结肠癌干细胞研究进展

谈靶向肿瘤干细胞天然药物的研究进展肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)是肿瘤组织中存在的极小部分细胞,通常处于静止状态,当受到细胞因子等影响时会导致肿瘤的发生、转移和复发,这均源于CSC 拥有很强的自我更新及增殖分化的能力。

关于CSC 的来源目前仍存在诸多争议,然而科学家们已相继在多种肿瘤组织中分离得到CSC,比如乳腺、肝脏、结肠、大脑、头颈、胰腺、卵巢及白血病等。

随着手术、化疗、放疗等多种有效疗法的应用,以及疾病的早期筛查,癌症患者的存活率虽有所提高,但仍有50%的患者会遭遇病情复发,而化疗药物的应用也会极大程度地富集CSC。

因此更多的学者认为彻底治愈肿瘤的有效疗法除针对肿瘤组织中的大部分肿瘤细胞, 更重要的是靶向其中的肿瘤干细胞,由此引发靶向干细胞的药物研究成为肿瘤研究领域的热点。

研究发现许多中药、天然药物的有效成分对CSC 有明显的作用,能有效提高CSC 的化疗敏感性,靶向肿瘤发生等过程的分子信号通路,为肿瘤的药物治疗提供了新的途径。

本文对近年来靶向肿瘤干细胞的中药及天然药物进行了总结与分析。

1 小白菊内酯(parthenolide,PTL)由菊科植物艾菊中分离纯化出的倍半萜内酯化合物PTL 能够成为最近的研究热点,得益于其抗肿瘤活性、DNA 抑制及促使肿瘤细胞对抗癌药物产生致敏能力等作用。

作为核转录因子-B(nuclear factor-B,NF-B)的有效抑制剂,PTL 已被证实可诱导人急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia,AML) 干细胞的凋亡并对正常血液细胞无任何损伤效应, 是治疗白血病的潜在药物。

研究发现,PTL能够靶向抑制鼻咽癌侧群细胞并下调增强CSC 特性的环氧酶(cyclooxygenase-2,COX-2), 通过抑制B 抑制因子(inhibitor B,IB)激酶复合体(IB kinase,IKK) 的磷酸化作用和IB 的降解来发挥抗肿瘤干细胞样细胞的作用。

结直肠癌⼲细胞研究进展wcjd@/doc/10f17e13a2161479171128d5.html⽂献综述 REVIEW结直肠癌⼲细胞研究进展杨治⼒, 王志刚, 郑起杨治⼒, 王志刚, 郑起,上海交通⼤学附属第六⼈民医院外科上海市 200233作者贡献分布: 本⽂综述由杨治⼒与王志刚完成, 郑起审校.通讯作者: 郑起, 教授, 200233, 上海市, 上海交通⼤学附属第六⼈民医院外科.zhengqi1957@/doc/10f17e13a2161479171128d5.html收稿⽇期: 2009-12-16 修回⽇期: 2010-01-09接受⽇期: 2010-01-26 在线出版⽇期: 2010-03-28Advances in research on colorectal cancer stem cells Zhi-Li Yang, Zhi-Gang Wang, Qi ZhengZhi-Li Yang, Zhi-Gang Wang, Qi Zheng,Department of Surgery, Shanghai Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China Correspondence to:Professor Qi Zheng, Shanghai Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong Univer-sity, Shanghai 200233, China.zhengqi1957@/doc/10f17e13a2161479171128d5.html Received: 2009-12-16 Revised: 2010-01-09 Accepted: 2010-01-26 Published online: 2010-03-28AbstractColorectal cancer is a worldwide enormous cancer burden and a major therapeutic chal-lenge as other solid tumors. The cancer stem cell hypothesis provides a cellular mechanism to account for the development, progression, recurrence and metastasis of colorectal can-cer. The aim of this paper is to review the ad-vances in research on colorectal cancer stem cells.Key Words: Colorectal cancer; Cancer; Stem cellYang ZL, Wang ZG, Zheng Q. Advances in research on colorectal cancer stem cells. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010;18(9): 913-919摘要结直肠癌与其他实体肿瘤⼀样是我国乃⾄世界范围的重要疾病负担, 其治疗也⾯临许多挑战. 近⼏年, ⽇益受到重视的癌症⼲细胞理论似乎可以解释结直肠癌的发⽣发展、复发转移的细胞学机制. 本⽂就结直肠癌⼲细胞的研究进展作⼀综述.关键词: 结直肠癌; 癌症; ⼲细胞杨治⼒, 王志刚, 郑起. 结直肠癌⼲细胞研究进展. 世界华⼈消化杂志 2010; 18(9): 913-919 /doc/10f17e13a2161479171128d5.html/1009-3079/18/913.asp0 引⾔结直肠癌与其他实体肿瘤⼀样是我国乃⾄世界范围的重要疾病负担, 其治疗也⾯临许多挑战. 近⼏年, ⽇益受到重视的癌症⼲细胞(cancer stem cell, CSC)理论似乎可以解释结直肠癌的发⽣发展、复发转移的细胞学机制, 可能为改进结直肠癌的治疗策略提供理论依据, 从⽽改善结直肠癌患者的预后.1 CSC理论的提出与初步证据同⼀组织的恶性肿瘤存在不同的病理学分类, 且表达不同的⽣物标志. 随着基因芯⽚与蛋⽩组学技术的进展, 对同⼀组织的恶性肿瘤分类已达到分⼦⽔平. 这些肿瘤⽣物学现象可以理解为不同亚型的肿瘤起源于不同的细胞. 然⽽, 同⼀细胞来源的肿瘤经常显⽰出细胞在功能上的异质性(functional heterogeneity), 表现为不同的增殖与分化能⼒[1,2]. ⽬前, 能解释此现象的CSC模型(图1)越来越被⼤多数学者所接受. CSC是指具有⾃我更新及产⽣组成肿瘤不同细胞能⼒的肿瘤细胞亚群[3-5]. 这些细胞显⽰出⼲细胞样特性与持续维持致瘤的能⼒. Lapi d ot等对急性粒系⽩⾎病细胞的研究⾸次证实CSC的存在[6]: ⼤约占⽩⾎病细胞总数的0.01%-1%的细胞移植⼊免疫缺陷⼩⿏后能诱导形成⽩⾎病. 尤其值得关注的是在实体肿瘤中也被证实CSC的存在. Al-Hajj 等从乳腺癌组织中分离出CD44+CD24-/low的细胞亚群, 并发现他们具有起始肿瘤的能⼒[7]. Singh等利⽤CD133作为分选标志分离并鉴定出脑肿瘤中的CSC[8]. 此后, ⽇益增加的证据显⽰⼏乎所有的实体肿瘤包括结肠、肝[9]、胰[10]、前列腺[11]、卵巢[12]、肺[13]、⿊⾊素瘤[14]等都被特有的CSC亚群按等级组织与维持. ⾄今, 乳腺癌与脑恶性肿瘤的CSC研究更为深⼊. 已有证据显⽰CSC的⽣物学⾏为随/doc/10f17e13a2161479171128d5.html ?■背景资料近⼏年,⽇益受到重视的癌症⼲细胞(C S C)理论似乎可以解释结直肠癌的发⽣发展、复发转移的细胞学机制, 可能为改进结直肠癌的治疗策略提供理论依据, 从⽽改善结直肠癌患者的预后.■同⾏评议者王晓艳, 副教授,湖南长沙中南⼤学湘雅三医院消化内科; 朴云峰,教授,吉林⼤学第⼀临床医院消化科整个肿瘤⽣长进展或经受临床⼲预过程⽽变化(图2), Barabe 等[15]研究显⽰⽩⾎病⼲细胞具有随时间积累⽽出现进化潜能, 表现为从最初细胞类型到含有重分配的免疫球蛋⽩H 基因, 这⼀研究提⽰CSC 本⾝可能出现克隆进化(clonal evolution); Clark 等[16]报道肿瘤细胞体内系列移植可产⽣更多的侵袭性肿瘤; Creighton 等[17]对经历常规内分泌与化学治疗后残余乳腺癌的研究显⽰其中CD44+CD24-/low 表型的CSCs 出现更多间质标志基因表达. 这些研究报道均提⽰CSCs受其所处⼩境(niche)的影响可能出现⽣物学特性的变化.2 结直肠癌⼲细胞存在的实验证据⾸次报道结直肠癌⼲细胞存在的两个研究⼩组是O'Brien 等[18]与Ricci-Vitiani 等[19], 前者在17例原发与转移结肠癌组织中⽤FACS 分析显⽰原发结肠癌组织中CD133+细胞占7.5%-15.9%, 转移结肠癌中CD133+细胞占3.2%-24.5%, 分选出CD133+与CD133-细胞后, 分别植⼊NOD/SCID⼩⿏肾囊内鉴定肿瘤起始细胞(colon cancer-initiating cell, CC-IC), 结果显⽰262个CD133+肿瘤细胞中有1个CC-IC; 后者的19例结肠癌组织中有16例含有C D133+细胞, 约占总细胞的0.7%-6.1%, 另3例未检出CD133+细胞, 通过体内外实验显⽰⼀⼩群未分化的C D133+细胞⽪下植⼊NOD/SCID ⼩⿏能产⽣与⽗代相似的结肠癌. 随后, To d aro 等[20]报道在21例结肠癌组织中CD133表达为0.3%-3%, 裸⿏⽪下移植结果显⽰2×106 CD133-细胞在15 wk 的观察期间⽆肿瘤⽣长, ⽽2.5×103 CD133+细胞⽣成肿瘤体积在1.5 cm 3左右; 进⼀步分析显⽰CD133+细胞能通过⾃分泌IL-4保护这些细胞免于凋亡以及抵抗常规治疗. ⾄此, CD133作为结直肠CSC 的标志已被⼤多数学者所认可.除了C D133作为结直肠C S C 的标志外,CD44与结直肠CSC 的研究也有报道. Dalerba等[21]对⼈类结肠C S C s 的表型研究显⽰:(EpCAM)high /CD44+表型的结肠癌细胞为CSC,914 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华⼈消化杂志 2010年3⽉28⽇第18卷第9期同时对此表型的细胞表⾯标志谱分析发现CD166也能作为CSC 的表型; 此外, 作者还发现CD44+细胞代表了CD133+细胞群中的⼩部分亚群细胞. 即与CD133+结肠癌细胞⽐较, CD44+结肠癌细胞中更有效地富集了CSCs. Du 等[22]利⽤慢病毒R N A ⼲扰技术敲出结直肠癌细胞中的CD44或CD133基因后显⽰: 仅CD44基因敲出能明显阻⽌癌细胞克隆形成以及抑制移植模型中细胞的致瘤性. 该研究提⽰CD44在结直肠CSC 中具有很重要的功能意义. 为了验证再⽣⼀个异质性结直肠癌的能⼒是否存在于⼀个单克隆结直肠癌细胞群体或依靠多个不同的CSCs, 也即按⽬前研究所定义的单个结直肠C S C 是否确实具有多向分化潜能. Vermeulen 等[23]对原发与肝转移结直肠癌细胞⾏结肠球培养, 这些球能在免疫缺陷⼩⿏中成瘤, 从球分离成单个癌细胞培养结果显⽰20个细胞中⼤约有1个细胞能形成克隆, 同时在球培养中⼤约16个CD133+细胞中有1个细胞能形成球, ⽽CD133-细胞需250个中有1个细胞能形成球; 在与CD133共表达的标志如CD44、CD166、CD24、CD29中, 以CD133+CD24+细胞有更⾼的克隆形成能⼒(约20%); 通过对单细胞克隆的结肠CSCs 的体内外研究显⽰CSCs 具有多向分化潜能, PI3K 信号通路参与了CSCs 分化的决定. 该研究⽀持了拥有多向分化潜能的CSC 导致了组成肿瘤的细胞层级的假说. 为了解决单⽤免疫⽅法检测C D133表达的不确定性, Shmelkov 等[24]建⽴了在CD133基因的启动区域敲进报道基因lacZ 的遗传⼩⿏模型, 结果发现CD133⼴泛表达在成年⼩⿏结肠上⽪细胞;⽤CD133抗体检测成年⼈正常结肠上⽪显⽰其表达在绝⼤多数分化的上⽪细胞; 在原发的⼈结肠癌标本中免疫染⾊也显⽰CD133⼴泛表达在所有恶性上⽪细胞中; 随后的Il10-//doc/10f17e13a2161479171128d5.html CSC克隆进化CSC2图 1 CSC模型.图 2 CSC⽣物学特征的变化.■研发前沿⽬前所有的结直肠CSC 的研究, 尽管在分选标志上的差异, 甚⾄有⽭盾的结果, 但仍可认为在结直肠癌中存在⼲细胞样的细胞亚群, 其特异性细胞表型还需深⼊研究.⼀、⾷道癌早期症状1.咽下梗噎感最多见，可⾃⾏消失和复发，不影响进⾷。

结肠癌论文结肠癌病因学研究进展论文：结肠癌病因学研究进展[摘要] 结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率；近年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，其发病率呈逐年上升的趋势。

结肠癌的发生与多种因素密切相关，本文就结肠癌的病因学研究进展作一综述。

[关键词] 结肠癌；病因学；肿瘤[abstract] colon cancer is a common m alignancy, with high morbidity and mortality. in recent years; the incidence of colon cancer showed an increasing trend, with lifestyle and dietary habits changes. a variety of risk factors are closely associated with the colon cancer. in this paper, we review the advances in etiology research of colon cancer.[keywords] colon cancer; etiology; tumor结肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，近年来，随着人们生活方式、饮食习惯的改变以及其他危险因素的增加，结肠癌的发病率呈上升态势[1]。

因此，我们必须对其病因进行深入的研究，以制定切实可行的病因预防措施，以降低结肠癌的发病率。

本文就结肠癌的病因学研究进展作一综述。

1 遗传因素遗传因素在结肠癌发病中起着重要的作用。

研究发现结肠癌有家族聚集现象，家族性结肠癌史是结肠癌的重要危险因素，其中与遗传有关的结肠癌主要有两种形式：家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结肠癌[2、3]。

瑞典的一项研究表明,当父母患有结肠癌时，其子女罹患结肠癌的危险性也增高；当兄弟姐妹中有人患有结肠癌时，其患结肠癌的危险性也增加[4]。

结肠癌干细胞标记物及其相关通路的研究进展
结肠癌干细胞是一种特殊的肿瘤细胞亚群，具有自我更新、多向分化和肿瘤形成的能力。

研究表明，结肠癌中广泛存在着干细胞标记物，这些标记物可用于确定肿瘤干细胞，且与结肠癌的进展、复发和预后密切相关。

目前，已有许多干细胞标记物及其相关通路被用于研究结肠癌干细胞，本文将对其中较为重要的标记物进行综述。

1. CD133标记物及其相关通路
CD133（俗称AC133）是一种典型的肿瘤干细胞标记物，在结肠癌中表达量较高，被认为是结肠癌干细胞的标志物之一。

研究发现，CD133阳性的结肠癌细胞干细胞比例较高，具有很强的肿瘤形成能力和化疗耐药性。

此外，CD133还与Wnt/β-catenin等信号通路的活化相关。

Lgr5（又称GPR49）是一种受体蛋白，被认为是肠道干细胞的特异性标志物。

近年来的研究显示，Lgr5在结肠癌中也表达较高，并且能够促进结肠癌干细胞的自我更新和肿瘤形成。

此外，Lgr5还与Wnt/β-catenin通路等信号通路密切相关。

EpCAM（也称TACSTD1）是一种单个跨膜型细胞表面糖蛋白，广泛分布于多种肿瘤中。

研究表明，在结肠癌中，EpCAM的表达量也较高。

EpCAM阳性的结肠癌细胞显示出肿瘤形成和转移能力高等特征，与Wnt/β-catenin等信号通路相关。

综上所述，结肠癌中广泛存在着干细胞标记物，这些标记物在结肠癌干细胞的识别、分离和研究中具有重要的应用价值。

此外，这些标记物所涉及的信号通路也成为了研究结肠癌干细胞的热点方向之一，为深入探究结肠癌的发生和发展提供了新的思路和方法。

结肠癌干细胞标记物及其相关通路的研究进展作者：李福玲周丽萍来源：《海外文摘·学术版》 2019年第3期李福玲周丽萍*（浙江中医药大学生命科学学院，浙江杭州 310053）摘要：近年来我国的结肠癌发病率在逐步提高，虽然手术和化疗已经取得不小的进展，但结肠癌的预后效果却十分不佳，主要原因是复发和转移。

存在于结肠癌组织中的结肠癌干细胞，虽然只占少部分，却在结肠癌的复发和转移中起重要作用。

随着近年来对结肠癌及结肠癌干细胞的相关研究，人们对结肠癌干细胞的筛选鉴定及产生机制逐步清晰，现就目前关于结肠癌干细胞的表面标记物及信号通路作一综述。

关键词：结肠癌；结肠癌干细胞；标记物；信号通路中图分类号：R735.35文献标识码：A 文章编号：1003-2177（2019）03-0122-03结肠癌是目前严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年增长趋势，其中5年生存率仅为65%[1]。

结肠癌的复发转移和治疗耐受是其死亡率和预后差的主要原因。

结肠癌干细胞与结肠癌的发生发展、转移转化以及增殖和化学抵抗有密切关系[2]。

近年来，随着结肠癌干细胞概念的提出，对结肠癌干细胞特异性标志物及相关信号通路的探索逐渐深入，有利于阐明结肠癌发生发展的机制，为结肠癌的防治提供关键信息。

本文将对结肠癌干细胞的标记物及相关通路进行如下综述。

1 结肠癌干细胞与肿瘤干细胞结肠癌干细胞是存在于结肠癌中的一小部分具有自我更新、多项分化和无限增殖潜能的细胞，它与结肠癌的转移、复发和治疗耐受有着密切的联系。

结肠癌干细胞为肿瘤干细胞中的一类，虽然有特异性方面的差异，但是研究思路和方法大致相同。

肿瘤干细胞的研究关键主要是如何从肿瘤细胞或肿瘤组织中分离出肿瘤干细胞。

1994年, Lapidot等[3]利用细胞表面标志物表达，首次分离出了人急性粒细胞白血病干细胞。

此后逐渐发展成为肿瘤干细胞分离和纯化的方法之一——表面标志物分选法，比较常用的为流式细胞仪分选法和免疫磁珠分选法。

Wnt 信号转导通路与结直肠癌的研究进展李伶俐;陈小燕;朱蓉;赵逵【摘要】结直肠癌是胃肠道最常见的恶性肿瘤之一，发病机制尚未完全明确，目前认为是一个多步骤、多阶段参与的疾病。

Wnt 信号转导通路可调控细胞生长、运动和分化，且在胚胎发育、肿瘤发生等过程中起重要作用。

本文就 Wnt 信号转导通路与结直肠癌的研究进展作一综述。

%Colorectal cancer is one of the most commonly seen gastrointestinal carcinomas and its pathogenesis has not yet been fully clarified. It is considered as a multi-step and multi-stage disease. Wnt signaling transduction pathway regulates cell growth,motility and differentiation,and plays a crucial role in the regulation of embryonic development and tumor genesis. This article reviewed the advances in study on Wnt signaling transduction pathway and colorectal cancer.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】3页(P635-637)【关键词】结直肠肿瘤;Wnt 信号通路;β 连环素;干细胞【作者】李伶俐;陈小燕;朱蓉;赵逵【作者单位】遵义医学院 563003;遵义医学院附属医院消化内科;遵义医学院附属医院消化内科;遵义医学院附属医院消化内科【正文语种】中文结直肠癌是胃肠道最常见的恶性肿瘤之一，发病机制尚未完全明确，目前认为是一个多步骤、多阶段参与的疾病。

2020年结直肠癌的研究新进展（最全版）WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%。

在2020年，中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%。

值得注意的是女性结直肠癌的死亡人数仅次于肺癌，已成为中国女性癌症死亡的第二大原因。

因此，深入了解结直肠癌的研究新进展，对结直肠癌的早诊断、早治疗、早预防具有重要意义。

在此，笔者就结直肠癌在2020年的研究新进展作简要回顾。

病因学及发病机制新发现结直肠癌的发病是涉及多因素、多步骤参与的复杂过程。

（一）饮食与结直肠癌2020年3月，发表在Gastroenterology的一项研究在动物水平上探讨了西式饮食与结肠癌术后复发的关联。

芝加哥的学者将雄性BALB/c 小鼠随机分为两组，分别接受西式饮食（高脂、低纤维素、低矿物质和维生素）或者标准饮食持续4周，行结直肠切除术和吻合术。

术后第1天给予含有鼠源性肠球菌（e2株）灌肠，第2天给予小鼠结肠癌细胞（CT26）灌肠。

第21天后发现，接受西式饮食干预组中，88%的小鼠发生了结直肠肿瘤，接受标准饮食组中仅30%的小鼠发生结直肠肿瘤。

因此提出西式高脂饮食方式是促进结直肠癌手术后吻合口肿瘤复发的高危因素。

近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐渐升高，并且呈年轻化趋势，这与我们城市居民的饮食结构和生活方式逐渐西方化密不可分。

2020年12月，来自剑桥的Ömer H. Yilmaz团队在Trendsin Endocrinology&Metabolism发表的综述中提出高糖高脂肪的西式饮食通过调节胰岛素/IGF-1及酮体代谢信号通路影响肠道干细胞的数量和功能，进而促进结直肠癌的发生。

高脂肪的西式饮食习惯、吸烟、体重增加和肥胖、糖尿病和大量饮酒，都和结直肠癌的发生密切相关。

因此，鼓励居民调整饮食方式，避免高脂饮食，增加富含纤维的蔬菜水果和谷类膳食，适量运动等有利于预防结直肠癌。