反应,还可以通过呼吸道给药,因此应用领域广泛㊂图4 载体疫苗结构示意图载体疫苗以减毒的病毒或细菌作为载体,将编码病原体的抗原蛋白的基因插入载体㊂F i g .4S c h e m a t i c d i a gr a m o f t h e s t r u c t u r e o f t h e v e c t o r v a c c i n eV e c t o r v a c c i n e s u s e a t t e n u a t e d v i r u s e s o r b a c t e r i a a s v e c -t o r s i n t o w h i c h g e n e s e n c o d i n g a n t i g e n i c p r o t e i n s o f t h e pa t h o -亮点文章生命科学仪器 2023年第21卷/第6期4ge n a r e i n s e r t e d .2.3.2 在S A R S -C o V -2上的应用以及发展 2021年,M o h a d e s e h H a s a n p o u r g h a d i 等人就提出了腺病毒载体疫苗用于S A R S -C o V-2预防的设计方案[15],腺病毒载体疫苗通过使用不同病毒的弱化版本将S A R S -C o V-2病毒的遗传物质传递到细胞内,现在应用最广泛的载体疫苗A d 5C o n v i d e -c i a 就是一种基于腺病毒的载体疫苗㊂而2022年C h a o M a 等人根据5型载体疫苗C o n v i d e c i a 接种情况㊁S A R S -C o V-2R T-P C R 的阳性持续时间以及C t 值,对于C o n v i d e c i a 疫苗的有效性做了评估,证明了它的有效性㊂值得关注的是,有研究表明在2022年免疫能力不同的个体中,发现了m R N A 疫苗在正常个体中诱导更强的抗体反应,而腺病毒载体疫苗相对于m R N A 疫苗在免疫欠佳的个体中能诱导更高和持续的T 细胞反应㊂根据这一特点,可以在临床上对不同患者采取不同类型的疫苗㊂与其他疫苗不同,载体疫苗具有能通过鼻腔给药发挥疫苗效果的优势㊂鼻腔疫苗不仅可以诱导全身和黏膜反应,还可以防止上下呼吸道的病毒感染㊂与肌肉疫苗的注射只能起到缓解重症率的单一效果不同,鼻腔给药通过防止上下呼吸道的病毒感染,可以一定程度上阻断病毒传播㊂因此针对载体疫苗的鼻腔疫苗剂型开发,是一个有效的优化途径㊂而在疫苗的联用方面,W a n l a p a k o r n 等人评估了异源疫苗(灭活疫苗与载体疫苗联用)与同源疫苗使用的免疫应答能力的强度,发现异源疫苗接种形式的抗受体结合域I g G 水平更高,表明混合使用疫苗能改善S A R S -C o V -2的应用效果㊂2.4 蛋白亚单位疫苗2.4.1 基本概述 蛋白亚单位疫苗通常利用基因工程技术,在酵母或细菌等载体中有效表达免疫原性较强的病毒蛋白,以诱导机体产生强免疫反应㊂重组蛋白疫苗利用病毒免疫原性最强的成分制成,可诱导较强的免疫应答㊂蛋白亚单位疫苗由于其安全性㊁有效性高,生产㊁储存及运输成本低而具有广泛的应用前景,同时它不含病毒遗传物质,安全性高于灭活疫苗㊂在进行批量生产时,不会产生活病毒隐患,对于车间大批量生产的生物安全等级要求较低㊂此外,采用转基因技术,可实现抗原的高产量㊁高纯度表达,易于大规模生产㊂这些特点都有利于蛋白亚单位疫苗的推广㊂当然蛋白亚单位疫苗也存在一定缺陷,如低免疫源性限制了其在疫苗中的发展,因其仅使用单一的抗原成分,需要加强免疫接种㊂2.4.2 在S A R S -C o V -2上的应用以及发展迄今为止,全球获批的蛋白亚单位S A R S -C o V -2疫苗主要靶向病毒的全长S 蛋白或者R B D 结构域㊂研究表明,S A R S -C o V-2疫苗S 蛋白的R B D 区具有免疫原性,且是免疫血清中90%中和抗体的靶点㊂S A R S -C o V-2在不断进化时,通常S 蛋白中更保守的S 1亚基会有许多突变,这些突变正在削弱当前疫苗的功效㊂牛津-阿斯利康新冠肺炎疫苗(C h A d O x 1),由复制缺陷的黑猩猩腺病毒载体C h A d O x 1组成,含有S A R S -C o V-2结构表面糖蛋白抗原(S 蛋白)基因,是全球抗击新冠肺炎期间最早授权和最广泛使用的重组蛋白亚单位疫苗之一㊂M V C-C O V 1901是由M e d i g e n 公司开发的C pG 1018和氢氧化铝佐剂重组亚单位疫苗,含有预融合稳定的刺突蛋白S -2P ,即在S 蛋白序列中添加2个脯氨酸(pr o l i n e )突变,将S 蛋白稳定在活性高的 融合前构象 ㊂研究结果表明,与C h A d O x 1相比,M V C-C O V 1901疫苗的体液和细胞免疫原性明显更高㊂在动物模型中,已证明S -2P 构象在冠状病毒疫苗的免疫原性和保护效力方面的优势㊂除此之外,目前还研发出了一种基于肽的候选疫苗叫C o V a c -1㊂其由S A R S -C o V-2编码蛋白来源的T 细胞表位组成,因为T 细胞免疫是控制病毒感染的核心,该疫苗旨在一次疫苗接种后诱导广泛持久的S A R S -C o V -2T 细胞免疫力,类似于自然感染获得的S A R S -C o V -2T 细胞,该免疫不受病毒变异(V O C)的影响㊂未来的发展方向侧重于在免疫信息学和比较基因组方法的帮助下,尝试使用E 蛋白作为靶点,设计一种针对S A R S -C o V-2的多肽疫苗㊂这种方法有助于潜在疫苗的快速开发,尽管还需要进行临床验证㊂2.5 病毒样颗粒疫苗2.5.1 基本概述 病毒样颗粒(v i r u s -l i k epa r t i c l e s ,V L P s )疫苗是由病毒的一个或多个结构蛋白聚合形成类似于天然病毒粒子的一类疫苗㊂包含病毒结构蛋白的空心颗粒,无核酸,与真正病毒粒子相似,能以类似于病毒感染的途径来刺激人体免疫系统,从而诱导免疫应答[5]㊂V L P s 为疫苗开发构建有前景的平台提供了可能㊂自行组装成空壳的V L P s 可以安全地用作疫苗,而不会因缺乏病毒核酸而出现复制或感染的风险㊂鉴于其安全性和易生产性,V L P s 成为了有吸引力的疫苗㊂V L P 具有高度免疫原性,没有佐剂也可以诱导中和抗体的滴度升高,这要归功于病毒蛋生命科学仪器 2023年第21卷/第6期亮点文章5白的原生构象,对宿主免疫系统细胞呈现重复表位㊂同时,V L P s 可以在异源系统中产生,这有助于规模化生产㊂不仅如此这种疫苗的大小也使其成为抗原递呈细胞的理想选择㊂2.5.2 在S A R S -C O V-2上的应用以及发展 非传染性S A R S -C o V-2V L P s 可以通过在植物中共表达三种重要的病毒蛋白膜(M )㊁包膜(E )和核衣壳(N )成功组装(图5a)㊂以植物源性V L P s 为例,植物源V L P s 的形状和大小与原生S A R S -C o V-2V L P s 相似,没有S 蛋白㊂虽然组装的V L P s 没有S 蛋白,但它们能被开发成携带各种突变S 抗原的高免疫原性疫苗㊂目前,基于R B D 的疫苗在产生能够抵御和中和S A R S -C o V -2的抗体反应方面显示出临床前景,尤其是S A R S -C o V-2R B D 结合到肺源性外泌体上而形成的疫苗,该疫苗通过利用L S C -E x o 和R B D 的特性,通过将R B D 结合到L S C-E x o (R B D -E x o)表面来设计一种可吸入疫苗,从而创建模拟病毒形态的V L P ㊂V L P s 触发R B D 特异性I g G 和I gA 的稳定产生,以中和S A R S -C o V -2,从而达到免疫的作用㊂除此之外,L S C -E x o 是S A R S -C o V-2V L P 的理想载体㊂肺球状细胞(l u n gs ph e r o i d c e l l s ,L S C s )原产于肺部,其衍生的L S C -E x o 与气道上皮中发现的膜特征共享表面蛋白质和受体㊂(图5b)当外泌体用作疫苗载体时,吸入是一种安全有效的给药途径,可以激发强大的粘膜免疫㊂与肌肉内疫苗相比,吸入疫苗提供了两层额外的保护,其效果更好[29]㊂2.6 m R N A 疫苗2.6.1 基本概述 根据分子生物学中心法则,m R N A 是D N A 转录的产物,它能进一步进行翻译形成蛋白质㊂m R N A 疫苗基于这一法则以及免疫记忆效应被设计使用,它将编码目标抗原的单链m R N A 以裸m R N A 形式或递送系统包膜形式内化入细胞中[30]㊂一旦进入细胞,这些外源性m R N A通过细胞的自然翻译机制,翻译成外源性蛋白表达在细胞表面,成为能激活免疫反应的抗原,起到疫苗的效果㊂与D N A 疫苗相比,治疗性m R N A 疫苗仅产生瞬时表达,并且由于其迅速降解,无染色体整合风险的特性,更具有安全性[31];m R N A 的工业产量达到千克量级,制造非常便捷,便于生产;m R N A 疫苗能显著的诱导C D 4+以及C D 8+细胞反应,产生大量中和抗体和结合抗体,促进免疫记忆[30]㊂但是m R N A 的高分子量以及高电荷密度特性,阻碍其通过质膜的被动扩散进入细胞[30]㊂图5 病毒样颗粒疫苗的介绍a )非传染性S A R S -C o V-2V L P s 通过在植物中共表达三种重要的病毒蛋白膜(M )㊁包膜(E )和核衣壳(N )成功组装b )利用L S C -E x o 作为S A R S -C o V-2V L P 理想载体,从而实现疫苗的生产流程㊂F i g.5I n t r o d u c t i o n o f v i r u s -l i k e p a r t i c l e s v a c c i n e a )N o n -i n f e c t i o u s S A R S -C o V -2V L P s w e r e s u c c e s s f u l l y a s s e m -b l e d b y c o -e x p r e s s i n g t h r e e i m po r t a n t v i r a l p r o t e i n m e m -b r a n e s (M ),e n v e l o p e s (E )a n d n u c l e o c a ps i d s (N )i n p l a n t s ;b )T h e u s e o f L S C -E x o a s a n i d e a l v e c t o r f o r S A R S -C o V-2V L P l e d t o t h e v a c c i n e p r o d u c t i o n p r o c e s s .图6 m R N A 疫苗示意图由脂质纳米颗粒包绕含有S 蛋白的m R N A 而组成的疫苗㊂F i g .6D i a gr a m o f m R N A v a c c i n e A v a c c i n e c o n s i s t i n g o f l i p i d n a n o p a r t i c l e s w r a p p e d a -r o u n d a n S p r o t e i n -c o n t a i n i n g mR N A .2.6.2 在S A R S -C o V -2上的应用以及发展C O V ID -19流行初期,美国政府在2020年3月投资100亿美元进行O p e r a t i o n W a r p S pe e d (OW S )行动,以加速研发㊁制造㊁发放2019冠状病毒病疫苗,获得了显著的成效,实现了基因组测序后两个月内两种m R N A 疫苗(B N T 162b 2和m R N A-1273)的开发,实现了对有症状感染95%效用[33]㊂L a u r i n i 等人通过对B N T 162b 2和m R N A-1273进行上市后的监督调查,收集了2020年12月至2021年10月的数据,以监测临床应用中可能存在的不亮点文章生命科学仪器 2023年第21卷/第6期6良事件,发现m R N A-1273疫苗表现出更低的心肌炎㊁过敏性休克以及贝尔麻痹等症状㊂但是与m R N A-1273相比,K o t a k i 等人发现接种两针B N T 162b 2能够显著的激活记忆B 细胞,并且这些B 细胞的中和抗体广度呈现出随着时间推移而扩大的现象,可以呈现出更强的针对S A R S -C o V-2变体的适应性㊂突破性感染以及第三针疫苗又能进一步增强这一效应,然而其他疫苗目前并未观察到这一效应㊂K a i x i n 等人在2023年通过对接种两剂和三剂m R N A 疫苗的疫苗效用值(v a c c i n e e f f e c t i v e n e s s,V E )以及其六个月之后的水平进行评估,表明m R -N A 疫苗的有效性因特定性以及加强剂呈现差异,但总体表现出奥密克戎保护[36]㊂K u o -M i n g Le e 等人综述了新冠病毒流行期间的m R N A 疫苗发展与应用,通过研究S A R S -C o V-2m R N A 疫苗的免疫反应以及递送系统,希望将其推广应用到其他病原体疫苗的开发和临床使用㊂3 对比与评估接种疫苗是面对流行性疾病预防最主要的手段之一,其总体有效性已经通过许多流行性疾病的检测㊂但是由于S A R S -C o V -2易突变㊁传播性强等特点,需要对不同类型的疫苗进行评价,选取最佳的剂型㊂因此,根据疫苗评价的几个常用原则:疫苗保护率㊁疫苗有效性㊁疫苗安全性㊁疫苗接种后有效免疫持续时间㊁接种后群体免疫效应,对上述几种类型的疫苗,以单项最佳类型疫苗作参比,进行评价打分计算,得出最佳疫苗剂型(图7,表1)㊂ab图7 疫苗评分表a)各类疫苗评分折线图,对各类疫苗各项评分进行横向和纵向对比b )各类疫苗评分柱状图,疫苗最终评分的对比结果F i g .7V a c c i n e S c o r e S h e e t a )L i n e g r a ph s o f s c o r e s f o r e a c h v a c c i n e c a t e g o r y ,c o m p a r i n g th e s c o r e s o f e a c h v a c c i n e c a t e g o r y h o r i z o n t a l l y a n d v e r t i c a l l y b )H i s t o gr a m s o f s c o r e s f o r e a c h v a c c i n e c a t e g o r y ,c o m p a r i n g th e f i n a l s c o r e s o f t h e v a c c i n e s表1 疫苗评价T a b .1T h e v a c c i n e e v a l u a t i on疫苗的优质程度需要综合多方面进行评估,而根据各项指标评分可以看到,目前发展最多的m R -N A 疫苗以及载体疫苗获得了20㊁21分的评价高分㊂本文设计的简单评价系统结果与目前的发展趋势呈现一致,该评价具有一定的可参考性㊂同时,可以从分数的高低看出,疫苗从灭活病毒疫苗到m R N A 疫苗的发展路径是可信的,并且疫苗的联用形式将是一种未来发展方向㊂生命科学仪器 2023年第21卷/第6期亮点文章74 展望从疫苗类型来说,尽管m R N A 疫苗是目前最有效并且开发最多的疫苗类型,但是从上文的各种类型疫苗的发展中可以看到,异源加强针的接种在提高免疫效应的同时能降低疫苗的毒副作用,显示出疫苗的联用是目前预防S A R S -C o V-2的最有效方案;从疫苗的递送来说,张锋团队于2023年新开发出的细菌注射系统能给m R N A 疫苗的递送带来新的途径与思路;纳米脂质体包裹等技术的应用也是不错的选择㊂目前,除了疫苗的不断发展外,我们还需要建立一套合理㊁高效的疫苗评估体系,包括注射疫苗后体液免疫与细胞免疫保护效力的关联性㊁抗体水平㊁细胞免疫水平的评价标准,免疫记忆产生与免疫记忆时长等㊂这个体系能在很大程度上推动疫苗的改良和发展㊂截至2023年,S A R S -C o V-2的大流行似乎来到一个末期,病毒的毒力以及传播量都在大幅的下降,这次病毒的大流行虽然对于人类是一次巨大的挑战,但同时也极大的促进了疫苗领域的发展,仿S A R S -C o V -2的递送系统研究㊁可吸入式疫苗等未来发展方向已经引发不少人们的关注㊂哪怕这次疾病彻底过去,它留下的宝贵经验也应该让我们好好吸取,促进人类生命科学事业的发展㊂参考文献[1]M.M e r a d ,C .A.B l i s h ,F .S a l l u s t o ,A.I w a s a k i .T h e i m m u n o l o g ya n d i m m u n o p a t h o l o g y of c o v i d-19[J ].S c i e n c e ,2022,375(6585):1122-1127.[2]Q.F e r n a n d e s ,V.P .I n c h a k a l o d y ,M.M e r h i ,S .M e s t i r i ,N.T a i b ,D .M o u s t a f a A b o E l -E l l a ,T .B e d h i a f i ,A.R a z a ,L .A l -Z a i d a n,M.O .M o h s e n ,M.A.Y o u s u f A l -N e s f ,A.A.H s s a i n ,H.M.Y a s s i n e ,M.F .B a c h m a n n ,S .U d d i n ,S .D e r m i m e .E m e r g i n g co v i d -19v a r i a n t s a n d t h e i r i m p a c t o n s a r s -c o v -2d i a gn o s i s ,t h e r a -pe u t i c s a n d v a c c i n e s [J ].A n n M e d ,2022,54(1):524-540.[3]S .N i n g ,B .Y u ,Y .W a n g ,F .W a n g .S a r s -c o v -2:O r i gi n ,e v o l u -t i o n ,a n d t a r g e t i n g in h i b i t i o n [J ].F r o n t C e l l I n f e c t M i c r o b i o l ,2021,11:676451.[4]C .B .J a c k s o n ,M.F a r z a n ,B .C h e n ,H.C h o e .M e c h a n i s m s o f s a r s-c o v -2e n t r y in t o c e l l s [J ].N a t R e v M o l C e l l B i o l ,2022,23(1):3-20.[5]胡亮,王春花,李光军,申梁.新型冠状病毒疫苗及治疗药物研究进展[J ].中国病毒病杂志,2023,13(02):136-142.[6]H.H u a n g,J .L i u .R o l e o f i n a c t i v a t e d s a r s -c o v -2v a c c i n e i n d u c e d t c e l l r e s p o n s e s i n a m e l i o r a t i n g c o v i d -19s e v e r i t y[J ].V i r o l S i n ,2023,38(2):324-326.[7]C .X i a o ,Z .R e n ,B .Z h a 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h e n g,X .P a n ,L .L i u ,K .L i n ,Z .W a n g ,X .L i ,J .L u ,Q.Z h a n g,Y .L i ,C .H u ,H.F a n ,X .L i u ,H.W a n g ,R .J i a ,F .X u ,X .W a n g ,H.H u a n g,R .Z h a o ,J .L i ,H.C h e n g ,W.J i a ,X .Y a n g .H e t e r o l o go u s b o o s t w i t h m r n a v a c c i n e s a g a i n s t s a r s -c o v -2d e l t a /o m i c r o n v a r i a n t s f o l l o w i n g an i n a c t i v a t e d w h o l e-v i r u s v a c c i n e [J ].A n t i v i r a l R e s ,2023,212:105556.[10]S .K a n o k u d o m ,S .A s s a w a k o s r i ,N.S u n t r o n w o n g,J .C h a n s a e n -r o j ,C .A u p h i m a i ,P .N i l y a n i m i t ,P .V i c h a i w a t t a n a ,T .T h o n g -m e e ,R .Y o r s a e n g ,T .D u a n gc h i nd a ,W.C h a n t i m a ,P .P a k -c h o t a n o n ,D .S r i m u a n ,T .T h a t s a n a t o r n ,S .K l i n f ue n g,J .M o n -g k o l s a p a y a ,N.S u d h i n a r a s e t ,N.W a n l a p a k o r n ,S .H o n s a w e k ,Y .P o o v o r a w a n .C o m p a r i s o n o f t h e r e a c t o g e n i c i t y a n d i m m u n o ge -n i c i t y of a r e d u c e d a n d s t a n d a r d b o o s t e r d o s e o f t h e m r n a c o v i d -19v a c c i n e i n h e a l t h y ad u l t s a f te r t w o d o s e s of i n a c t i v a t e d v a c c i n e [J ].V a c c i n e ,2022,40(39):5657-5663.[11]M.F .T i o n i ,R .J o r d a n ,A.S .P e n a ,A.G a r g,D .W u ,S .I .P h a n ,C .M.W e i s s ,X .C h e n g,J .G r e e n h o u s e ,T .O r e k o v ,D .V a l e n t i n ,S .K a r ,L .P e s s a i n t ,H.A n d e r s e n ,C .C .S t o b a r t ,M.H.B l o o d -w o r t h ,R .S t o k e s P e e b l e s ,Y .L i u ,X .X i e ,P .Y .S h i ,M.L .M o o r e ,R .S .T a n g .M u c o s a l a d m i n i s t r a t i o n o f a l i v e a t t e n u a t e d r e c o m b i n a n t c o v i d -19v a c c i n e p r o t e c t s n o n h u m a n p r i m a t e s f r o ms a r s -c o v -2[J ].N P J V a c c i n e s ,2022,7(1):85.[12]Y .J .L i n ,C .N.W e n ,Y .Y .L i n ,W.C .H s i e h ,C .C .C h a n g ,Y .H.C h e n ,C .H.H s u ,Y .J .S h i h ,C .H.C h e n ,C .T .F a n g.O i l -i n -w a t e r e m u l s i o n a d ju v a n t s f o r p e d i a t r i c i n f l u e n z a v a c c i n e s :A s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a -a n a l ys i s [J ].N a t C o m m u n ,2020,11(1):315.[13]G .N o u a i l l e s ,J .M.A d l e r ,P .P e n n i t z ,S .P e i d l i ,L .G .T e i x e i r aA l v e s ,M.B a u m g a r d t ,J .B u s h e ,A.V o s s ,A.L a n g e n h a ge n ,C .L a n g n e r ,R .M a r t i n V i d a l ,F .P o t t ,J .K a z m i e r s k i ,A.E b e n i g ,M.V.L a n g e ,M.D .M üh l e b a c h ,C .G o e k e r i ,S .S i m m o n s ,N.X i n g ,A.A b d e l g a w a d ,S .H e r w i g ,G .C i c h o n ,D .N i e m e ye r ,C .D r o s t e n ,C .G of f i n e t ,M.L a n d t h a l e r ,N.B l üt hg e n ,H.W u ,M.W i t z e n r a th ,A.D .G r u b e r ,S .D .P r a k ti k n jo ,N.O s t e r r i e d e r ,E .W y l e r ,D .K u n e c ,J .T r i m p e r t .L i v e -a t t e n u a t e d v a c c i n e s c pd 9e -l i c i t s s u p e r i o r m u c o s a l a n d s y s t e m i c i m m u n i t y to s a r s -c o v -2v a r i a n t s i n h a m s t e r s [J ].N a t M i c r o b i o l ,2023,8(5):860-874.[14]Y .L i u ,X .Z h a n g,J .L i u ,H.X i a ,J .Z o u ,A.E .M u r u a t o ,S .P e r i a s a m y ,J .A.P l a n t e ,N.E .B o p p ,C .K u r h a d e ,A.B u k r e ye v ,P .R e n ,T .W a n g ,V.D .M e n a c h e r y ,K .S .P l a n t e ,X .X i e ,S .C .W e a v e r ,P .Y .S h i .A l i v e -a t t e n u a t e d s a r s -c o v -2v a c c i n e c a n -d i d a t e w i t h a c c e s s o r y pr o t e i n d e l e t i o n s [J ].b i o R x i v ,2022,10.1101/2022.02.14.480460:[15]M.H a s a n p o u r gh a d i ,M.N o v i k o v ,H.C .J .E r t l .C o v i d -19v a c -c i n e s b a s e d o n a d e n o v i r u s v e c t o r s [J ].T r e n d s B i o c h e m S c i ,2021,46(5):429-430.[16]M.R .Z i n a t i z a d e h ,P .K .Z a r a n d i ,M.Z i n a t i z a d e h ,M.H.Y o u s e f i ,J .A m a n i ,N.R e z a e i .E f f i c a c y of m r n a ,a d e n o v i r a l v e c -t o r ,a 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c o v i d -19v a c c i n e :R e a l -w o r l d d a t a [J ].V a c c i n e ,2022,40(23):3203-3209.[21]L .P i c c o l i ,Y .J .P a r k ,M.A.T o r t o r i c i ,N.C z u d n o c h o w s k i,A.C .W a l l s ,M.B e l t r a m e l l o ,C .S i l a c c i -F r e g n i ,D .P i n t o ,L .E .R o s e n ,J .E .B o w e n ,O .J .A c t o n ,S .J a c o n i ,B .G u a r i n o ,A.M i -n o l a ,F .Z a t t a ,N.S p r u ga s c i ,J .B a s s i ,A.P e t e r ,A.D e M a r c o ,J .C .N i x ,F .M e l e ,S .J o v i c ,B .F .R o d r i g u e z ,S .V.G u pt a ,F .J i n ,G .P i u m a t t i ,G .L o P r e s t i ,A.F .P e l l a n d a ,M.B i g g i o ge r o ,M.T a r k o w s k i ,M.S .P i z z u t o ,E .C a m e r o n i ,C .H a v e n a r-D a u g h t o n ,M.S m i t h e y ,D .H o n g ,V.L e po r i ,E .A l b a n e s e ,A.C e s c h i ,E .B e r n a s c o n i ,L .E l z i ,P .F e r r a r i ,C .G a r z o n i ,A.R i v a,G .S n e l l ,F .S a l l u s t o ,K .F i n k ,H.W.V i r gi n ,A.L a n z a v e c c h i a ,D .C o r t i ,D .V e e s l e r .M a p p i n g n e u t r a l i z i n g an d i m m u n o d o m i n a n t s i t e s o n t h e s a r s -c o v-2s p i k e r e c e p t o r -b i n d i n g d o m a i n b ys t r u c t u r e -g u i d e d h i g h -r e s o l u t i o n s e r o l o g y[J ].C e l l ,2020,183(4):1024-1042.e 1021.[22]W.P a n g ,Y .L u ,Y .B .Z h a o ,F .S h e n ,C .F .F a n ,Q.W a n g,W.Q.H e ,X .Y .H e ,Z .K .L i ,T .T .C h e n ,C .X .Y a n g,Y .Z .L i ,S .X .X i a o ,Z .J .Z h a o ,X .S .H u a n g ,R .H.L u o ,L .M.Y a n g,M.Z h a n g ,X .Q.D o n g ,M.H.L i ,X .L .F e n g ,Q.C .Z h o u ,W.Q u ,S .J i a n g ,S .O u y a n g ,Y .T .Z h e n g.A v a r i a n t -p r o o f s a r s -c o v -2v a c c i n e t a r g e t i n g h r 1d o m a i n i n s 2s u b u n i t o f s p i k e pr o t e i n [J ].C e l l R e s ,2022,32(12):1068-1085.[23]C .J .C h e n ,L .Y .Y a n g ,W.Y .C h a n g ,Y .C .H u a n g ,C .H.C h i u ,S .R .S h i h ,C .G .H u a n g ,K .A.H u a n g.A r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l o f h e t e r o l o go u s c h a d o x 1n c o v -19a n d r e c o m b i n a n t s u b u n i t v a c c i n e m v c -c o v 1901a ga i n s t c o v i d-19[J ].N a t C o m m u n ,2022,13(1):5466.[24]J .S .H e i t m a n n ,T .B i l i c h ,C .T a n d l e r ,A.N e l d e ,Y .M a r i n ge r ,M.M a r c o n a t o ,J .R e u s c h ,S .J äge r ,M.D e n k ,M.R i c h t e r ,L .A n t o n ,L .M.W e b e r ,M.R o e r d e n ,J .B a u e r ,J .R i e t h ,M.W a c k -e r ,S .H ör b e r ,A.P e t e r ,C .M e i s n e r ,I .F i s c h e r ,M.W.L öf f l e r,J .K a r b a c h ,E .J äge r ,R .K l e i n ,H.G .R a m m e n s e e ,H.R .S a l i h ,J .S .W a l z .A c o v i d -19p e pt i d e v a c c i n e f o r t h e i n d u c t i o n o f s a r s -c o v -2t c e l l i m m u n i t y [J ].N a t u r e ,2022,601(7894):617-622.[25]T .Y a d a v ,N.S r i v a s t a v a ,G .M i s h r a ,K .D h a m a ,S .K u m a r ,B .P u r i ,S .K .S a x e n a .R e c o m b i n a n t v a c c i n e s f o r c o v i d -19[J ].H u mV a c c i n I m m u n o t h e r 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肺炎支原体感染的疫苗研究进展与应用前景肺炎支原体是一种广泛存在于全球范围内的常见致病菌，其感染可以引发多种上呼吸道感染疾病，包括肺炎、支气管炎等。

针对肺炎支原体感染的疫苗研究一直备受关注，无论是针对成人还是儿童，疫苗的开发都有着重要的意义。

本文将介绍肺炎支原体感染疫苗的研究进展以及其应用前景。

一、肺炎支原体疫苗的研究进展1. 传统活疫苗传统活疫苗是通过培养和灭活肺炎支原体，再将其注射到人体，以达到预防感染的目的。

这种疫苗具有较好的免疫效果，但制备过程繁琐，而且存在安全性风险。

2. 蛋白次单位疫苗蛋白次单位疫苗是以肺炎支原体的表面蛋白为抗原，通过基因工程技术表达纯化，然后注射到人体。

这种疫苗的制备简单，安全性较高，并且能够针对特定蛋白进行免疫，但其保护效果相对较低。

3. 基因工程疫苗基因工程疫苗是通过将肺炎支原体的基因序列插入另一微生物或载体中，然后将其注射到人体，以诱导免疫反应。

这种疫苗的制备技术较为复杂，但具有更好的保护效果和持久免疫。

4. 组合疫苗组合疫苗是将多种肺炎支原体蛋白或基因组合在一起，通过注射到人体，使其具备抵抗不同菌株的能力。

这种疫苗可以提高免疫效果，但同时也增加了制备难度和成本。

二、肺炎支原体疫苗的应用前景1. 儿童疫苗针对肺炎支原体感染的疫苗在儿童中的应用前景广阔。

儿童是肺炎支原体感染的高风险人群，开发安全有效的疫苗对儿童的健康至关重要。

研究表明，蛋白次单位疫苗和基因工程疫苗在儿童中具有较好的免疫效果，能够有效预防肺炎支原体感染的发生。

2. 成人疫苗肺炎支原体感染不仅在儿童中常见，而且在成人中也呈高发态势。

成人感染肺炎支原体后，可能引发严重的呼吸道感染，甚至导致肺炎的发生。

因此，开发针对成人的肺炎支原体疫苗对于降低感染率和预防并发症具有重要意义。

3. 高风险人群疫苗除了儿童和成人外，肺炎支原体感染还对一些高风险人群构成威胁，如老年人、免疫功能低下患者等。

对于这些人群，增强免疫能力是预防感染的重要措施之一。

新冠疫苗的研究进展新冠病毒自2020年开始全球肆虐，各国纷纷加强科研力量，希望能尽快找到有效的疫苗来控制疫情的蔓延。

在这一场全球抗疫的战斗中，科学家们付出了巨大的努力，在不断的研究探索中取得了一系列疫苗研究的突破。

本文将对新冠疫苗的研究进展进行详细介绍。

一、传统疫苗的研究进展传统疫苗主要包括灭活疫苗、蛋白亚单位疫苗和载体疫苗三类。

灭活疫苗是通过将病毒灭活后注射给人体，刺激免疫反应，从而达到预防疾病的效果。

蛋白亚单位疫苗则是利用病毒的蛋白质部分，把其接种给人体，以激发免疫系统对该病毒的防御能力。

而载体疫苗则是将病毒的基因组嵌入其他无害病毒或者细菌中，经过基因工程的技术改造后，接种给人体，让人体产生特定的免疫反应。

二、mRNA疫苗的研究进展mRNA疫苗是近年来新兴的疫苗技术，其原理是通过注射人体细胞的合成mRNA，使得细胞能产生与新冠病毒蛋白相对应的蛋白质，进而促使免疫系统产生免疫反应。

mRNA疫苗的研究突破为新冠病毒疫苗的研发提供了全新思路。

目前，基于mRNA技术的新冠疫苗已经成功研发出多个品种，并在临床上取得了令人鼓舞的效果。

三、病毒载体疫苗的研究进展病毒载体疫苗是利用某些无害病毒或者细菌来携带新冠病毒的蛋白质基因，并将其注入人体，以达到激发免疫反应的目的。

当前研究中较为成功的载体疫苗是利用腺病毒来传递新冠病毒蛋白基因的疫苗，该疫苗已经完成了临床试验，并取得了良好的免疫效果。

四、重组蛋白疫苗的研究进展重组蛋白疫苗是通过将新冠病毒的相关蛋白基因导入到其他宿主细胞中，使其产生与新冠病毒相同的蛋白质，然后提取这些蛋白制作疫苗。

随着相关技术的不断提高，重组蛋白疫苗的研究也取得了长足的进展。

目前已有数种重组蛋白疫苗正在进行临床试验，并且有望早日投入使用。

五、疫苗研究面临的挑战虽然新冠疫苗的研究取得了重要突破，但仍然面临着一些挑战和难题。

首先，疫苗的研发需要较长的时间，包括临床试验和批量生产等环节，需要经历多个阶段的验证和审批。

疫苗研究的最新进展和挑战疫苗是预防传染病的重要手段，其研究和发展一直是医学界的重点。

随着科学技术不断进步，疫苗研究也在不断取得新的突破，但同时也面临着一些挑战。

本文将介绍疫苗研究的最新进展以及可能面临的挑战。

一、最新进展1. 基因工程疫苗基因工程技术的发展为疫苗研究带来了新的突破。

通过将病原体的特定基因序列导入到载体中，可以制备出基因工程疫苗。

这种疫苗具有较高的安全性和有效性，并且可以预防更多的疾病，如人乳头瘤病毒疫苗和新冠疫苗。

2. mRNA疫苗mRNA疫苗是一种新型疫苗，它利用mRNA分子将疫苗信息传递给机体，启动机体自身的免疫反应。

辉瑞和Moderna公司最近推出的新冠疫苗就是mRNA疫苗的代表。

这种疫苗具有制备快速、高效、安全的特点，为疫苗研究带来了新的希望。

3. 疫苗佐剂疫苗佐剂是指在疫苗中添加一种或多种化合物，以增强疫苗的免疫原性和免疫保护效果。

目前，疫苗佐剂的研究逐渐走向精准化和个体化，通过调节免疫反应，提高疫苗的效果，并减少不良反应的发生。

二、挑战与困境1. 疫苗可及性疫苗可及性是疫苗研究面临的一个重要挑战。

许多新型疫苗的研发需要大量的时间和资源，并且这些疫苗在大规模生产和分发之前还需要进行广泛的临床试验。

因此，如何确保疫苗能够迅速普及到全球各地，以应对突发传染病的爆发，是一个亟待解决的问题。

2. 病原体变异许多病原体在传播过程中会发生变异，导致现有疫苗的防护效果下降。

病毒如流感病毒和HIV病毒的变异速度较快，使得疫苗研究面临着巨大的挑战。

科学家们需要不断地对变异病原体进行监测和分析，并及时调整疫苗的设计和制备方法，以保持疫苗的有效性。

3. 免疫反应差异个体之间的免疫反应存在差异，这对疫苗的研究和应用提出了挑战。

一些人对疫苗的免疫反应较弱，需要增加疫苗剂量或采用其他辅助手段来提高疫苗的效果。

而另一些人则对疫苗的成分产生过敏反应，需要进一步研究和开发安全有效的疫苗。

总结：疫苗研究是医学领域的重要课题，最新的基因工程疫苗、mRNA疫苗以及疫苗佐剂技术的推出，为疫苗的研究和开发带来了新的机遇。