Leber遗传性视神经病变

Leber遗传性视神经病变
概述:
概述：Leber遗传性视神经病变(Leber′s hereditary optic neuropathy，LHON)属母系遗传(maternal inheritance)或称线粒体遗传，由线粒体DNA11778、14484或3460等位点突变引起。

它是遗传性视神经病变的常见类型，由德国学者Leber于1871年首先报道。

主要为男性发病，但未见可直接遗传其后代者。

女性为遗传基因携带和传递者而本身发病较少。

母亲将其线粒体DNA传递给子女，但只有女儿能将此线粒体DNA传递给下一代。

此病发病机制一般认为是由于线粒体DNA点突变导致NADH脱氢酶活性降低，使线粒体产能下降，因而对需要能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。

Leber遗传性视神经病变的病因一直未能阐明，遗传方式长期有争议。

既往多认为属伴性隐性遗传，因为该病的传递方式不符合孟德尔遗传规律。

由于在受精时精子只有头部进入卵细胞，而细胞质不进入卵细胞；亦有人认为与精子进入卵子时其线粒体退化有关，所以父亲体内的线粒体不能进入受精卵而传给下一代，线粒体基因病表现为母系遗传，母亲有病子女可能得病，父亲患病与否与子女无关。

至今尚未发现男性患者可将此病传递给后代，均是通过女性垂直传递的，提示本病是与母系遗传有关的细胞质遗传，但一直未找到有力的证据。

直到1988年Wallace等到首先发现该病是由于线粒体脱氧核糖核酸(mt DNA)第11778核苷酸发生突变引起的，即鸟嘌呤(G)→腺嘌呤(A)，此突变使呼吸链上NADH脱氢酶亚单位4中(ND4)基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸。

虽然它们均为碱性氨基酸，但这一位置的精氨酸是高度保守的。

由于突变可能降低电子流动效率影响酶的活性，从而减少视神经细胞ATP的产生，细胞功能逐渐丧失，从而导致患者视力受损。

该位点突变已被国外学者所证实。

该病为人类首先证实为线粒体DNA(mtDNA)缺损的一种遗传病。

线粒体DNA突变引起的疾病，称线粒体病。

然而，单一的mtDNA遗传模式不能解释LHOH 患者男性占优势，外显率逐渐减少，女性患者发病年龄较晚和视神经受累等。

流行病学:
流行病学：发病多在20岁左右，少数可发生于10岁以下或30岁以上，最小可在5岁，最大可在70岁。

根据我们的经验国人发病有偏低的趋势，15岁以下约占1/4。

根据文献统计，男性与女性患者之比为5∶1～9∶1，西方患病率男与女比为3∶1或9∶1，我国男女之比为57%∶43%即约为6∶4，与日本国相近似，显示黄种人女性发病有增多现象。

LHON在北欧及东方亚洲人群发病率高。

两眼同时或先后发病，可间隔数天或数年，也可延长1年双眼受累，单眼发病罕见，多呈急性、亚急性发作，其后呈慢性逐渐发展。

病因:
病因：目前线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征，国外已报道25个位点突变，一般公认原发突变位点有11778(G→A)占40%，3460(G→A)占6%～25%和14484(T→C)占10%～15%3个，可单独致病，未在正常人群中发现。

1991年Huoponen等首先在N41基因发现3460位点突变，次年1992年John等发现14484位点突变。

我国LHON11778位点突变占66%，但罕见。

现认为位点突变与LHON密切相关，亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关的主要致病性突变。

发病机制:
发病机制：LHON继发位点近年来有增多的趋势，已达22个，虽然它们在LHON患者中发生率比对照组中高，但在对照家系中也存在，一般认为可能为多态性，母亲发现有异质性，且单独存在时不患病。

有人认为继发位点不能改变该病的表现，但也有人认为可增强表型表达的可能性，可起媒介作用或有低危险性。

临床表现:
临床表现：该病遗传共性为母系遗传和倾向于男性发病，临床上一般可分临床前期、急性期和亚急性期、慢性萎缩期。

其特征呈无痛性视神经病变，急性期视力可急剧下降至仅见指数。

视力虽不同程度减退，大多数(占98%)在0.1左右，很少有全盲者。

自发视力恢复可存在，特别是见于儿童期发病，更与不同位点突变有关。

视盘充血，盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀，视网膜动静脉不同程度迂曲扩张。

视野异常可有各种类型，以中心暗点和旁中心暗点最多见。

色觉障碍常见为后天获得性，病情好转，色觉障碍也随之好转，常以红绿色盲多见。

对家系中未发病者，如检查发现色觉障碍，视力虽无变化也应随访。

LHON早期是视网膜受累，其后继发视神经病变，称为视神经网膜病(neuroretinopathy)。

VEP检查有助于了解视功能的状况，对亚临床或隐匿性病例更有特殊诊断价值。

1.显性遗传性视神经萎缩(dominant optic atrophy) 较为少见，是一种视神经的生活力缺失(abiotrophy)。

多发生于10岁以前，多数在4～6岁开始发生双眼中等程度的视力障碍，大约40%的病人视力在0.3以上，仅15%视力损害较重，低于0.1以下。

据统计未见有视力降至手动及光觉者。

外眼及眼前节正常。

眼底表现为视盘颞侧轻微苍白，少数视力障碍严重者，可伴有眼球震颤。

视野检查可查见中心、旁中心或哑铃型暗点。

白色周围视野正常，但因病人有蓝色盲，因此蓝色周围视野反较红色视野为小。

利用图形及闪光VEP检查，可查出病人的VEP振幅较低，峰潜时延长。

2.隐性遗传性视神经萎缩(recessive optic atrophy) 更为罕见，多在出生后或3～4岁以前发病，因此又称为先天性隐性遗传性视神经萎缩。

半数以上的病人父母有血缘关系。

病人视力多有严重损害或完全失明，并有眼球震颤。

如果能查视野，可见视野缩小及旁中心暗点。

眼底表现视神经全部萎缩、凹陷和视网膜血管变细。

因此，有时易与毯层视网膜变性相混淆，但ERG可作鉴别：本病ERG正常，而毯层视网膜变性者ERG熄灭。

LHON家系成员可表现有其他的神经异常，如外周神经病变、头痛、偏头痛、智力障碍、震颤、癫痫、耳聋、脊髓后柱受累、小脑性共济失调、运动失调、肌张力障碍、膀胱无力征等，其他尚可见心脏传导障碍，多发生在11778位点突变；3460位点突变者易患预激综合征。

在LHON家系中可见有类似多发性硬化的脱髓鞘疾病。

临床上有报道在发生视神经病变的同时可见与多发性硬化(MS)相符的症状和体征。

这些患者的脑脊液及磁共振成像检查可发现多发性硬化的典型表现，人群调查中未显示在多发性硬化患者中mtDNA突变发生率有所增加，看来该两病之间并不一定有联系，但可合并发生。

MS患者如合并LHON位点突变，其视神经炎的预后会更差。

尚可见有些合并严重神经系统异常的LHON，被称为Leber综合征。

如视神经病变尚有运动失调、痉挛、精神障碍、骨骼肌异常、急性婴儿脑病发作。

有人认为该病原发于视网膜血管的改变而称为“毛细血管扩张性微血管病变”，此种微血管病变在发病前即可出现，因此对该病家族成员应仔细地追踪检查眼底。

Smith认为早期可有视盘周围毛细血管扩张性微动脉血管改变，视盘周围视网膜神经纤维层肿胀和视盘无渗漏三联征。

慢性期则逐渐视盘色淡甚至苍白。

并发症:
并发症：多发展为视神经萎缩，也可见急性球后视神经炎。

实验室检查:
实验室检查：
1. PCR-SSCP分析是检测mtDNA 片段序列变化或突变的一种简单而灵敏的基因突变的筛选方法，并有不少改良的方法。

对病史已明确的LHON进行mtDNA分子遗传学检测较易获得阳性结果，MaeⅢ识别终点的产生提高了诊断精确度，可避免假阳性或假阴性。

2.脑脊液免疫球蛋白及细胞学检查。

其他辅助检查:
其他辅助检查：
1.眼底荧光血管造影(FFA) 在急性期视盘呈强荧光，血管高度扩张，视盘黄斑束毛细血管充盈、延缓缺损等，FFA检查可早期发现有发病可能的患者及携带者，因此可用于遗传咨询，对无症状而有轻微血管改变者，有可能在数年后发病。

2.脑诱发电位(EPS)以及头颅CT，MRI检查部分病例可发现与多发性硬化相符的情况。

3.视网膜电图(ERG)检查可用于鉴别诊断。

诊断:
诊断：主要根据病史、临床表现以及mtDNA实验室检查结果判定诊断。

鉴别诊断:
鉴别诊断：目前暂无相关资料
治疗:
治疗：本病至今尚无有效的治疗方法。

因为有些病人在病程中视力可以自然恢复，所以对任何治疗效果的评价均应慎重。

目前此病被作为基因治疗的重点研究对象之一。

为减少对视神经的毒性损害，应告诫患者戒烟和戒酒。

虽然临床有使用神经营养药物治疗，但并无肯定的疗效。

日本目前对于急性期病例使用血管扩张剂艾地苯醌(idebenone)联合维生素B2、维生素C、泛癸利酮（辅酶Q10）和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮(Isopropyl unoprostone)，旨在缩短视力恢复的时间。

预后:
预后：有些Leber遗传性视神经病变病人，在视力减退数月甚至数年以后，视力可以部分甚至全部恢复。

这种视力部分或全部恢复的病例，据统计可分别为29%及12%。

视力一旦有所恢复，通常很少会再减退。

预防:
预防：戒烟、戒酒或许有效，对女性患者如已证实为女性携带者，应进行产前检查，以利优生。