ASCO结肠癌进展

2013 ASCO CRC进展2013ASCO CRC进展上海长海医院肿瘤科王雅杰CRC 药物治疗进展2012ESMO指南：早期结肠癌的辅助治疗分期TNM临床风险年龄(岁)+/-FUT3/4低/FU高：•<12个淋巴结L+V+PN+<70FUFU+Oxap(I，A)II T3/4,N0•L+, V+, PN+•>G2,•pT4•梗阻, 穿孔>70FUFU+O（生理年龄年轻者III D •当>G2作为唯一高危因素时，需查SMIFU +Oxap,（生理年龄年轻者，III，D)FU +Oxap(I，A)III N+<70Folfox/Xelox好于Flox(I,A) >70FUFU+Oxap(生理年龄年轻者)FU +Oxap，(生理年龄年轻者)MOSAIC 研究N0 16968 RFS 亚组分析N016968RFSFOLFIRI+西妥昔单抗vs. FOLFIRI+贝伐单抗一线治昔单抗疗KRAS野生型转移性结直肠癌的随机对照研究mCRC 一线治疗1FOLFIRI +西妥昔单抗西妥昔单抗：400 mg/m 2iv 120分钟起始剂量250 mg/m 2 iv 120分钟每周1次德国AIO 研究KRK-0306(FIRE-3)线治疗KRAS野生型N=592随机1:1FOLFIRI +贝伐单抗贝伐单抗：5 mg/kg iv 30-90分钟每2周1次主要入组标准–– 主要终点：ORR – 2008年10月修正方案研究设计FOLFIRI+爱必 妥（62%）与FOLFIRI+贝伐单抗（50%）相比， ORR差异为12%患者基线资料患者基线资料治疗持续时间ORR评估缓解率评估RECIST，n(%) 完全缓解 部分缓解 部分缓 疾病稳定 疾病进展 未评估 FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=297 13(4.4) * ( ) 171(57.6) 53(17.5) * 21(7 1) 21(7.1) 39(13.1) FOLFIRI + 贝伐单抗 N=295 4(1.4)* 167(56.6) ( ) 85(28.8)* 16(5 4) 16(5.4) 23(7.8)* 缓解有显著差异；P值为双侧Fisher精确检验 缓解 著 异； 值为双 确检无进展生存期1.0事件 n/N(%)0 75 0.75 Probability o P of survival中位(月) 10.0 10.395%CI 8.8 - 10.8 9.8 - 11.3FOLFIRI + 西妥昔单抗 FOLFIRI + 贝伐单抗0.50250/297 (84 2%) (84.2%) 242/295 (82.0%)HR 1.06(95% 1 06(95% CI 0 0.88 88-1 1.26) 26) Log-rank p=0.5470.250.0 12 number 297 295 s at risk 100 99 48 36 24 months since start of treatment 19 15 10 6 5 4 60 3 72Sebastian Stintzing, MD at 2013 ASCO总生存期1.0事件 n/N(%)中位(月) 28.7 25.095%CI 24.0 - 36.6 22.7 - 27.60 75 0.75 Probability o P of survivalFOLFIRI + 西妥昔单抗 FOLFIRI + 贝伐单抗158/297 (53.2%) 185/295 (62.7%)0.50( CI 0.62-0.96) ) HR 0.77(95% Log-rank p=0.0170.250.0 12 number 297 295 s at risk 218 214 48 36 24 months since start of treatment 111 111 60 47 29 18 60 9 2 72Sebastian Stintzing, MD at 2013 ASCO后续抗肿瘤治疗FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=297 任何二线治疗，% 贝伐单抗 二线治疗，% 抗EGFR 二线治疗，% 65.7 48.2 14.4 FOLFIRI + 贝伐单抗 N=295 61.7 17.6 42.9 P值 0.347P值为双侧Fisher精确检验OS探索性亚组分析HR (95% CI) 性别: 男 女 ≤ 65 > 65 结肠 直肠 1 >1 否 是 是 否 < 8/nl ≥ 8/nl0.1 10.73 (0.56 – 0.94) 0.88 (0.61 – 1.29) 0.75 (0.56 – 1.01) 0.80 (0.58 – 1.09) 0.88 (0.67 – 1.16) 0.62 (0.43 – 0.89) 0.78 (0.56 – 1.09) 0.77 (0.58 – 1.02) 0.79 (0.61 – 1.02) 0.74 (0.50 – 1.10) 0.75 (0.59 – 0.97) 0 83 (0 0.83 (0.54 54 – 1.25) 1 25) 0.68 (0.51 – 0.90) 0.92 (0.66 – 1.28)年龄: 部位:转移部位的数目:仅有肝转移: 同步转移: 白细胞:支持： FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗10血液学毒性FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=297 % 白细胞减少 贫血 血小板减少 中性粒细胞减少 发热性中性粒细 胞减少P值为Fisher精确检验FOLFIRI + 贝伐单抗 N=295 任何级别 66.8 90.9 23.4 60.3 3.0 ≥ 3级 11.2 1.4 0.3 22.8 1.0任何级别 66.7 87.9 25.6 61.3 1.7≥ 3级 12.8 2.4 0.3 24.2 1.7P值 ≥ 3级 0.613 0.545 ＞0.999 0.699 0.725非血液学毒性FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=297 毒性， % 发生任何事件的患者 恶心 呕吐 腹泻 粘膜炎/口腔炎 疲乏 疼痛 手足综合症 致命性不良事件 任何级别 100.0 48.2* 24 6** 24.6** 57.2 42.1 50.2 50.2 26.6*** na ≥ 3级 71.0 3.4 24 2.4 11.5 3.7 0.7 5.4 3.4 0.0 FOLFIRI + 贝伐单抗 N=295 任何级别 100.0 62.4* 32 9** 32.9** 62.7 44.8 54.9 58.0 14.2*** na ≥ 3级 63.7 4.8 34 3.4 13.6 4.1 1.4 7.1 0.7 1.7 P值 ≥ 3级 0.066 0.414 0 473 0.473 0.458 0.835 0.449 0.401 0.037 0.030任何级别的毒性有显著差异 * 0 0005 **p=0.03； 任何级别的毒性有显著差异：*p=0.0005； ** 0 03 ***p=0.0002； *** 0 0002 P值为Fisher精确检验 P值为Fi h 精确检验西妥昔单抗相关的特殊不良事件FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=297 毒性， % 痤疮样皮疹 脱屑 甲沟炎 输液相关过敏反应 低钙血症 低镁血症 任何级别 77.4* 35.4* 37.4* 7 7* 7.7* 27.6** 63 3* 63.3* ≥ 3级 16.8 6.7 5.7 40 4.0 4.0 44 4.4 FOLFIRI + 贝伐单抗 N=295 任何级别 7.8* 11.5* 9.2* 0 0* 0.0* 15.3** 39 7* 39.7* ≥ 3级 0.0 0.7 0.0 00 0.0 2.4 07 0.7 ＜0.0001 0.0001 ＜0.0001 0 0004 0.0004 0.351 0 007 0.007 P值 ≥ 3级任何级别的毒性有显著差异：*p＜0.0001； **p=0.0003； P值为Fisher精确检验贝伐单抗相关的特殊不良事件FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=297 毒性 % 毒性， 高血压 蛋白尿 出血 脓肿/瘘管 胃肠道穿孔 血栓形成(任何) 血栓栓塞事件 伤口愈合并发症 任何级别 21.2* 2.7 21.2** 1.4# 0.3 9.4 74 7.4 2.0 ≥ 3级 6.4 0 0.7 0.3 0.3 6.1 51 5.1 0.3 FOLFIRI + 贝伐单抗 N=295 任何级别 38.3* 2.0 28.5** 5.4# 0.7 11.5 71 7.1 2.7 ≥ 3级 6.8 0.3 0.3 1.0 0.7 6.1 58 5.8 1.4 P值 ≥ 3级 0.870 0.498 ＞0.999 0.372 0.623 ＞0.999 0 720 0.720 0.216任何级别的毒性有显著差异 * 任何级别的毒性有显著差异：*p＜0.001； 0 001 **p=0.046； ** 0 046 #p=0.006 0 006 ； P值为Fisher精确检验 P值为Fi h 精确检验贝伐单抗相关的特殊不良事件FOLFIRI + 西妥昔单抗 N=297 毒性 % 毒性， 高血压 蛋白尿 出血 脓肿/瘘管 胃肠道穿孔 血栓形成(任何) 血栓栓塞事件 伤口愈合并发症 任何级别 21.2* 2.7 21.2** 1.4# 0.3 9.4 74 7.4 2.0 ≥ 3级 6.4 0 0.7 0.3 0.3 6.1 51 5.1 0.3 FOLFIRI + 贝伐单抗 N=295 任何级别 38.3* 2.0 28.5** 5.4# 0.7 11.5 71 7.1 2.7 ≥ 3级 6.8 0.3 0.3 1.0 0.7 6.1 58 5.8 1.4 P值 ≥ 3级 0.870 0.498 ＞0.999 0.372 0.623 ＞0.999 0 720 0.720 0.216任何级别的毒性有显著差异：*p＜0 001； **p=0.046； 任何级别的毒性有显著差异：*p＜0.001； **p 0 046；#p=0.006 p 0 006 ； P值为Fisher精确检验疗效总结ITT人群ORR可进行有效率评估的患者显著提高ORR显著提高ORRPFS显著延长)(,pOS (HR 0.77, p=0.017)FOLFIRI+西妥昔单抗vs. FOLFIRI+贝伐单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的随机对照研究2005年开始入组CALGB/SWOG ﹟80405 CALGB/SWOG2014年报告最终结果TRIBE研究GONO协作组III期研究主要终点：PFSTRIBE研究GONO协作组III期研究TRIBE：患者基线资料TRIBE：患者接受治疗资料TRIBE：安全性资料TRIBE：安全性资料TRIBE：主要终点PFSTRIBE ：PFS 与生物标记物TRIBE：次要终点ORRTRIBE：次要终点OSCAIRO3III CAIRO3 III 期研究：维持治疗CAIRO3III期研究方案设计CAIRO3 III期研究：方案设计CAIRO3：患者基线资料CAIRO3 III期研究：方案设计CAIRO3IIICAIRO3 III期研究：结果CAIRO3IIICAIRO3 III期研究：结果CAIRO3IIICAIRO3 III期研究：结果CAIRO3IIICAIRO3 III期研究：结果CAIRO3IIICAIRO系列研究：CAIRO1CAIRO-1CAIRO系列研究：CAIRO2CAIRO-2CAIRO-4CAIRO 系列研究：CAIRO 4Newly diagnosed,experimental arm ：Resection of the primary tumour asymptomatic synchronous unresectable mCRC primary tumour followed by systemictherapy1:1Randomized Phase III StudyR•CAIRO4(NCT01606098)control arm ：systemic therapy aloneB-raf V600突变抑制剂Dabrafenib治疗突变Dabrafenib+Trametinib Braf mCRCB-raf突变CRC：BRF113220研究BRF113220研究：安全性BRF113220研究：有效性2+2+Ca/Mg合剂对Oxap神经毒性预防研究–钙镁合剂组对照组P 因III度神经毒性而中止治疗0%12%P =0.0016因神经毒性退出治疗4%31%P=0.000003 III度神经毒性8%20%P =0.003P=0.003。

结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展【关键词】结直肠癌;肝脏转移;治疗;进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,最有效的治疗方法是手术切除。

近年来发病率呈明显上升趋势,有40%～50%的患者死于肿瘤转移,肝脏是其最常见的转移器官。

25%的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移,另有25%患者在根治术后出现肝转移[1], 肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。

结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点,本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。

1 手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法,是目前唯一能达到治愈的治疗手段,多项研究表明其术后5年生存率可达34%～38%,中位生存期28~46个月,疗效明显优于其他非手术治疗[2-3]。

1.1 适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证:①患者心肺功能等一般情况允许,能够耐受手术;②原发病灶获得根治性切除;③肝转移病灶应完全切除(RO);④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能;⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。

通过合理掌握手术适应证,肝切除术的围手术期死亡率接近1%[4,5]。

既往认为,肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素,肝转移灶＞4个者预后较差。

最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。

可手术的肝外转移病灶(包括肺、腹腔等)也不再是手术绝对禁忌证。

周志伟等[6]发现术后1,3,5年的生存率,转移灶直径＜5 cm者分别为65.61%,21.66%,14.58%,而直径＞5 cm者分别为41.77%,5.57%,2.78%。

Malik HZ等[7]报道在484例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有136例患者的转移瘤数目超过4个,其中36例转移瘤数目超过8个,4～7个转移瘤的患者术后5年生存率为38.4%,超过8个转移瘤的患者术后5年生存率为24.2%。

因此目前认为,不论转移灶的直径或数量多少,只要转移灶能够切除且留有足够的肝脏储备即推荐手术切除。

结直肠癌的新辅助化疗概述结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，手术治疗是其首选治疗方案，但多数病例就诊时已为进展期肿瘤。

因此20世纪80年代以来，术前新辅助化疗逐渐应用于临床，并表现出较好的疗效，加之新的化疗药物及分子靶向药物的应用，大大改善了结直肠癌患者的预后，为结直肠癌的治疗做出了重要贡献。

本文就结直肠癌新辅助化疗的研究进展做以综述。

标签：结直肠癌；新辅助化疗结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居常见肿瘤第3位，全球每年新发病例近1 20万，死亡人数达60万[1，2]。

据报道，有25%的结直肠癌患者就诊时已为中晚期，超过25%的患者第一次根治术后将复发或转移。

尽管近年来结直肠癌的治疗得到长足发展，但是IIIC期及Ⅳ期结直肠癌患者的5年生存率仍不超过50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。

新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）是指对结直肠癌患者在手术之前给予全身化疗，已作为结直肠癌的主要治疗手段之一。

1989年，Wilke[4]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌患者中的应用。

随着大规模的研究和临床应用，目前新辅助化疗已应用于多种肿瘤，并取得肯定疗效，成为综合治疗重要的组成部分。

1新辅助化疗的概念新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指针对局部晚期的结直肠癌患者或伴同时性肝转移的患者术前采用的治疗方法，包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy）。

NC是其中最常用的一种，可以不同程度地减轻肿瘤负荷，降低肿瘤临床分期。

因此，近年来NC在结直肠癌中的应用已受到越来越多的重视。

2新辅助化疗的可行性新辅助化疗的作用原理：①减低肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变为可以切除，提高治愈性、手术切除率[5]；②控制微小及潜在的转移灶，减少术中播散及术后转移复发，清除肝内的微小转移灶[6]；③防止术后肿瘤血供改变以致影响化疗效果，效果优于术后；④可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散；⑤在化疗敏感性试验中，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，以指导制定术后治疗计划，并可协助判断预后[7]；⑥对于伴有肝转移的患者，使不可切除的患者变为可切除，并且减少肝脏的切除范围，最大限度的保留肝体积[8]。

免疫治疗：结直肠癌精准治疗的新曙光根据临床研究的相关统计数据，直肠癌的发病率在全球肿瘤疾病的发病率中位居第三位，并且死亡率也处于第二位，随着我国基本国情的改变，结直肠癌在我国的发病率也呈现为直线上升的状态。

早期结直肠癌通过手术可以获得90%的治愈率，而转移性结直肠癌患者5年生存率仅14%（美国SEER数据库资料），随着诊疗水平的进步和靶向药物、免疫治疗的出现，晚期结直肠癌患者生活质量得到提高，实现了更长的生存获益。

一、结直肠癌治疗现状对于结肠腺瘤或部分T1分期的结肠腺癌及直肠高级别瘤变患者，临床上对其进行治疗的主要采取的方法首选内镜下切除（Ⅰ级推荐）或者手术治疗（Ⅱ级推荐），但是对于处于T2及以上分期并且没有发生远处转移的结直肠癌的患者来说，主要对其进行治疗的方式就是通过根治性手术治疗，并且需要对肿瘤所处的位置，T分期以及局部淋巴结转移的情况进行判断，是否需要做术前新辅助治疗或转化治疗后再行手术治疗。

同时需要根据患者原发肿瘤的位置，术后病理、分期及基因检测结果以及手术完成后机体的恢复状况进行判断，是否要在手术后进行相应的辅助治疗。

临床的实际治疗中，术后辅助化疗一般都是在术后3周左右开始，不应迟于术后2个月，对于身体体质较差的患者，则需要将具体的治疗时间进行延后，辅助化疗总疗程一共为6个月，高危Ⅱ期（除外T4）和Ⅲ期的低危患者（T1-3N1）可考虑3个月的CapeOX方案辅助化疗。

在进行治疗的过程中，要依照患者的实际体力状况以及药物的毒性对患者使用的药物剂量以及化疗的时间进行相应的调整。

其中，CSCO结直肠癌诊疗指南中推荐的单药氟尿嘧啶方案包括：口服卡培他滨（首选），氟尿嘧啶/亚叶酸钙持续静滴输注双周方案，推荐的联合化疗方案包括：CapeOx(又称XELOX，奥沙利铂+卡培他滨，三周方案)和mFOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶，双周方案）。

而对于晚期转移性结直肠癌患者，需根据基因检测状态，考虑使用贝伐珠单抗/西妥昔单抗联合全身化疗。

结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024（全文）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。

在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。

一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。

通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。

针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。

对这一现象有两种假说。

其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。

染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。

高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。

MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。

转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。

正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。

MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。

另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。

炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。

例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。