全身型幼年特发性关节炎的发病机制

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协和医学杂志
而未并发 ＭＡＳ 患者区分开来［２８］ 。 血清铁蛋白水平迅 速升高是考虑 ＭＡＳ 的特点之一， 但有相当比例未并发 ＭＡＳ 的 ＳｏＪＩＡ 患者铁蛋白水平也会显著升高， 一旦明 确 ＭＡＳ 诊断， 铁蛋白水平即可用于评估患者对治疗的 反应。
协和医学杂志 Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
· 综 述·
全身型幼年特发性关节炎的发病机制
马明圣， 肖海鹃， 宋红梅
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科， 北京 １００７３０
通信作者： 宋红梅 电话： ０１０－６９１５６２７６， Ｅ－ｍａｉｌ： ｓｏｎｇｈｍ１０２１＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
ＩＬ－１８ 主要由巨噬细胞产生， 其产生被视为是固有 免疫系统激活的开始。 ＩＬ－１８ 作为 ＩＬ－１ 的超家族成员， 储存在炎症小体中， 是调节自然杀伤细胞 （ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌ－ ｌｅｒ ｃｅｌｌ， ＮＫ 细胞） 活性最有效的细胞因子。 ＳｏＪＩＡ患儿 血清及关节液 ＩＬ－１８ 浓度与 Ｃ 反应蛋白、 关节受累数 量、 ＩＬ－６ 水平呈正相关， 血清 ＩＬ－１８ 水平高度升高提示 ＳｏＪＩＡ 疾病活动， ＳｏＪＩＡ 病情平稳则 ＩＬ－１８ 水平呈轻到中 度升高［２４］ 。 尽管 ＩＬ－１８ 在所有 ＪＩＡ 患儿的血清中均升 高， 但 ＳｏＪＩＡ 患儿血清 ＩＬ－１８ 升高更明显。 有研究发现 以ＩＬ－６水平升高为主的 ＳｏＪＩＡ 患儿可能伴有更多的关节 受累， 而 ＩＬ－１８ 升高患儿则可能发生巨噬细胞活化综合 征 （ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ， ＭＡＳ）［２５］ 。
【关键词】 全身型幼年特发性关节炎； 细胞因子； 炎症 【 中图分类号】 Ｒ５９３畅２； Ｒ５９６畅３ 【 文献标志码】 Ａ 【 文章编号】 １６７４－９０８１（２０１６）０２－０１２８－０４ DOI： １０畅３９６９ ／ｊ畅ｉｓｓｎ畅１６７４－９０８１畅２０１６畅０２畅０１０
幼年 特发性关节炎 （ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ， ＪＩＡ） 是儿童期常见的结缔组织病， 是以慢性关节滑 膜炎为主要特征， 或伴各组织、 器官不同程度损害的 慢性、 全身性疾病。 按照目前的疾病分类， 全身型幼 年特发性关节炎 （ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｏｎｓｅｔ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｒ － ｔｈｒｉｔｉｓ， ＳｏＪＩＡ） 是 ＪＩＡ 的一种特殊形式， 与其他 ＪＩＡ 亚 型不同的是 ＳｏＪＩＡ 起病多急骤， 以发热、 皮疹以及关 节炎、 肝和 ／或脾大、 淋巴结肿大、 多浆膜炎等多系 统受累为特征， 其表现与自身炎症性疾病很相似。 深 入研究发现， 与其他 ＪＩＡ 亚型相比， ＳｏＪＩＡ 有着独特的 免疫异常， ＳｏＪＩＡ 可能是独立于 ＪＩＡ 之外完全不同的另 一类疾病 （症候群）。 本文从不同层面对 ＳｏＪＩＡ 发病机 制进行分析， 以增加临床医生对 ＳｏＪＩＡ 的认识。
ＩＬ－１ 在 ＳｏＪＩＡ 发病机制中的作用通过观察阿那白 滞素 （ＩＬ－１ 受体拮抗剂） 的临床疗效而被发现， 观察 结果显示部分 ＳｏＪＩＡ 患儿应用阿那白滞素后疗效明显，
提示 ＩＬ－１ 在该部分 ＳｏＪＩＡ 患儿发病机制中具有重要作 用 。 ［２０－２１］ 疾病活动期 ＳｏＪＩＡ 患儿血清髓样蛋白 ８ （ ｍｙ－ ｅｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ８， ＭＲＰ－８） 和 ＭＲＰ－１４ 明显升高， 且患儿血清 ＭＲＰ－１４ 能够诱导吞噬细胞表达ＩＬ－１［２２］ 。 ＩＬ－１ 诱导关节基质细胞产生卵泡抑制素相关蛋白－１ （ ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １） 导致软骨、 骨破坏， 且卵 泡抑 制 素 相 关 蛋 白－１ 和 ＳｏＪＩＡ 疾 病 的 活 动 情 况 相 关［２３］ 。 但目前尚无证据提示 ＳｏＪＩＡ 患儿血清 ＩＬ－１ 升 高， 源自 ＳｏＪＩＡ 患儿单 核细胞的体 外 实 验亦 未 发现 ＩＬ－１表达增加， 推测 ＳｏＪＩＡ 患儿体内 ＩＬ－１ 分泌状况可 能与其所处的微环境有关， 在身体某特定部位可能存 在 ＩＬ－１ 高水平分泌。
细胞因子表达异常
细胞炎症因子在 ＳｏＪＩＡ 发生发展中发挥重要作用， 并且与其他 ＪＩＡ 亚型不同， 主要表现为 ＩＬ－６、 ＩＬ－１ 和 ＩＬ－１８ 等异常。
ＩＬ－６ 在 ＳｏＪＩＡ 发病机制中具有至关重要的作用。 ＩＬ－６ 由单核巨噬细胞、 Ｔｈ２ 细胞、 血管内皮细胞、 成 纤维细胞产生， 主要功能是刺激活化 Ｂ 细胞， 分泌抗 体刺激 Ｔ 细胞增殖及细胞毒性 Ｔ 淋巴细胞 （ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ， ＣＴＬ） 活化， 刺激肝脏合成急性期蛋白， 参与炎症反应。 ＳｏＪＩＡ 的很多临床特点和 ＩＬ－６ 直接相 关， 如 Ｃ 反应蛋白及白细胞升高、 血小板增多、 高丙 种球蛋白、 肝脾增大以及骨质疏松［１４］ 。 另外， ＩＬ－６ 转 基因小鼠的 ＩＬ－６ 水平明显升高， 小鼠出生后生长速度 明显降低， 其生长激素在正常水平， 但胰岛素样生长 因子－１ （ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１， ＩＧＦ－１） 水 平降 低； 同样， ＳｏＪＩＡ 患儿生长发育也会受损［１５］ 。 目前已 有多项临床试验证实， 托珠单抗 （人源化 ＩＬ－６ 受体单 抗， 可阻止 ＩＬ－６ 和 ＩＬ－６ 受体复合物形成， 抑制 ＩＬ－６ 生物活性） 治疗 ＳｏＪＩＡ 有效［１６－１９］ ， 进一步验证了 ＩＬ－６ 在 ＳｏＪＩＡ 发病机制中的重要意义。
亚型不同的表现。 炎症小体是一种由多个蛋白组成的复合物， 包含
ＮＬＲ 家族或 ＡＩＭ２、 接头蛋白 ＡＳＣ （ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ＣＡＲＤ ） 以及效应蛋白 ｐｒｏ ｃａｓｐａｓｅ。 ＮＬＲ 家 族 包 括 ３ 个 亚 家 族： ＮＯＤｓ、 ＮＬＲＰ
巨噬细胞化综合征
ＳｏＪＩＡ 患儿发生 ＭＡＳ 的比例高于其他亚型的 ＪＩＡ 患儿［２６］ ， ＭＡＳ 是威胁 ＳｏＪＩＡ 患儿生命的严重并发症， 主要表现为发热、 肝脾大、 出血及神经系统症状， 是 由不可控制的 ＣＴＬ 产生大量炎症因子引导噬血细胞性 巨噬细胞 （ＣＤ１６３ ＋） 过度激活所引起。 噬血细胞性 巨噬细胞过度激活会导致一些受体脱落， 如可溶性 ＣＤ１６３ 和白细胞介素 ２ 受体 α （ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ α， ＩＬ－２Ｒα）。 并发 ＭＡＳ 的 ＳｏＪＩＡ 患儿血清中可溶性 ＣＤ１６３ （ ＞１８００ ｎｇ ／ｍｌ） 和 ＣＤ２５ （ ＞７５００ ｐｇ ／ｍｌ） 水 平明显高于无 ＭＡＳ 的 ＳｏＪＩＡ， 提示并发 ＭＡＳ 的ＳｏＪＩＡ 患儿血清可溶性 ＣＤ１６３ 和 ＣＤ２５ 水平可以反映 Ｔ 细 胞和巨噬细胞激活程度［２７］ 。 另一个潜在的 ＭＡＳ 生物 标志 物 是 新 喋 呤 （ ｎｅｏｐｔｅｒｉｎ ） ， 其 是 三 磷 酸 鸟 苷 （ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ， ＧＴＰ） 分解产物， 由干扰素刺 激巨噬细胞而产生。 最近一项研究表明， 通过新喋呤 水平监测可以将 ＳｏＪＩＡ 并发 ＭＡＳ 患者和活动性 ＳｏＪＩＡ
单核细胞和中性粒细胞激活， 进而分泌更多的 Ｓ１００ 蛋白， 包括 Ｓ１００－Ａ８、 Ｓ１００－Ａ９ 和 Ｓ１００－Ａ１２。 在 ＳｏＪＩＡ， Ｓ１００ 蛋白显著升高， 其血浆 Ｓ１００ 蛋白水平与 ＳｏＪＩＡ 疾病活动度密切相关［６］ 。 Ｓ１００－Ａ８ 和 Ｓ１００－Ａ９ 形 成复合 物 ｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎ， 作 为 ＴＬＲ４ 的 内 源 性 兴 奋 剂， ｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎ 可 触 发 ＴＬＲ 信 号 通 路， 激 活 转 录 因 子 ＮＦ－κＢ、 上调 ＩＬ－１β等细胞因子表达。 ＩＬ－１β则会进一
（ ＮＯＤ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｐｙｒｉｎ ｄｏｍａｉｎ －ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏ－ ｔｅｉｎ） 及 ＩＰＡＦ ［白细胞介素 （ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ， ＩＬ）－１βｃｏｎ－ ｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ （ ＩＣＥ） ｐｒｏｔｅａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ， 含 ＮＬ－ ＲＣ４］， 其显著特点是包含一个中间的 ＮＡＣＨＴ 结构域 以及 Ｃ 末端的富亮氨酸重复序列 （ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔｓ， ＬＲＲｓ） 和 Ｎ 末端的 ＣＡＲＤ 或 ｐｙｒｉｎ 结构域［４］ 。 外源性 ＡＴＰ 激活 Ｐ２Ｘ７ 受体及相关的 ｐａｎｎｅｘｉｎ－１， 引起强烈的 氧化还原反应， 产生活性氧 （ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ， ＲＯＳ）、 上调抗氧化体系， 并激活炎症小体。 ＴＬＲ 信号 可引起内源性 ＡＴＰ 释放， 亦可直接诱导 ＲＯＳ 产生， 引 起炎症小体的激活。 作为炎症小体蛋白的组成部分， ＮＬＲＰ３ 将 ｐｒｏ ＩＬ－１β、 ｐｒｏ ＩＬ－１８ 剪 切 成 为 有 活 性 的 ＩＬ－１β和 ＩＬ－１８。 ＩＬ－１β和 ＩＬ－１８ 会进一步增强 ＩＬ－１ 和 ＩＬ－１８ 受体 信号， 激活转录因 子核因子 κＢ （ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ， ＮＦ－κＢ ）， 上 调 ＩＬ－１、 ＩＬ－１８ 基 因 表 达［５］ 。 ＩＬ－１β是 ＳｏＪＩＡ 炎症瀑布的主要介导者， 不仅会引起全 身炎症， 亦可导致关节和骨的破坏。
1 28 Ｍａｒｃｈ， ２０１６
全身型幼年特发性关节炎的发病机制
步引起 Ｓ１００ 蛋白分泌， ＩＬ－１β和 Ｓ１００ 蛋白的正反馈 机制可促进 ＳｏＪＩＡ 炎症持续存在［７］ 。
多项研究发现 ＳｏＪＩＡ 与固有免疫相关的基因有关。 巨噬细胞迁移抑制因子 （ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏ － ｒｙ ｆａｃｔｏｒ， ＭＩＦ） 启动子原件的多态性可增加其表达， 进一步诱导促炎细胞因子表达， 参与 ＳｏＪＩＡ 的发病过 程［８］ 。 近期研究表明， ５ 个家系的 １３ 例 ＳｏＪＩＡ 患者均 有编码 ＬＡＣＣ１ 蛋白 （ ｌａｃｃａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １ ｐｒｏ－ ｔｅｉｎ） 基因错义突变［９］ 。 Ｌａｃｃａｓｅ 是一种催化多种底物 氧化反应的非特异性酶， 但目前 ＬＡＣＣ１ 的作用尚不明 确， 可能参与自身炎症的病理过程［１０］ 。 Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ 蛋 白相关周期热综合征患者和 ＳｏＪＩＡ 患者 ＡＬＡＳ２ 基因 高度上调， 可促进未成熟细胞激活， 导致严重的炎 性反应［１１］ 。 Ａｙａｚ 等［１２］ 报道在部分土耳其 ＳｏＪＩＡ 患儿 中发现 ＭＥＦＶ 基因突变， 该基因突变可引起家族性 地中海热， 该基因编码蛋白可上调 ＩＬ－１ 激活途 径。 一项针对英国 ＪＩＡ 患者的研究发现 ＳｏＪＩＡ 与 ＩＬ－１Ａ 基 因单核苷酸多态性相关［１３］ 。