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第20卷第5期OG o温D N A 损伤修复与大肠癌关系的研究进展常东’／王帆2／韩冰2(综述)／赵亚双2(审校)(1．哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150001；2．哈尔滨医科大学公共卫生学院，黑龙江哈尔滨150081)【摘要】大肠癌是人类恶性肿瘤之一，具有比较明确的遗传背景。
近年来的研究表明，患者D N A 的损伤修复与肿瘤的关系密切，本文综述D N A 的错配修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复等3种损伤修复机制与大肠癌相互关系的研究进展。
【关键词】错配修复；碱基切除修复；核苷酸切除修复；大肠癌中图分类号：R735．3+4文献标识码：A文章编号：1004—616X (2008)05—0415—03大肠癌(eol orec t al cancer ，C R C )在工业化国家中的四种最常见的癌症中居第二位。
近几年来，大肠癌在我国，特别是大城市有明显上升趋势。
大肠癌的发生是一个多因素、多步骤的过程，是机体的内因与环境的外因交互作用的结果。
多种物理或化学因素，诸如紫外线、电离辐射、化学诱变剂等可损伤细胞D N A ，当损伤得不到及时和有效的修复时，细胞将发生基因突变和癌变等严重后果。
研究表明，D N A 氧化损伤修复与个体癌症易感性密切相关。
目前已知哺乳类细胞存在3种D N A 损伤修复方式：即错配修复(m i s m at ched 聊)ai r ，M M R )、碱基切除修复(bas eexcis i on陀pai r ，B E R )和核苷酸切除修复(nucl eot i d e exci si on 嘲)ai r ，N E R )。
错配修复系统主要修复D N A 复制后的错配碱基；碱基切除修复则修复D N A 损伤；核苷酸切除修复系统主要修复致癌物、碱基加合物或紫外线引起的嘧啶二聚体，目前的研究结果尚未发现核苷酸切除修复机制与大肠癌的发病有关。
本文中我们主要对前两种与大肠癌相关的D N A 损伤修复机制分别进行阐述。
大肠癌研究进展 (综述) 1国内外对大肠癌的研究现状 1.1关于发病率： 结直肠癌在我国是常见恶性肿瘤且发病率明显上升。根据全国12 个县市登记结直肠癌死亡率已居第4～5 位。从发病率看,20 世纪90 年代与70 年代相比,城市上升了31.95 %.[1]
根据美国近30 年的统计, 20 世纪70 年代的结直肠癌死亡率为28/10万, 2000 年为20/10万, 下降了29%, 其主要原因为近二、三十年来美国大力开展无症状人群普查, 检出了大量“早期癌”并对癌前病变进行干预治疗。[2]
每年美国结肠癌的发病率接近148，300（72，600男性，75，700女性）名患者，占中人口的5-6%.患者具有家族性危险，也就是说其地带与第二代亲属中有两个或以上的患有结肠癌的患者。20%的患者具有此类情况，反之近5-10%的每年患有结肠癌的在自然界遵从孟德尔遗传- 他们以常染色体显性的表现形式遗传。[8] 1.2发病机理研究[3]
目前研究表明,大肠癌的发生发展是一个多因素、多阶段、多基因变异所致的病理过程和结果.
结肠癌的发生机制 (参考:[3]于旨平 沈志祥 罗和生主编,《实用消化病学》2007年1月第二版 p50)
正常结 肠粘膜 结肠粘膜 上皮增生 一期腺瘤 二期腺瘤 三期腺瘤 癌 转移 致癌物 前致癌物 （环境因素）
APC DNA低甲级化 RAS 变异 DCC 缺失 P53缺失 Nm23 cd44 VEGF等
DNA 错配修 复基因 (变异) 结肠癌是人群中常见的肿瘤之一,该病发生的传统模型为良性腺瘤息肉引起的肿瘤,然后通过多步突变发展成腺癌.亦有少部分病例(8%)对结肠癌的易感性是明显遗传的,称之为遗传性非息肉性结肠癌HNPCC (HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLON CANCER)..
2目前临床对结肠癌的认知情况？ 2.1人群普查开展得比较好的国家, 结直肠癌死亡率相对较低。 2.1.1 大规模人群普查资料表明, 35 岁以上的人群中, 结直肠癌的发病率约为24～32/10 万( 不含香港和台湾地区) [1～3]。早期结直肠癌根治术后, 患者5 年存活率可达90%以上, 而晚期癌5 年存活率不足10%。[2] 2.1.2 美国明尼苏达州1993 年公布了该地区46 551 名自然人群的13 年普查结果, 每年普查者结直肠癌死亡率下降33%; 1999 年公布了18 年普查结果, 每两年普查一次者结直肠癌死亡率下降21%。Towler 等[9]对4 项随机试验进行了荟萃分析, 每两年普查一次, 明尼苏达州结直肠癌死亡率下降6%, 英国诺丁汉下降15%, 丹麦下降18%, 瑞典下降12%, 综合各研究结果, 人群普查使结直肠癌死亡率下降16%, 按实际参与普查人数计算, 死亡率下降23%。
2.2提高早期诊断率是提高结直肠癌患者存活率的关键。 美国国家息肉研究工作组提示, 切除普查发现的息肉可明显减低结直肠癌的发病率。 日本应用免疫法粪便隐血试验( FOBT) 进行的病例对照研究提示, 普查可使结直肠癌死亡率下降81%。 以上结果说明, 普查不但能降低结直肠癌的死亡率, 还可降低其发病率。
2.3将高危人群视为结直肠癌筛查的重点人群 北京市15 家医疗机构的普查结果显示, SFOBT 的阳性率为5.6%; 北京地区普通人群的结直肠癌患病率为36.57/10万, 共检出结直肠癌14 例( 2 例为非本地常住人口, 统计时予以排除) , 其中Dukes A 期4 例, B 期7 例, C 期1 例, Dukes A、B期患者占91.66%; 40 岁以下人群未检出结直肠癌, 50 岁以上人群检出结直肠癌的比例随年龄增高而逐渐增加。 高危人群: 包括本人患过结直肠癌或结直肠腺瘤、患重症溃疡性结肠炎10 年以上未愈、胆囊切除10 年以上、曾有妇科肿瘤并接受过下腹部放疗、不明原因反复便血、直系亲属患结直肠癌)
2.4自然人群普查是发现早期结直肠癌的有效方法 李世荣等[17]拟应用SFOBT 对3002 名51～92 岁的自然人群进行连续16 年( 1987～2002 年, 1 次/年) 的结直肠癌普查。共2251 人接受了普查(A 组) , 751 人未能接受普查(B 组) , 普查率为74.98%。16 年共发现结直肠癌44 例, 年平均结直肠癌发生率为91.61/10万。 A 组检出结直肠癌21 例, 漏诊6 例, 结直肠癌发生率为74.97/10万, 检出率为91.61/10万; B组检出结直肠癌17 例, 发生率为141.48/10万。 A 组94.44%的结直肠癌为Dukes A、B 期, B 组Dukes A、B 期者占29.42%。 两组结直肠癌患者的5 年存活率分别为75%和33.33%。A组检出497 例结直肠腺瘤, 均于结肠镜下切除, 随访16 年仅1 例发生恶变。该组连续人群普查资料显示, 自然人群普查既可以提高患者的长期生存率, 又可以降低发病率。
2.5关于基因检测与基因诊断 2.5.1基因检测 基因检测的定义是：通过分析人类的 DNA、RNA,、染色体、蛋白及相关的代谢， 以检测与遗传有关的基因种类、突变、表现型及核型来服务于临床。 基因检测还对常见病的风险进行预测，以便于对该病进行预防。对BRCA1, BRCA2基因变异的检测可以为怀疑为乳腺癌或卵巢癌的人进行个体化的扫描及实施预防措施计划。对乳腺癌危险性的估计的范围在26%-85%之间。[9]
2.5.2基因诊断 基因诊断（gene diagnosis）就是利用DNA重组技术在分子水平上检测人类遗传病的基因缺陷以诊断疾病。 1978年简悦威（YW Kan）首次用DNA重组技术进行镰刀型贫血病的产前诊断，到了1982年，在临床上普遍开始试用基因诊断技术。估计可用基因诊断的疾病已达到4000种左右（包括亚型）。 基因诊断的出现使人们对疾病的诊断模式由传统的表型诊断过渡为现在的基因型诊断或称为逆向诊断（reverse diagnosis）。由于有了基因诊断技术，使得人们可以在症状出现之前即诊断该个体是否患有某种疾病或携带疾病基因。[10]
2.6 早期诊断方法 早期结直肠癌多无临床症状, 其诊断主要通过对无症状和高危人群进行筛查。主要筛查手段有粪便隐血筛查、T 抗原筛查、结直肠癌单克隆抗体筛查和纤维结肠镜筛查等。
SFOBT 结直肠癌筛查方案在高危人群中的应用: 高龄人群是结直肠癌的高危人群, 对其进行普查可提高结直肠癌和腺瘤的检出率。
张红光等[18]对1638 名60～90 岁的无症状老年人每年行SFOBT 筛查一次, 连续11 年, 阳性者行结肠镜检查。年普查率约为80%, 总计1310 人。共检出结直肠癌12 例, 结直肠腺瘤130 例, 年发病率分别为66.60/10万和72.15/10万。在连续11 年接受筛查的个体中检出结直肠癌3例, 未连续筛查的个体检出结直肠癌9 例。130 例结直肠腺瘤均于结肠镜下行切除术, 随访11 年无一例发生癌变。
李世荣等[34]比较了结肠镜检查与FOBT 的筛查效果。在诊断准确性方面, 结肠镜检查优于FOBT, 但结肠镜筛查费用过高、筛查对象接受度低, 且需要大量富有经验的内镜医师, 难以应用于无症状人群的大规模筛查, 但可以在高危人群( 高龄或有肠道症状者) 中小规模应用。 3 目前对结肠癌的预防措施有哪些？ 大肠癌的预防 ---- 3级预防模式： 根据癌变过程的多阶段理论,大肠癌的发生要经过启动(initiation) 、促癌(promotion) 和进展(progression) 三个阶段。在形态上则表现为“正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌变→浸润转移”。如以家族性腺瘤性息肉病的癌变为模型,大肠癌的自然史可长达10～35 年。这就为大肠癌的预防提供了极有利的机会。
3.1 一级预防 在肿瘤发生之前,消除或减少大肠黏膜对致癌剂的暴露,抑制或阻断上皮细胞的癌变过程,从而防止肿瘤的发生。这些措施包括饮食干预、化学预防和治疗癌前病变。 3.1. 1 饮食干预 大量流行病学研究,特别是移民流行病学研究显示,大肠癌的发病与能量摄入过多、肥胖、过多饱和脂肪酸摄入、体力活动减少,膳食纤维和微营养素(维生素A、E、C 微量元素硒和钙) 摄入不足有关。但是,近年来完成的大样本前瞻性试验未能证实膳食纤维的保护作用,还需要用更科学、更严格的设计和长期的前瞻性研究来验证。
3.1. 2 化学预防 化学预防是应用天然产物及合成的或生物化学物质,逆转或抑制或预防癌变的发生发展。化学预防的效果可应用中间生物标志物监测,临床的最终变化也是观察评估化学预防“终点”,中间标志物包括不同的因子(基因、表基因和生长因子等) 和各种酶(如Cox和端粒酶活性) 等。形态学上所见表皮内新生物( IEN) ,细胞功能及某些浸润癌的表型特征等,均可作为化学预防临床试验的“中间及终点标志物”,更多的标志物仍在继续研究中。
3.1. 3 治疗癌前病变 1977～1980 年浙江大学肿瘤研究所对海宁市30岁以上人群作大肠癌普查,二次筛检共完成15 cm 直肠镜检查238 826 例,发现低位大肠息肉4 076 例,对其中1 410 例腺瘤手术摘除。到1998 年为止共作了6次直肠镜或60cm 纤维乙状结肠镜检(1988 年后) 随访,对检出的息肉均予摘除治疗,根据海宁市肿瘤登记资料,该市1992～1996 年平均直肠癌发病率和死亡率 分别比1977～1981 年下降41 %和29 %。大量流行病学证实,早期发现并及时治疗大肠腺瘤是防止和减少大肠癌发生的理想途径。
3.2 二级预防 对结肠癌的高危人群进行筛检,以期发现无症状的临床前肿瘤患者。实现早期诊断,早期治疗,提高患者的生存率,降低人群死亡率。由于筛检不仅可以发现早期结
