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神经内分泌肿瘤爱躲猫猫的神经内分泌肿瘤■钟捷由于神经内分泌肿瘤（NET）相对罕见，许多医生对此病不太熟悉。
加之世界卫生组织在2010年出台共识前，临床上已经使用了几十个不同的术语来描述该疾病，这也造成了极大的混淆。
其实，神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。
它不是我们平时所认识的单一的某一种肿瘤，而是一大类肿瘤的总称。
神经内分泌肿瘤可发生于全身许多器官和组织，根据原发肿瘤部位的不同，神经内分泌肿瘤可分为前肠（胸腺、食道、肺、胃、胰腺、十二指肠）、中肠（回肠、阑尾、盲肠、升结肠）和后肠（远端大肠和直肠），其中胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。
根据肿瘤分泌的物质是否引起典型的临床症状，神经内分泌肿瘤又分为两大类——有功能性和无功能性。
流行病学显示，神经内分泌肿瘤发病率约为0.5-1/10万左右。
其肿瘤胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的患病率在消化道恶性肿瘤中，仅次于结直肠肿瘤居第二位。
在过去30年间，神经内分泌肿瘤的发病率提高了约5倍，这可能与临床诊断手段的进步有关，但实际发病率在增加已是不争的事实。
腹痛腹泻或是早期信号神经内分泌肿瘤最初的临床症状通常是非特异性的，比如腹泻、头面部和躯干部皮肤潮红、腹部疼痛等，这也导致经常被误诊为其它病变。
患者起初都会因为腹泻、腹痛等原因到医院就诊，医生往往诊断为胃肠道功能紊乱（IBS）；如果症状没有得到缓解或者症状更加严重了，消化科医生或其他专家会要求做一些影像学的检查，进一步寻找原因。
这时候就会发现原发肿瘤有的已发生肝转移等情况。
临床数据显示，超过60%的神经内分泌肿瘤患者诊断时已处于晚期。
转移性神经内分泌肿瘤5年生存率同其它转移性肿瘤类似，65%的转移患者生存期不超过5年。
所以，专家一致认为，早期诊断对于为神经内分泌肿瘤患者争取生存时间至关重要。
治疗途径多样目前临床治疗神经内分泌肿瘤一般采取生物治疗、化疗和手术切除等手段。
由于诊断的延误，大多数患者在诊断时已属疾病晚期，因而丧失了手术切除的机会。
神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤是一种罕见的肿瘤类型，它起源于神经内分泌细胞，这些细胞分布在全身的各个器官中，如胰腺、肺、胃、肠等。
神经内分泌细胞具有特殊的功能，它们能够合成和释放多种内分泌激素，调控人体的生理功能。
然而，当这些细胞发生异常增生或突变，就可能形成神经内分泌肿瘤。
神经内分泌肿瘤可以分为良性和恶性两种类型。
良性的神经内分泌肿瘤生长缓慢，不会侵犯周围组织或转移到其他器官。
恶性的神经内分泌肿瘤则具有侵袭性，会不断增大并扩散到身体的其他部位，对患者的生命健康造成严重威胁。
神经内分泌肿瘤的症状因肿瘤的性质和发生部位而异。
常见的症状包括消化道出血、腹痛、恶心、呕吐、体重下降、皮肤潮红、腹泻等。
由于神经内分泌肿瘤的症状类似于其他疾病，因此往往被忽视或误诊。
为了确诊神经内分泌肿瘤，医生通常需要进行一系列的检查，如血液检测、内镜检查、超声、CT扫描、MRI等。
治疗神经内分泌肿瘤的方法有多种，其中选择适合患者的治疗方案是至关重要的。
手术是治疗神经内分泌肿瘤的主要方法，通过手术可以切除肿瘤，达到根治的目的。
然而，对于某些病情复杂或已晚期的患者，手术可能无法完全切除肿瘤。
此时，放射治疗和化学药物治疗成为重要的辅助治疗手段。
放射治疗利用高能射线杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。
化学药物治疗通过使用抗癌药物，抑制肿瘤细胞分裂和生长。
近年来，针对神经内分泌肿瘤的靶向治疗方法也取得了一定的进展。
靶向治疗是根据肿瘤细胞的分子特征，选择合适的药物，干扰肿瘤细胞的信号通路，以达到抑制肿瘤生长的目的。
使用靶向药物治疗神经内分泌肿瘤可以提高疗效，减少副作用，提高患者的生存率和生活质量。
然而，由于神经内分泌肿瘤的低发病率和独特的生物学行为，对该疾病的认识和研究还存在许多未解之谜。
因此，进一步的基础研究和临床研究对于神经内分泌肿瘤的诊断和治疗至关重要。
我们需要加强多学科合作，共同努力，提高对神经内分泌肿瘤的认识和治疗水平，为患者带来更好的生活质量。
【诊疗知识】神经内分泌肿瘤一、神经内分泌肿瘤简介神经内分泌肿瘤是一类起源细胞遍布于神经系统和内分泌系统的肿瘤，可以产生和分泌常见的激素。
最常见的肿瘤发生部位为消化系统和支气管-肺区域。
神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，在美国为仅次于大肠癌的第二大胃肠道肿瘤。
大部分神经内分泌肿瘤生长缓慢，早期难以发现，通常都是在已经发生转移之后才诊断出来，淋巴结和肝脏是最常见的转移部位。
提示神经内分泌肿瘤的临床表现有：潮红、腹泻、腹痛、消化不良、脂肪泻、气喘、溃疡、低血糖、风疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。
原发灶的完全性手术切除是最主要的治疗手段。
二、神经内分泌肿瘤病因神经内分泌肿瘤的病因未明。
多为散发，少数可见家族聚集性。
神经内分泌肿瘤起源于胰岛细胞、胃肠组织（来源于整个肠道的弥漫性神经内分泌细胞）、呼吸道上皮细胞内的神经内分泌细胞和分布在甲状腺的滤泡旁细胞（这类肿瘤被称为甲状腺髓样癌）。
三、神经内分泌肿瘤病理解剖3.1 神经内分泌肿瘤镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁。
细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等。
核分裂像少见。
3.2 小细胞NEC镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约十成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长。
核分裂像常见，坏死比较常见，1/4的病例混杂少量（<30%）腺癌或鳞癌成分。
典型的小细胞癌HE即可判断。
3.3 大细胞NEC镜下特点肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列。
与小细胞癌相比，LCNECs细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。
必须有两个神经内分泌标记物（CgA,Syn,CD56）阳性才能诊断为LCNEC.四、神经内分泌肿瘤分类分型4.1 神经内分泌肿瘤按组培起源分类胰腺神经内分泌肿瘤（属于中肠）-胃泌素瘤-胰岛素瘤-胰高血糖素瘤-VIP瘤-生长抑素瘤-胰多肽瘤其他神经内分泌肿瘤-前场肿瘤肺胃十二指肠起始部-中肠肿瘤十二指肠降段空肠回肠右半结肠-后肠肿瘤横结肠，左半结肠，乙状结肠直肠4.2 NCCN指南中的神经内分泌肿瘤病理分类分为8个类别（每类均有各自的治疗推荐）-类癌（非胰腺NEN）-胰岛细胞瘤（胰腺内分泌瘤）-原发部位不明的神经内分泌瘤-肾上腺肿瘤（包括肾上腺皮质瘤和肾上腺偶发瘤）-嗜铬细胞瘤/副神经节瘤-分化差（高分级或恶性）/小细胞肿瘤-多发性神经内分泌瘤I型（MEN1）-多发性神经内分泌瘤II型（MEN2）五、神经内分泌肿瘤按症状分类神经内分泌肿瘤可以大体被分为有临床症状和无临床症状2类，术语描述为有功能型和无功能型。
5.1 无功能型可能是胰腺或非胰腺的神经内分泌肿瘤没有特异性症状部分晚期神经内分泌肿瘤患者可以保持多年没有症状经常表现为晚期患者，可能与血清高水平胰腺多肽相关。
5.2 功能型胰腺神经内分泌肿瘤：因过多释放激素引起症状-可能包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤或类癌综合症，基于其分泌的激素可能很特征化的描述这些综合症其他神经内分泌肿瘤：分泌5-羟色胺和其他血管活性物质引起的症状-症状可能包括阵发性潮红、喘鸣、腹泻和最终的右侧心瓣膜病变。
六、神经内分泌肿瘤问诊与查体6.1 神经内分泌肿瘤关键诊断因素6.1.1 突触素阳性表达突触素式一种突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。
6.1.2 嗜铬粒蛋白A阳性表达嗜铬粒蛋白A是一种位于基质中的大分泌颗粒（>80nm）中的蛋白，与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达，直肠神经内分泌肿瘤中常缺乏表达，在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的神经内分泌肿瘤中呈强阳性6.1.3 Ki67/MIB1阳性表达一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物，用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度。
七、神经内分泌肿瘤辅助检查7.1 优先检查7.1.1常规成像检查描述：CT、MRI、超声、血管造影意义小于1cm的胰腺神经内分泌肿瘤的成功率低于50%7.1.2 神经内分泌标志物的免疫染色检查描述：突触素：一种突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。
嗜铬粒蛋白A:一种位于基质中的大分泌颗粒（>80nm）中的蛋白，与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达，直肠神经内分泌肿瘤中常缺乏表达，在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的神经内分泌肿瘤中呈强阳性意义诊断神经内分泌肿瘤的必备条件7.1.3 增值标志物的免疫染色检查描述：Ki67/MIB1:一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物意义：用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度7.2 可选检测7.2.1 生长抑素受体扫描（SRS）检查描述：>80%的胰腺神经内分泌肿瘤（胰岛瘤除外）过表达SR（特别是R2,5）用于探查原发性（胰岛瘤除外）和转移性（肝、骨等）胰腺神经内分泌肿瘤[1]意义敏感度高：可探查50%至80%原发性胰腺NEN（胰岛瘤或十二指肠胃泌素瘤较少）和超过90%转移性疾病。
7.2.2超声内镜（EUS）意义：对于定位胰岛瘤特别有效（可识别出约90%的胰腺内神经内分泌肿瘤）7.2.3术中定位检查描述：术中超声意义用于胰腺神经内分泌肿瘤和小的十二指肠肿瘤（特别是十二指肠胃泌素瘤）7.2.4 激素免疫染色检查描述：胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其他等激素的免疫染色意义：用于激素综合症、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访5-羟色胺：首先提示灰常原发可能胃泌素：提示十二指肠或胰腺原发可能胰高血糖素/胰多肽：提示胰腺原发可能7.2.5 生长抑素受体的免疫染色检查描述：SSTR2阳性的GEP-神经内分泌肿瘤在多数情况下可进行奥曲肽扫描检查意义：诊断性/治疗性的肿瘤处理7.2.6血管标志物的免疫染色意义：有助于检验肿瘤的血管侵犯情况八、神经内分泌肿瘤诊断标准诊断神经内分泌肿瘤的必备条件组织病理学分化好分化差表达NE标记物突触素（Synaptophysin,Syn）嗜铬粒细胞（Chromogranin,CgA）增殖活性G1-G3分期pTNM神经内分泌肿瘤的TNM分期九、神经内分泌肿瘤治疗目标对于局限期病变，手术室局限性肿瘤的主要治疗手段，并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%.大部分GEP-神经内分泌肿瘤患者为转移性疾病。
但手术仍然在降低肿瘤体积中起重要作用，可以在药物治疗之前或同时进行手术治疗。
若能够进行R0切除，切除转移病灶是一种治愈的潜在选择。
其他减瘤手段也是极为重要的，如射频消融术和肝转移灶的栓塞/化疗栓塞。
部分选择性病例可以考虑进行肝移植，如年轻患者、无肝外转移证据并且原发灶可切除。
十、神经内分泌肿瘤治疗细则胰腺神经内分泌肿瘤的治疗10.1 NCCN对原发性胰腺神经内分泌肿瘤的推荐10.1.1 治疗方法：手术切除，同时治疗激素过量引起的症状依据：原发性和局部复发病灶10.1.2 治疗方法：放射治疗依据：对于无法切除的局限在区域性的病变，用来控制症状10.1.3 治疗方法：临床试验依据：用于无法手术切除的局限在区域性的病变和转移性病灶*全部为2A类证据推荐10.2 NCCN对无法切除和或转移性胰腺神经内分泌肿瘤的推荐10.2.1 治疗方法：生长抑素类似物*例如：奥曲肽依据/注意：主要目的是缓解症状，对肿瘤进展的影响有限10.2.2 治疗方法：化疗药物#例如：卡倍他滨；链脲霉素；阿霉素；达卡巴嗪；5-氟尿嘧啶；替莫唑依据/注意：细胞毒性化疗药物作用有限10.2.3 治疗方法：靶向药物**例如：依维莫司舒尼替尼依据/注意：III期临床试验10.2.4 治疗方法：肝脏介入治疗***例如：动脉栓塞，放射性栓塞，化疗栓塞，局部消融治疗依据/注意：可作为肝脏转移为主要病变患者的姑息性治疗选择10.2.5 治疗方法：伴或不伴双磷酸盐的放射治疗依据/注意：疼痛的骨转移##*2B类证据；#2A类证据；**证据等级未确定***除局部消融治疗外，均为2A类证据##对有症状的疾病为2A类证据，对无症状的疾病为2B类证据十一、神经内分泌肿瘤治疗进展实体瘤的形成必须依赖血管的生成。
与正常组织相比，神经内分泌肿瘤s组织中的VEGF过表达。
一项回顾性的研究结果表明，VEGF的表达水平与神经内分泌肿瘤s患者的无进展生存时间（PFS）呈负相关。
另外，大约70%的CI-神经内分泌肿瘤s患者表达PDGF受体（PDGFR）。
由于肿瘤细胞和间质中均存在PDCFR-α，说明自分泌环可能有利于肿瘤生长，而肿瘤周围的间质和毛细血管中的PDGFR-[3表达更强。
因此，PDGFR可能是治疗这类肿瘤的一个最佳的靶点。
贝伐珠单抗是人源化的抗VECF单抗，与VEGF家族的A亚型结合并使之失效。
一项研究显示，44例晚期、高分化的GI-神经内分泌肿瘤患者随机接受贝伐珠单抗或聚乙二醇IFN-α-2b（0.5mg/kg,1次/周）治疗18周，或直到肿瘤进展。
在治疗18周或肿瘤进展后，患者进入两药联合的第二个阶段。
结果显示，贝伐珠单抗组的22例患者中，部分缓解（PR）4例，稳定（SD）17例；而在聚乙二醇IFN-α-2b组中，无一例PR.贝伐珠单抗组18周的PFS率高于对照组（95%和68%,P=0.02）。
舒尼替尼是靶向VEGFR1——VEGFR3、PDGFR-α和PDGFR-β、干细胞生长因子受体（c-Kit）、神经胶质细胞系衍化的神经营养因子受体（RET）和类FMS的TK-3（Flt-3）的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的作用。
一个入组107例GEP-神经内分泌肿瘤s患者的多中心Ⅱ期临床研究结果显示，66例以前接受过全身治疗的晚期GEP-p 神经内分泌肿瘤s患者，其舒尼替尼治疗有效率为16.7%,TTP为7.7个月。
在另一项大规模的国际多中心、双盲的Ⅲ期临床研究中，比较了舒尼替尼和安慰剂治疗6个月内有进展的高分化p神经内分泌肿瘤s患者。
结果显示，与安慰剂比较，舒尼替尼可显著延长患者的PFS（5.5和11.4个月，P=0.0001）。
经独立数据监察委员会建议，该研究提前结束。
尽管这项研究不能评价生存时间的差异，但Kaplan-Meier分析显示，舒尼替尼可显著延长患者的生存时间（P=0.02）[3].目前，美国食品与药品管理局已经批准舒尼替尼用于治疗分化好的晚期p神经内分泌肿瘤s.Raf信号通道的上调与GEP-神经内分泌肿瘤的发病有关。
索拉非尼是用于阻滞Raf激酶，靶向VEGFR-2、VEGFR3、PDCFR-β、Flt-3和c-Kit的小分子。
在一项入组93例晚期CEP-神经内分泌肿瘤患者的Ⅱ期临床研究中，索拉非尼治疗后的PR率达12%,中位PFS为9.6个月（p神经内分泌肿瘤s为12.7个月，类癌为9.1个月）。
