产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌治疗

碳青霉烯类药物联合用药治疗广泛耐药肺炎克雷伯菌的研究进展曹玲;肖斌;陈丽丹;李林海【期刊名称】《中国感染控制杂志》【年(卷),期】2017(016)012【总页数】6页(P1195-1200)【关键词】碳青霉烯类药物;广泛耐药;肺炎克雷伯菌;联合用药【作者】曹玲;肖斌;陈丽丹;李林海【作者单位】广州军区广州总医院,广东广州 510010;广州军区广州总医院,广东广州 510010;广州军区广州总医院,广东广州 510010;广州军区广州总医院,广东广州510010【正文语种】中文【中图分类】R969.3近十年来，广泛耐药(extensively drug-resistant，XDR)肺炎克雷伯菌的出现给全世界健康卫生带来严峻挑战。

碳青霉烯类药物的广泛应用使碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP)开始出现并广泛传播，也是导致广泛耐药肺炎克雷伯菌(XDR-KP)出现的重要原因[1]。

近年来，希腊、意大利、美国等地相继出现CRKP流行的报道。

CRKP感染28 d致死率高达40%[2]，相关研究[3]表明，碳青霉烯类药物联合其他抗菌药物治疗CRKP感染与单独使用碳青霉烯类药物治疗相比，联合治疗能够显著改善患者预后。

目前，关于联合用药治疗CRKP的研究很多，但是，CRKP的分型及体外药敏结果均可以影响联合用药的治疗效果。

本文对以碳青霉烯类药物为基础联合其他抗菌药物治疗CRKP感染的相关研究进行了综述，为临床上不同类别的CRKP菌株感染个性化的治疗方案提供支持依据。

XDR-KP 指对常用抗菌药物几乎全部耐药，仅对多粘菌素和替加环素敏感的肺炎克雷伯菌。

XDR-KP出现的重要原因是由于碳青霉烯类药物滥用导致越来越多CRKP的出现。

CRKP产生的重要分子机制是产碳青霉烯酶，而碳青霉烯酶是一种可以水解包括碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺酶。

产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的治疗随着抗生素的普遍应用，细菌对抗生素的耐药性越来越高，导致一些原本可以用抗生素治疗的感染变得难以治愈，产生了所谓的“超级细菌”。

其中，产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（简称CRKP）就是一种被认为非常危险的细菌，因其对多种抗生素的耐药性极高，被称为“细菌中的死神”。

针对CRKP的治疗一直是医学界的研究热点之一。

本文将介绍CRKP的治疗方法和研究进展。

CRKP的特点和危害CRKP是一种属于“克雷伯菌科”的细菌，与其他克雷伯菌相似，常常寄生在人体的肠道等部位，但也会引起肺炎、败血症等疾病，且对抗生素的抵御能力十分强大，对多种抗生素具有耐药性，使得其感染治疗十分棘手。

据报道，CRKP对碳青霉烯类抗生素的抵御能力很强，而这是目前临床中使用最多的治疗抗生素之一，从而对治疗CRKP感染带来了极大的挑战。

治疗耐药的细菌感染是一件十分复杂的事情，需要结合感染部位、病人体质等多个方面对病情进行评估，制定个体化的治疗方案。

CRKP的治疗方法目前，治疗CRKP感染的方法主要有以下几种：使用“最后一线”抗生素由于CRKP对常规抗生素（如青霉素、头孢等）都具有高度耐药性，临床上通常只能使用“最后一线”抗生素，如多黏菌素、多西环素等。

这些抗生素因具有毒副作用大、使用限制严等特点而被视为尽可能在没有更好选择的情况下使用的抗生素。

另外，许多患者使用这些药物后会有肝肾功能损害等副作用，临床应用上也较为困难。

所以，使用“最后一线”抗生素的方法还需要进行一定的评估和多方面的考虑。

使用抗生素敏感性较强的化合物近年来，许多研究人员通过改变抗生素分子结构等方法，设计出一些对CRKP具有较强敏感性的化合物，如CTX-M14抑制剂、Noborocycline等。

这些治疗方法相对而言，存在着较小的副作用，并且对细菌具有较强的杀菌作用。

但是这些药物的危险性和不足之处同样需要考虑，因此使用该类药物还需要进一步的临床数据支撑。

综合治疗治疗CRKP感染的方法研究中，也涌现出一些综合最新药物和新型技术的治疗方案。

肺炎克雷伯菌产生的碳青霉烯酶KPC（Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase）–2001年在美国北卡罗来纳州首次报道–属于A类2f组丝氨酸碳青霉烯酶β-内酰胺酶–水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有β-内酰胺类抗生素,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱–酶抑制剂如克拉维酸有部分抑制作用–编码基因位于质粒上KPC-4和KPC-5活性产KPC菌株的快速播散KPC-4和KPC-5对碳青霉烯类抗生素的水解活性比KPC-2要弱 * 产KPC菌株的快速播散对头孢他啶的水解活性增强–2001：美国对克拉维酸的抑制作用较敏感–2001-2008：美国, 24州–2005：法国(病人曾经在美国住院治疗)–2006：哥伦比亚、以色列–2007：中国–2008：希腊、古巴、苏格兰、英国–2009：巴西、挪威、瑞典、爱尔兰、波兰AAC,2009,53,557-562产KPC酶的菌株* 肺炎克雷伯菌* 其他肠杆菌科细菌：大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、沙门菌、肠杆菌属、黏质沙雷菌、弗劳地枸椽酸杆菌和奇异变形杆菌* 铜绿假单胞菌* 恶臭假单胞菌KPC酶的传播* 产KPC-2或KPC-3的肺炎克雷伯菌以克隆形式传播–产KPC菌株首次在美国纽约地区暴发流行: 2003年8月-2004年6月，布鲁克林地区10家医院调查分离到96株产KPC酶肺炎克雷伯菌，80%以上为同一核型–以色列、希腊和中国是美国以外近2年来流行KPC酶的国家：均以克隆传播为主KPC酶的传播* 携带者造成产KPC酶菌株在不同国家散播–2005年，法国报道了美国以外第一例产KPC-2肺炎克雷伯菌，该病人曾经在美国住院治疗；2007年，另外一株产KPC-2的肺炎克雷伯菌则来源于希腊的病人–在挪威报道的6株产KPC细菌中，有3株来源于希腊，1株来源于以色列–以色列产KPC-3酶的肺炎克雷伯菌流行株与美国的菌株有克隆相关KPC酶的传播 KPC酶的传播* 编码KPC酶基因的质粒水平传播 * 转座子Tn4401携带KPC编码基因–Rasheed等研究发现在美国密西根州一家医院–Tn3类转座子，含有转座酶(tnpA) 、解离酶分离的产KPC酶产酸克雷伯菌（1株）和弗劳 (tnpR)、ISKpn6 、KPC-2和ISKpn7 地枸橼酸杆菌（1株）携带相同的95kb质粒，–Naas等认为可能是KPC酶传播的“起源”并编码KPC-2基因–Tn4401在美国、哥伦比亚和希腊均有发现–我国也在同一家医院分离到产KPC-2酶大肠埃–Tn4401已出现在不同来源菌株、不同菌种、不希菌、粘质沙雷菌和肺炎克雷伯菌，进一步研同大小的质粒上究发现携带编码KPC-2基因的质粒完全相同性中国产KPC酶菌株中国产KPC酶菌株* 2007年初我国在亚太地区首次报道了首株 * 不同地区存在不同流行的克隆型，但有少产KPC-2酶肺炎克雷伯菌数交叉传播* 产KPC菌株：浙江、上海、江苏、安徽、 * 编码KPC基因位于不同大小的质粒上，但武汉、天津、哈尔滨在有些地区、不同菌种中有相同质粒的水–浙江省11个地区中有9个地区发现产KPC菌平传播株：主要是肺炎克雷伯菌* 与国外报道不同，我国编码KPC基因位于–其它肠杆菌科细菌：产酸克雷伯菌、产气肠杆不同的转座子上，可出现在不同大小的质菌、大肠埃希菌、弗劳地枸椽酸杆和粘质沙雷粒上菌产KPC酶菌株的耐药性* 单产KPC酶菌株表现只是对碳青霉烯类抗生素低度耐药，合并膜孔蛋白缺失，高度耐药* 可与其它质粒介导的耐药基因同时存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基化酶基因等，可形成所有常规抗菌药物耐药治疗* 产KPC菌株体外药敏试验可对所有常用抗菌药物耐药，但对替加环素、多粘菌素B和多粘菌素E敏感率较高，在国外已用于治疗* 2008年SENTRY 监测项目发现73株产KPC酶肠杆菌科细菌对替加环素敏感率为100%* 但Daly等报道一例用替加环素治疗失败，由产KPC酶肺炎克雷伯菌形成的脓肿，从刚分离时体外MIC值0.5ug/ml，到治疗过程中升到2ug/ml * 因为尿液中浓度低，替加环素不推荐用于治疗尿道感染11.10行ERCP：十二指肠乳头癌* 曾培养到细菌：鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯肝胆外科菌、凝固酶阴性葡萄球菌、白色念珠菌11.18行胰十二指肠切除术* 曾用抗生素：佳宁、美平、舒普深、联邦阿乐11.19血压下降，剖腹探查：胰肠吻合口出血SICU仙、替考拉宁、稳可信、立思丁、米卡芬净12.30再次剖腹探查：肠系膜静脉出血KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase)* 1998年发现于美国的肺炎克雷伯菌* 有多重的水解活性，如碳青霉烯类、青霉素类、氨曲南、头孢菌素类等，但对头孢他啶、头孢西丁水解力较低* 可以被克拉维酸、三唑巴坦部分抑制* 不被EDTA抑制，加Zn之后活性不增强鲍曼不动杆菌A类酶 ESBLs in AB TEM-1 276株 SHV 20株* PER-1: 土耳其、法国、比利时、玻其中SHV-12 7株利维亚、美国、韩国、中国等* VEB-1: 法国、比利时B-3 1株 PER-1 121株640株鲍曼* SHV-12、SHV-2: 中国大陆* CTX-M-3: 中国大陆CTX-M-3 1株CTX-M-14 2株CTX-M-24 2株 * CTX-M-2: 日本,玻璃维亚2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)株产CTX-M-3鲍细菌的耐药率（%）100曼不动杆菌908069.66670 63.8 65.160.656.9 57.5于一个～55kb 的 60 52.9 55.2 50可接合性质粒 4029.330 23.8接合子耐药率（％）2010过接合实验易于移到大肠埃希菌米诺环素亚胺培南美罗培南阿米卡星头孢他啶头孢吡肟庆大霉素环丙沙星可能来自于肠杆菌头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦科细菌！抗菌药物1对头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低为23.8%，高于2008年（14.6%）。

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐药特征及联合治疗策略张峻梅;杨莉莉;刘敏;冯小艳;彭溪;李霜【期刊名称】《成都医学院学报》【年(卷),期】2024(19)3【摘要】目的分析耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)的基因分型和耐药性,并评估头孢他啶/阿维巴坦(CZA)与其他抗菌药物联合使用对CRKP治疗效果的影响,为临床提供更有效的治疗策略。

方法分析2023年10-12月成都市第三人民医院住院患者标本中分离的CRKP菌株。

采用Atofms100全自动微生物质谱检测仪和MicroScan-96细菌鉴定及药敏分析仪对菌株进行鉴定和药敏分析,用胶体金免疫层析技术对菌株进行耐碳青霉烯酶基因分型。

采用纸片扩散法检测CZA与氨曲南(ATM)、美罗培南(MEM)联合应用的药敏反应。

结果共分离出CRKP 210株,其中产丝氨酸碳青霉烯酶126株(占比60.0%),产金属β-内酰胺酶81株(占比38.6%)。

CRKP对多数β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素表现出高耐药率,而对多粘菌素B、替加环素和CZA表现出较高敏感性。

携带不同耐药基因类型的CRKP在药物敏感性上有所分化。

CZA与ATM、MEM的联合药敏试验显示,对于产金属β-内酰胺酶和产丝氨酸碳青霉烯酶CRKP菌株,CZA与ATM展现出良好的协同作用,协同率分别为100.0%(81/81)和99.2%(125/126);对于产丝氨酸碳青霉烯酶CRKP,CZA与MEM也显示出协同作用,协同率为99.2%(125/126)。

结论 CRKP分离率高,耐药性强。

不同基因亚型的CRKP抗菌药物敏感性有所差异。

CZA与ATM、MEM的联合使用为治疗不同基因分型CRKP感染提供了有效策略。

建议在临床治疗中,根据CRKP的产酶类型选择合适的联合用药方案。

【总页数】5页(P502-505)【作者】张峻梅;杨莉莉;刘敏;冯小艳;彭溪;李霜【作者单位】成都市第三人民医院临床医学检验部【正文语种】中文【中图分类】R378.99【相关文献】1.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐药基因检测及分子特征分析2.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的耐药机制及流行特征研究3.耐碳青霉烯高毒力肺炎克雷伯菌的耐药性及临床、分子特征分析4.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐药机制及治疗策略的研究进展5.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐药机制及治疗策略因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

2023耐碳青霉烯革兰阴性抨菌感染的诊断、治疗和预防控制指南（全文）2023年2月《微生物学、免疫学和感染杂志》（Journal of Microbiology, I m munology and I n fection ）刊发了针对我国实际的耐碳青霉烯革兰阴性杆菌（CRGNB）感染的诊断、治疗和预阳空制指南。

该指南从｜｜伍床实践角度提出了16个关键问题包括3个实验室检测问题，9个临床治疗问题和4个感染阳空方面的问题）井给出相应的解决建议。

针对CRGNBII伍床抗菌治疗滚指南分别提出了3个关于CRGNB的问题，4个关于耐碳青霉烯肠杆菌目细菌（CRE）的问题和2个关于耐碳青霉烯鲍曼不动忏菌（CRAB）的问题以及相应治疗建议。

推荐强度分为强推荐和高条件推荐（弱推荐），具体建议如下：－、关于CRGNB的治疗建议1：对于有使用多勤菌素治疗指征的CRGNB感染患者，相比多黠菌素单用，多黠菌素联合效果更佳。

（强推荐，中等证据）注意：（1）治疗期间注意监测肖功能，高条件时可进行治疗药物浓度监测( TDM); ( 2）避免与直毒性和肾毒性的药物联用；（3 ）美罗培南联合多勤菌素的条件是：延长输注时间至3小时＋美罗培南MI C值达标（对CRE, MI C豆8mg/L；对CRAB I M I C三32mg/L ) ; ( 4 ）多黠菌素类药物的剂量单位高多种表示方式，注意E确换算。

多军占菌素也常写作多粘菌素。

建议2：对于CRGNB呼吸道感染患者，建议在静脉使用多蒙古菌素的基础上加用多黠菌素雾化治疗（弱推荐，低质量证据L注意：（1）当静脉用药效果欠佳时使用，不能单独使用雾化吸入；（2 ）多黠菌素三种静脉制剂都可用于吸入治疗，而墓于现有证据，吸入时优选多黠菌素E甲磺酸纳（CMS1建议3：在CR GNB感染治疗过程中，在条件允许的情况下，建议尽可能对使用多黠菌素、氨基糖昔类和碳青霉烯类药物的患者进行T D M（弱推荐，极低质量证据L注意：除了治疗窗比较窄的药物（如多黠菌素和氨基糖营类），那些苟严重肝肾功能损害、药物浓度难以达标的器官感染（如中枢禅经系统感染）和严重感染情况出现时，需要尽可能监测TDM。