时间药理学(研究生)(8)

时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性：人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。

人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。

2.人体生命活动的节律性：3.人体病理变化节律性：4.时辰药理学：也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。

5.时辰药理学研究内容：临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。

二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。

因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。

硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。

2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。

（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。

3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。

（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。

（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。

（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。

4.药物排泄的时间性差异肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。

（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。

（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。

（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。

三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。

依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。

现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。

同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。

而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。

1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。

2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午 6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜 12 点分泌最低。

每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。

2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。

2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。

以赛庚啶为例，如 19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续 6～8 h，但 7 点给药则可持续 15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第 2 次药。

名词1、OTC：（over the-counter drugs）非处方药，指经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断、购买和使用的药品。

2、POM：（prescription-only medicines）处方药，指必须凭执业医师处方才可在正规药房或药店调配、购买和使用的药品。

3、TDM（药物治疗监测）：是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速地分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。

4、GCP：（Good Clinical Practice）药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告。

5、SOP：（standard operating procedure）标准操作规程，是针对药物临床试验各工作环节，制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。

6、治疗指数：是反应药物安全度的参数。

即半数致死量/半数有效量的比值。

7、后遗效应：指停药后，血浆中药物浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。

8、副作用：指药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，对于患者可能带来不舒适或痛苦，一般较轻微，多是可以恢复的功能性变化。

9、临床药理学：包括药理学的药效学和药动学，以及临床方面的临床试验、临床疗效评价和不良反应监测、药物相互作用等。

10、遗传药理学：是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。

遗传药理学研究遗传在药物代谢、转运和效应中的作用，以阐明人体对外源性物质反应个体差异的原因。

11、时间药理学：从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等有昼夜节律，月节律，年节律等，受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，时间药理学就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。

12、羊水肠道循环：妊娠12周后，药物由·胎儿吞咽入胃肠道，并被吸收入血液循环，其代谢产物由尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收形成~。

1.时间药理学是研究药物的体内过程和药物效应与机体的相互关系的科学。

2.青霉素皮试，阳性反应率在时最低，时最高。

3.研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即。

4.研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即。

5.尿的pH的昼夜节律性：。

6.利多卡因局麻效果早7:00 下午3:00。

7.心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝死的发作高峰时间均在。

8.人的血压在24h中大多数的状态波动呈。

9.一天中心力衰竭病人对强心苷类药物的敏感性以最高，比其他时间给药的疗效约高。

10.运用的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得最佳疗效并减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，研究时间治疗的领域称为。

11.给予他汀类药物的时间应在，可以使降胆固醇的作用更强。

12.使有效血药浓度维持较长时间。

茶碱类药物应采取的给药方法是。

13.人体血浆中皮质激素达到自然峰值的时间。

14.抗肿瘤药物干扰素用药时间在时副作用几乎不发生而疗效不减。

15.5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物需在服用。

16.疼痛严重的晚期癌症病人使用止痛药的时间以服用效果更佳。

17.吗啡给药镇痛作用最弱时间为，给药镇痛作用最强时间为。

18.胃动力药吗丁啉等应在服用，碱性药物如氧化镁应在服:抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物应在服用，治疗便秘的温和泻药如酚酞需在给药。

19.一般口服抗菌药应在服用，疗效佳。

20.双胍类降血糖药为避免低血糖，宜服用。

答案1. 生物周期2. 7:00～11:00，23:003. 时间药动学4. 时间药效学5. 活动期高，休息期低6. 低于7. 上午6:00~12:008. “两峰一谷”9. 凌晨4时，40倍10. 时间药理学，时间治疗学11. 晚饭后睡前12. 日低夜高13. 早晨7 ~8时14. 晚间15. 清晨16. 夜晚临睡前17. 15时，21时18. 饭前，饭后，饭间，睡前19. 饭前空腹20. 饭后。

药理大题1、需要进行TDM监测的指征是什么？A药物的有效血药浓度范围狭窄B某些药物同一剂量可能出现较大的个体间血药浓度差异，从而在不同患者间有较大的药动学差异C具有非线性药动学特性，尤其是非线性发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时D肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时E发现长期用药的患者的不依从性或某些药物长期使用后产生耐药性诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化F怀疑患者药物中毒，尤其在药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别的时候G合并用药产生相互作用而可能影响疗效时2、新药临床实验分几期，各期主要研究内容-?Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性试验。

观察人体对新药耐受程度和新药在人体的药代动力学过程，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验。

对新药有效性安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照的原则，进一步评价新药有效性、安全性。

Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。

3、国家基本药物的遴选原则是什么?A临床必需B安全有效C价格合理D使用方便E择优选定F中西药并重G中药基本药物品种的遴选，以中成药整顿为基础4、什么是安慰剂？其作用是什么，应用场合，及注意事项？安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。

作用：A随机对照试验中作阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全有效性B在有阳性对照时，同时设安慰剂对照，有监察测试方法灵敏度的作用C排除精神因素在药物治疗中的作用D排除疾病本身的自发变化应用：a新药临床试验中做阴性对照b轻度精神忧郁的治疗c诊断已明确不需要药物治疗的病人d慢性疾病别人注意事项：1）应在有经验的临床药理医生与有经验的临床医生指导下进行2）试验前应制定病例选择标准与淘汰标准3）在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护4）参加试验的医生、护士应经过GCP 培训，掌握必要的随机对照临床试验知识5、新生儿药代动力学特点？A药物的吸收与给药途径：a经胃肠道给药：1）新生儿胃酸低或缺如，胃液pH的波动影响弱酸性和弱碱性药物的吸收。

根据时辰药理学进行给药方案设计单选题（共10 题，每题10 分）1 . 下列有关时间治疗学的应用，错误的是（）• A.他汀类降脂药通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，阻碍肝内胆固醇合成。

胆固醇主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给药更有效• B.糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，在晚上有一峰值。

下午8点口服作用强而持久的降糖药物更适合，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应• C.痛觉在上午最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感，晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用镇痛药效果更好• D.心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍2 . 肾上腺皮质激素类药物的使用最好选择一次性给药，其原因不包括（）• A.如果在远离峰值时的夜间给药，不会抑制促皮质激素的释放• B.清晨一次给药减少了对机体内源性分泌的抑制• C.一次给予全日皮质激素总剂量可以增强其疗效• D.夜间皮质激素用量过大时对促皮质激素释放的抑制可持续两天，至第三个周期方能恢复正常节律3 . 根据时间治疗学理论，以下药物中晚上服药比早上服药更适合的是（）• A.呋塞米• B.氨氯地平• C.氟伐他汀• D.格列美脲4 . 下列关于人体生物节律的描述正确的是（）• A.白天觉醒期，体温较低；夜间睡眠时，体温较高• B.白天觉醒期，心率较慢；夜间睡眠时，心率较快• C.肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值• D.收缩压、舒张压以及平均动脉压昼低夜高5 . 时辰药理学主要研究（）• A.人体对药物的处置过程和方式• B.遗传因素与药物治疗效果的关系• C.药物对人体产生治疗作用和毒副作用的原理• D.药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化6 . 机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同，下列说法正确的是（）• A.洋地黄在夜间给药机体敏感性较白天给药高约40倍• B.洋地黄在夜间给药机体敏感性较白天给药高约10倍• C.吗啡15:00时给药镇痛作用最强• D.吗啡21:00时给药镇痛作用最弱7 . 下列关于药物吸收的时间差异说法正确的是（）• A.多数脂溶性药物是一天服用一次时，尽量选在早晨给药• B.多数脂溶性药物是一天服用一次时，尽量选在午后给药• C.人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快• D.人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收慢8 . 下列关于人体病理变化节律性说法错误的是（）• A.咯血多发生在15点-17点• B.心肌梗死多发生在早上6点-9点• C.脑血栓多发生在凌晨1点-5点• D.哮喘较常发生在夜间或清晨9 . 血药浓度达到稳态水平需（）个半衰期• A.2• B.6.64• C.视情况而定• D.3.3210 . 下列关于血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异说法正确的是（）• A.人体血浆蛋白含量16时最高，22时最低• B.人体血浆蛋白含量14时最高，24时最低• C.血浆蛋白结合能力夜间低• D.血浆蛋白结合能力白天高。

1。

临床药理学（ｃlinical pharmａcology)研究药物在人体内的作用规律及药物与机体相互作用的学科.以药理学与临床医学为基础,阐述药动学、药效学、药物不良反应及药物相互作用的规律．2。

市场药物再评价(rｅｖaluation of marketinｇdrｕgs)根据医学的最新水平,从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。

药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。

3。

新药；指未曾在我国境内上市销售的药品。

4。

安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等,用来作为临床对照试验中的阴性对照。

5．药品注册:国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请,依照法定程序,对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查,并决定是否同意其申请的审批过程。

6．药物临床试验质量管理规范(Gｏｏd Clinｉcａl Pracｔice，GCP）是临床试验全过程的标准规定。

包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告.7.严重不良事件(Serｉous Adｖerse Ｅveｎｔ）,临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件8。

重要不良事件:指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施(如停药、降低剂量和对症治疗)的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。

９。

治疗药物监测（ｔheｒａｐeutiｃｄrｕｇmorniｔorｉｎg，TDM）通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度,获取有关药动学参数,应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗,以保证药物治疗的有效性和安全性。

１0。

给药个体化：临床给药方案,在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。