机械通气所致肺损伤的生物学标志物研究进展

3中外医疗IN FOR IGN M DI L TR TM NT 中外医疗2008NO.25C HI NA FORE I GN ME DI C AL T REATME NT 综述随着对高氧肺损伤的发病机制不断深入,发现高通气量和高氧在造成肺损伤方面占有同等地位,更甚至前者超过后者。

研究发现丝裂原活化蛋白激酶(m itogen a ctiv at ed pr ote in kina se,MA P Ks)在高通气量高氧肺损伤及机体保护反应的细胞内信号传递中起重要作用。

1MAPK s 信号转导通路M A P K s 是细胞外多种刺激传向胞内的信号转导通路的交汇点,参与调节细胞增殖、分化、生存和凋亡等多种生物学行为。

2MAPKs 信号转导通路介导高通气量高氧下肺损伤高氧高通气量中中性粒细胞的增加与中性粒细胞趋化因子的上调,MIP-2(macropha ge inflammatory protein-2),AP-1(activator pr otein-1)有关。

Li-F u Li 等分别在通气1h 、5h ,测量了MIP -2mR NA 的表达,AP -1的激活,MI P -2蛋白产物,微血管通透性。

发现这些项在高氧通气量30m L /k g 与其他对照组相比有明显的增加。

单纯的高氧在IL-8和MIP -2的产生中起到很小的作用。

2.1在通气量30mL/kg 的空气和高氧时对于JNK 1或者JNK 2位点纯合子的破坏都有显著的减少,说明在MAPK 通路的活化中可能需要JNK 1和JNK 2顺次激活。

高氧增加高流量时JNK 和ER K1/2的磷酸化蛋白,但对于非磷酸化蛋白没有明显影响。

JNK 1和JNK 2的磷酸化都有减少在JNK 1敲出的小鼠和JNK 1缺失JNK 2完整的小鼠。

而且每个基因都可以通过交叉互换表达出JNK 的不同形式,这就导致JNK2表达代偿减少。

2.2将小鼠提前经ERK 1/2抑制剂(PD98059)处理后分别暴露在高通气量(30mL/kg)的空气和高氧的ERK 1/2的激活。

生物标志物在特发性肺纤维化中的研究进展沈怡I>2李雅倩1胡晓燕2严辰希2陈学远1特发性肺纤维化(Idiopathic pulmona/fibrosis, IPF)是一种发病机制不明，慢性进行性的纤维化肺部疾病，临床表现为进行性加重的呼吸困难、持续性干咳、限制性通气功能障碍,最后因呼吸衰竭而死亡。

近年来，随着对IPF发病机制研究的深入，越来越多的细胞因子被发现与ILF有关联，已有提议将研究较为透彻的细胞因子作为IPF的生物标志物,在评估疾病早期诊断、进展、预后方面具有一定的意义*I+$但仍有新近发现的细胞因子值得进一步探索作为ILF潜在生物标志物的价值$生物标志物生物标志物是指可以标记系统、器官、组织及细胞结构或功能改变或可能发生改变的生化指标。

生物标志物已成为研究ILF的热点之一，不断有新的细胞因子被证实参与IPF,被认为是ILF潜在的生物标志物。

近年来已从IPF患者的血液、支气管肺泡灌洗液、肺组织等中检测到多种生物标志物,特别是从血液中获取的生物标志物因为其创伤性力、，获取方便，可连续监测等优点对应用于临床有较大的前景。

IPF的生物标志物一、MUC5B黏蛋白5B(Mucin-5subtypv B,MUC5B)是一种由呼吸道浅表上皮细胞和黏膜下黏液腺细胞产生的分泌型粘蛋白，主要是在呼吸道远端产生,其主要作用是黏液屏障保护，气道黏液纤毛清除和气道抗炎宿主防御[2]$研究发现MUC5B启动子区域中rs35705950G>T的单核昔酸多态性是ILF最强的遗传危险因素,使远端气道过度表达MUC5B,大量MUC5B蛋白沉积在微小蜂窝囊肿中[3]$Evans 等*2+推测MUC5B过表达可能会使气道中黏膜纤毛dol:10.3969/J.imn.1009-6663.2021.04.024作者单位：1-310015浙江杭州，杭州师范大学附属医院呼吸内科2.310015浙江杭州,杭州师范大学医学院通信作者：陈学远，E-mail:xueyuanchen@ 清除功能、宿主防御能力降低，导致空气中的颗粒物质的滞留引起肺损伤产生疤痕组织，持续的纤维增生引起肺纤维化。

㊃综 述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫 金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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All Rights Reserved.j b i o p h a20170410330S u r e s h MV R a m a k r i s h n a nS K T h o m a s B e t a l A c t i v a t i o n o fh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αi n t y p e2a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l i sam a j o r d r i v e r o f a c u t e i n f l a mm a t i o n f o l l o w i n g l u n g c o n t u s i o nJ C r i tC a r eM e d2*******e642-e653D O I101097C C M 000000000000048831 T a n g M T i a nY L i D e t a l T N F-αm e d i a t e d i n c r e a s e o fH I F-1αi n h i b i t sV A S Pe x p r e s s i o n w h i c h r e d u c e s a l v e o l a r-c a p i l l a r yb a r r i e r f u nc t i o nd u r i n g a c u t el u n g i n j u r y A L I J P L o SO n e201497e102967D O I101371j o u r n a l p o n e010296732 D u J Z h uY M e n g X e t a l A t o r v a s t a t i na t t e n u a t e s p a r a q u a tp o i s o n i n g-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i ad o w n re g u l a t i n g h y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r-1a l p h a J L i f eS c i2018213126-133D O I101016j l f s20181002633 Z h u R Z h a o Y L i X e t a l E f f e c t s o f p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d eo n s e v e r ea c u t e p a n c r e a t i t i s-a s s o c i a t e d a c u t el u n g i n j u r y i n r a t s J B i o m e dP h a r m a c o t h e r2018971689-1693D O I101016j b i o p h a20171202534 Z h a n g W Z h a n g J Q M e n g F M e t a l D e x m e d e t o m i d i n ep r o t e c t s a g a i n s t l u n g i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y b y t h e P I3K A k t H I F-1αs i g n a l i n gp a t h w a y J JA n e s t h2016305826-833D O I101007s00540-016-2214-135 L i a n g S W a n g Y L i u Y D e x m e d e t o m i d i n ea l l e v i a t e sl u n gi s c h e m i a-r e p e r f u s i o ni n j u r y i nr a t sb y a c t i v a t i n g P I3K A k tp a t h w a y J E u rR e v M e dP h a r m a c o lS c i2019231370-377D O I1026355e u r r e v_201901_1678536S u n H L P e n g M L L e eS S e ta l E n d o t o x i n-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e i s p r o t e c t e d b y57-d i h y d r o x y-8-m e t h o x y f l a v o n e v i a i n h i b i t i o no f o x i d a t i v e s t r e s s a n d H I F-1αJ E n v i r o n T o x i c o l201631121700-1709D O I101002t o x2217237 Y e h C H C h o W S o E C e t a l P r o p o f o l i n h i b i t sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d l u n g e p i t h e l i a l c e l l i n j u r y b y r e d u c i n g h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1a l p h ae x p r e s s i o n J B rJA n a e s t h20111064590-599D O I101093b j a a e r00538 L e eS Y L i MH S h iL S e ta l R h o d i o l ac r e n u l a t ae x t r a c ta l l e v i a t e sh y p o x i c p u l m o n a r y e d e m ai nr a t s J E v i d B a s e dC o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d20132013718739D O I101155201371873939 M aL Z h a o Y L iB e ta l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s s e a w a t e r a s p i r a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r yb yi n h i b i t i n g a c t i v a t i o no fn u c l e a rf a c t o r-k a p p aBa n dh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20131853608-614D O I101016j r e s p20121101640 M aL Z h a oY W a n g R e t a l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e r e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e v i a MA P K S I R T1p a t h w a y J M e d i a t o r sI n f l a mm 20152015143074D O I101155201514307441 X u M C a o F L Z h a n g Y F e t a l T a n s h i n o n e I I At h e r a p e u t i c a l l y r e d u c e s L P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r y b yi n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d a p o p t o s i si n m i c e J A c t aP h a r m a c o lS i n2015362179-187D O I101038a p s201411242刘泽岩程景林戚金威等低氧诱导因子1α干预诱导骨髓间充质干细胞增殖治疗百草枯中毒后肺损伤J国际免疫学杂志201841113-18D O I103760c m a j i s s n1673-439420180100343 W u G X u G C h e n D W e t a l H y p o x i a e x a c e r b a t e si n f l a mm a t o r y a c u t el u n g i n j u r y v i at h et o l l-l i k er e c e p t o r4s i g n a l i n gp a t h w a y J F r o n tI mm u n o l201891667D O I103389f i mm u20180166744 E c k l eT B r o d s k y K B o n n e y M e ta l H I F1Ar e d u c e sa c u t el u n g i n j u r y b y o p t i m i z i n g c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m i nt h ea l v e o l a re p i t h e l i u m J P L o S B i o l2013119e1001665D O I101371j o u r n a l p b i o100166545 M a g n a n iN D D a d aL A Q u e i s s e r MA e t a l H I Fa n d H O I L-1L-m e d i a t e dP K Cζd e g r a d a t i o ns t a b i l i z e s p l a s m a m e m b r a n e N a K-A T P a s e t o p r o t e c t a g a i n s t h y p o x i a-i n d u c e d l u n g i n j u r yJ P r o c N a t l A c a d S c i U S A 201711447E10178-E10186D O I101073p n a s1713563114收稿日期2019-03-26㊃9881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. 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机械通气所致急性肺损伤的研究进展【摘要】机械通气的应用越来越广泛，为促进其合理有效应用于临床，本文通过检索国内外相关文献对机械通气所致肺损伤的发病机制、影响因素、治疗方法进行归纳、分析综合，为更深入的研究和临床应用提供重要依据。

【关键词】急性肺损伤；机械通气；研究进展机械通气是在临床对于重急症患者的施救过程中必不可少的治疗手段之一，目前应用于临床已有数十年历史，但直到1974年webb 和tierney[1]首先发表了有关mv所致vili的实验报告，他们发现当通气压力达到45 cm h2o时大鼠很快发生致命性肺气肿[1]。

才使人们认识到mv本身是个双刃剑。

随着研究的不断深入[2]，发现即使通气压力在正常范围内（25~30 cm h2o）也会引起肺泡毛细血管通透性增高及肺损伤，即机械通气所致的肺损伤（ventilator-induced lung injury，vili），本文针对机械通气引发急性肺损伤目前的研究进展，现综述如下。

1 机械通气致vili的分类1.1 肺气压伤（barotraumas）肺气压伤指肺泡及其周围血管组织间隙压力指数增大及纵隔内平均压力低于肺实质周围压力，使肺泡破裂进而形成肺气肿并气体沿支气管血管鞘通路流入纵隔[3]，引发纵隔气肿，从而进入肺动脉循环体系引起气体栓塞，形成张力性气胸，为较严重的并发症，sandur等研究表明，跨肺泡压（ptp）是真正决定肺泡与周围血管组织间隙压力指数的最重要指标，其中ptp与pplat、ppl间关系公式为，ptp=pplat-ppl，在ppl 较稳定时，pplat是产生气压伤的决定性因素，在当ptp介于22.1~25.8 mm hg之间或pplat介于25.8~29.5 mm hg时，发生肺泡外气体的可能性则明显增加。

1.2 肺容积伤（volutrauma）容积伤是指在高吸气峰压（pip）时所诱发的肺泡和肺微血管的弥漫性损伤[4]，在webb和tierney 的动物实验中，对大鼠予以三种不同水平的pip通气，结果显示13~35 min时，30 cm h2o组及45 cm h2o组均发生肺水肿，且1 h 后结果显示45 cm h2o组严重程度>30 cm h2o组，而14 cm h2o组则无异常发现。

㊃综 述㊃呼出气一氧化氮与一氧化碳在胸科手术临床应用研究进展李萌 王东春 李恩有哈尔滨医科大学附属第一临床医学院麻醉科150001通信作者:李恩有,E m a i l e n yo u l i @s i n a c o m ʌ摘要ɔ 呼出气分析作为肺部疾病的诊断和监测手段,由于其无创㊁快捷简便的优点已经受到广泛关注㊂近年来已将呼出气一氧化氮与呼出气一氧化碳作为诊断肺部炎症㊁氧化应激㊁缺血再灌注损伤的标志物,目前已经广泛地应用于临床㊂本文就二者在肺癌与肺移植手术中的临床应用进行综述㊂ʌ关键词ɔ 呼出气一氧化氮;呼出气一氧化碳;肺肿瘤;肺移植D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 08 009A d v a n c e s i n c l i n i c a l a p p l i c a t i o no f e x h a l e dn i t r i c o x i d e a n d c a r b o nm o n o x i d e i n t h o r a c i c s u r g e r yL iM e n g W a n g D o n g c h u n L iE n yo u D e p a r t m e n t o f A n e s t h e s i o l o y t h eF i r s t A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f H a r b i nM e d i c a lU n i v e r s i t y H a r b i n 150001 C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r L iE n y o u E m a i l e n yo u l i @s i n a c o m ʌA b s t r a c t ɔ E x h a l e db r e a t h a n a l y s i s a d i a g n o s t i c a n dm o n i t o r i n g m e t h o d f o r l u n g di s e a s e s h a s a t t r a c t e dw i d e a t t e n t i o nd u e t o i t sn o n -i n v a s i v e f a s t a n d s i m p l e a d v a n t a ge s I n r e c e n t y e a r s e x h a l e d n i t r i c o x i d e a n de x h a l e d c a r b o nm o n o x i d eh a v eb e e nw i d e l y u s e d i nc l i n i c a l d i a g n o s i sof p u l m o n a r yi n f l a mm a t i o n o x i d a t i v es t r e s sa n di s c h e m i a -r e p e r f u s i o ni n j u r y T h i sa r t i c l er e v i e w st h ec l i n i c a l a p p l i c a t i o n o f e x h a l e d n i t r i c o x i d e a n d e x h a l e d m o n o x i d e i n l u n g c a n c e r s u r g e r y a n d l u n gt r a n s p l a n t a t i o n ʌK e y wo r d s ɔ E x h a l e d n i t r i c o x i d e E x h a l e d c a r b o n m o n o x i d e L u n g n e o p l a s m s L u n g t r a n s pl a n t a t i o n D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 08 009呼出气分析作为肺部疾病的诊断和监测手段,由于其无创㊁快捷简便的优点已经受到广泛关注㊂目前,呼出气一氧化氮(e x h a l e dn i t r i co x i d e ,e N O )和呼出气一氧化碳(e x h a l e d c a r b o n m o n o x i d e ,e C O )已作为一些炎症性肺疾病的潜在标志物,并成为疾病复发和人体生存的独立预测因素㊂虽然e N O 与e C O 已广泛应用于内科肺部疾病的诊疗,但有关胸科手术临床应用方面的研究较少,因此呼出气分析在胸科手术临床应用成为国内外医师关注的课题㊂1 一氧化氮(n i t r i c o x i d e ,N O )内源性N O 主要来源于肺泡上皮细胞㊁血管内皮细胞㊁血管平滑肌细胞㊁肥大细胞和中性粒细胞,L -精氨酸在一氧化氮合酶作用下转化为L -瓜氨酸,产生N O ㊂一氧化氮合酶在细菌㊁病毒和炎症因子作用下被激活,产生大量N O [1]㊂N O 在肺部的生理作用包括:神经传递㊁血管舒张㊁支气管舒张㊁免疫增强;低浓度的N O 起到支气管舒张作用,在高浓度时则作为一种炎症因子[2]㊂1991年N O被报道可以用于炎症性疾病的诊断,迄今N O 已广泛应用于临床研究㊂2011年A T S 提出,e N O 可以用于嗜酸性气道炎症检测㊁判断气道炎症对糖皮质激素治疗的反应和监测气道炎症及帮助选择合适的激素治疗方案[3]㊂随后,C u i 等[4]对69例接受腹部手术且手术时间超过2h 的老年患者采用不同机械通气策略,以研究老年人围术期e N O ㊁血炎症因子的变化,发现各组手术前后血炎症因子相比差异无统计学意义,而保护性通气策略组(小潮气量+呼气末正压+肺复张)的术后e N O 降低率低于其他组,认为e N O的变化可能提示老年腹部外科手术中出现了小气道的损伤㊂围术期腹部手术术后肺部并发症(p o s t o p e r a t i v e p u l m o n a r yc o m p l i c a t i o n s ,P P C s )的发生率高于心脏并发症,然而目前用于评估P P C s 风险的围手术期因素并不完善,e N O 是与气道炎症反应和支气管高反应性相关的呼吸系统疾病的标志物,它可能是评估P P C s 的一个新指标㊂P i 等[5]选取162例60岁以上在全身麻醉下行腹部手术的患者,测量术㊃306㊃国际呼吸杂志2019年4月第39卷第8期 I n t JR e s p i r ,A pr i l 2019,V o l .39,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.前e N O并观察P P C s,发现当e N O低于302p p b时发生P P C s的概率较低,提示e N O可能是评估P P C s的一个新标志物㊂2017年E R S提出e N O检测哮喘等肺部疾病需考虑鼻腔一氧化氮浓度和肺泡气一氧化氮浓度(c o n c e n t r a t i o n o f a l v e o l a r n i t r i c o x i d e,C a N O),因此C a N O应用于小气道炎症的检测[6]㊂2018年,W a n g等[7]完成的大规模人群研究揭示了我国C O P D的流行状况,首次明确我国C O P D患者人数约1亿,且我国C O P D知晓率低㊁肺功检查率低㊁诊断率低㊂C O P D诊断标准包括:慢性咳嗽㊁咳痰㊁进行性加重的呼吸困难及有C O P D危险因素的接触史(即使无呼吸困难症状)㊂确诊需要肺功能检查,使用支气管扩张剂后F E V1/F V C<70%可以确认存在不可逆的气流受阻㊂同年,一项对C O P D急性加重危险因素的研究认为,e N O升高可以作为C O P D急性加重独立客观的风险预测指标,这可有效地帮助C O P D急性加重期的早发现㊁早干预[8]㊂除肺部炎症性疾病外,N O还应用于患有肺动脉高压的患者㊂C a r p a g n a n o等[9]将肺动脉高压㊁C O P D所致肺动脉高压㊁左心疾病所致肺动脉高压的患者分为A㊁B㊁C组,分别测量e N O与呼出气温度㊂研究发现B组的e N O平均值高于其他两组,但是差异没有统计学意义,A组和B组的C a N O高于C组,且C组的呼出气温度显著低于A组和B 组,不同组肺动脉高压患者呼出气的改变可能与疾病的病理生理性质有关㊂而呼出气温度与平均肺动脉压呈负相关,这种关系可能是由于支气管血流的改变,反映了患者呼吸道结构的 重塑 ㊂2一氧化碳(c a r b o nm o n o x i d e,C O)内源性C O是亚铁血红素的分解产物,血红素加氧酶(h e m e o x y g e n a s e,HO)是亚铁血红素分解代谢过程中的限速酶,人体内的C O主要是由HO代谢产生的㊂HO主要包括3个亚型:应激诱导型(HO-1)㊁组成型(HO-2)㊁本构型(HO-3)㊂C O在肺部的生理作用主要包括:神经传递㊁血管舒张㊁舒张气道平滑肌㊁抗炎,且C O可以抑制诱导型一氧化氮合酶(i n d u c i a b l en i t r i co x i d es y n t h a s e, i N O S)产生N O[10]㊂HO-1作为应激诱导亚型,在氧化应激㊁促炎细胞因子㊁N O作用下活性上调,使C O生成增加㊂而HO-1的诱导也是抗氧化应激的机制之一,因此e C O检测可以作为危重症患者㊁外科患者或器官移植患者炎症的一般标志㊂吸入C O在临床动物模型(A L I㊁脓毒血症㊁缺血再灌注损伤㊁器官移植排斥反应)中已被证实是一种有效的抗炎药㊂它可以通过抑制炎症反应和增强白细胞中的细菌吞噬作用来保护脓毒症动物模型,这些独特的功能包括抑制炎症和促进宿主防御机制,都是通过多种途径介导的,如自噬诱导或预溶性脂质介质的生物合成[11-12]㊂e C O在吸烟人群中升高,因此R e y n o l d s等[13]应用e C O筛查产前妇女在医院是否吸烟,发现1/4接受产前护理的妇女继续吸烟,但只有60%的妇女向助产士报告吸烟㊂e C O 测量是一种廉价的㊁实用的方法,可以提高孕妇吸烟的鉴别能力,且不受C O外源性来源的影响㊂因此,e C O检测可以帮助更多的吸烟者在怀孕早期戒烟,这可能改善母亲和儿童的短期和长期健康㊂吸烟是许多围手术期并发症的危险因素,包括手术部位感染㊂为了研究在手术当天戒烟是否与吸烟患者手术部位感染的降低频率有关,N o l a n 等[14]在术前等待区评估吸烟状况及术前e C O,如果患者自述吸烟,或术前e C Oȡ10p p m,则在手术当天被归类为吸烟,在6919例患者中,大约有2%的外科患者发生手术部位感染,而手术当日吸烟与手术部位感染发生呈现独立相关㊂e C O不仅用于吸烟人群的筛查,同样应用于气道炎症的评估㊂一项对241例哮喘儿童和75名健康儿童e C O影响因素的研究发现,在哮喘儿童群体中,e C O可以被认为是过敏性炎症和气道氧化应激的标志,同时过敏性鼻炎和哮喘的控制是影响哮喘患儿e C O的最重要因素[15]㊂K o r o v e s i等[16]对脑损伤需行机械通气的患者给予不同的通气模式,P组给予8c mH2O呼气末正压,Z组不给予呼气末正压,分别在机械通气的第1㊁3㊁5天测量并分析e N O㊁e C O与血中p H值㊁炎症标志物㊂研究发现在机械通气的第3㊁5天e N O较第1天升高,而在第1㊁5天e C O峰值的变化与血中p H值㊁肿瘤坏死因子α浓度相关性良好,而e N O在Z组与血p H值相关性良好,在P组与I L-6相关性良好㊂他们认为通过观察机械通气患者e N O和e C O的差异变化,可能提示细微的肺部炎症和实时呼出气分析在危重患者监测中应用的可行性㊂此研究的优点是首次将气体分子标志物应用于长期机械通气的健康肺,来研究机械通气相关肺损伤㊂3e N O及e C O在胸科手术临床应用31肺癌手术肺叶切除手术是治疗非小细胞肺癌的标准术式,通常在电视辅助胸腔镜手术下完成㊂肺叶切除手术中需要进行单肺通气,单肺通气引起的肺损伤主要包括:通气侧的缺氧性肺血管收缩㊁肺过度灌注/毛细血管剪切力㊁氧化应激反应㊁生物损伤㊁大潮气量损伤;非通气侧的肺不张㊁缺血再灌注损伤㊁手术操作损伤㊁生物损伤[17]㊂N O在调控转录方面具有潜在的重要意义,N O在肺癌细胞侵袭行为中具有促进作用,对关键蛋白的结构㊁稳定性㊁功能和活性具有调节作用,从而影响细胞凋亡㊁细胞迁移和侵袭[18-19]㊂L i u等[20]的研究显示,肺癌患者e N O及血中N O代谢产物均高于健康对照组,此结果可能归因于i N O S活性上调使肺泡巨噬细胞产生N O增加,但他们发现并非只有肿瘤侧N O生成增加,其原因可能是肿瘤所致相关的非特异性免疫及炎症反应㊂另一研究与此研究结果相似,对172名健康对照者与164例病理确定为肺癌患者的e N O进行比较,发现肺癌患者e N O升高,尤其是鳞状细胞癌和小细胞肺癌患者㊂肺癌患者中F E V1%p r e d< 80%的患者的e N O水平较F E V1%p r e d>80%者高㊂鳞癌组的e N O高于腺癌组,腺癌组的e N O高于类癌组,鳞癌组的e N O明显高于肺类癌组,而小细胞肺癌组与其他三组的e N O差异无统计学意义,因此L i u等[21]认为测量e N O 将有助于诊断肺癌气道炎症和肺癌的分类㊂而在接受机械通气的患者,N O在血与呼出气的代谢产物(硝酸盐㊁亚硝酸盐)与细胞因子(肿瘤坏死因子α㊁I L-1β㊁6㊁8㊁10)㊃406㊃国际呼吸杂志2019年4月第39卷第8期I n t JR e s p i r,A p r i l2019,V o l.39,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.可共同作为潮气量对肺损伤的生物标志物[22]㊂B o s h i e r 等[23]考虑到术中单肺通气对e N O的影响,因此他们对食管癌患者进行了呼出气的分析㊂研究发现e N O在肺复张时升高,术后2h和12h降低,通气侧肺的e N O在单肺通气结束时显著降低,肺复张后又升高㊂e N O与收缩压和血乳酸相关性良好,而发生P P C s患者的e N O在各时刻均较高㊂因为N O本身作为一种有效的血管舒张剂,N O的升高和血压下降有关,而在缺氧和炎症环境下N O消耗增加㊂e N O变化的原因可能是单肺通气期间N O的产生与消耗失衡和手术相关的局部与全身组织损伤㊂G a r cía-d e-l a-A s u n c i n 等[24]在28例肺叶切除手术患者中发现,术中患者呼出气冷凝液与血中的氧化应激标志物(包括N O代谢产物)在单肺通气时同时增加且密切相关,并且氧化应激水平随单肺通气时间增加而增加㊂K h a s a g等[25]对肺癌手术患者机械通气后分别测量双侧肺e C O,发现体位(仰卧位㊁侧卧位)对e C O有影响,由仰卧位改为侧卧位时e C O迅速升高,恢复仰卧位后迅速降低,且单肺通气结束恢复双肺通气后的术侧e C O较通气侧高㊂因此,他们认为e C O可能是评估肺部手术损伤的一种有效方法㊂32肺移植手术肺移植手术是晚期肺疾病患者重要的治疗选择,然而慢性肺同种异体移植物功能障碍,如闭塞性细支气管炎是常见且影响长期生存率的并发症㊂一项动物实验中,5头猪进行安乐死后,切除肺,4ħ冷藏30m i n后与体外氧合回路连接并测量e C O,结果显示离体肺的e C O 高于医用气体与环境中的C O,因此认为e C O可以作为缺血再灌注的生物标志物[26]㊂W u等[27]将32只S D大鼠进行分组并行同种异体肺移植手术,测量肺组织的i N O S,应用外源性去氧肾上腺素和乙酰胆碱使血管收缩和血管舒张,使用i N O S活性抑制剂来研究i N O S在肺移植中的作用㊂研究发现,肺移植引起i N O S表达上调,i N O S的抑制可以减弱外源性去氧肾上腺素的血管收缩反应㊂此外,肺移植可以降低P a O2/F i O2,增加肺内分流㊁肺湿干比㊁丙二醛㊁髓过氧化物酶水平,而这些现象均在i N O S的抑制下逆转, i N O S的抑制明显改善了移植肺的血管功能,减轻了移植肺的水肿和炎性细胞浸润㊂呼出气在200m l/s流速下,肺移植术后发生闭塞性细支气管炎患者的e N O和e C O升高,其原因可能是e N O与e C O均能反映气道中性粒细胞增多,因此可作为闭塞性细支气管炎的替代标志物[28]㊂另一项研究对86例肺移植患者进行了连续e N O检测,在呼气流速为50m l/s情况下,稳定期与非稳定期闭塞性细支气管炎患者的e N O值是相似的,而在急性并发症期e N O显著升高,因此认为e N O可以作为一个检测并发症的辅助性检查,然而并不能作为一个预测性检查[29]㊂C a m e l i等[30]发现肺移植患者的e N O高于健康对照组,术后发生闭塞性细支气管炎的患者在150㊁350m l/s流速时的C a N O㊁e N O 高于未发生此病的肺移植患者,然而在50m l/s时差异无统计学意义,认为C a N O可以作为肺移植术后发生闭塞性细支气管炎的潜在标志物㊂以上试验结果的一致性与差异性可能是由于呼气流速不同而代表不同来源的呼出气,呼出气流速为50m l/s时代表中央气道呼出气,而200m l/s代表周围气道呼出气,而C a N O是来源于小气道肺泡气N O 的浓度㊂4小结与展望综上所述,e N O与e C O可以作为诊断肺部炎症㊁氧化应激㊁缺血再灌注损伤的标志物㊂目前,e N O已经广泛㊁规范地应用于内科疾病的诊断与治疗,所以需要更多关于e C O多中心㊁大样本的研究㊂同时,应该挖掘e N O与e C O 在围手术期㊁机械通气㊁危重患者应用的潜力,通过科学严谨的研究得出结论并量化标准,使e N O㊁e C O更广泛地应用于临床㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 A m e r i c a n T h o r a c i cS o c i e t y E u r o p e a n R e s p i r a t o r y S o c i e t yA T S E R Sr e c o mm e n d a t i o n s f o rs t a n d a r d i z e d p r o c e d u r e s f o rt h e o n l i n e a n d o f f l i n e m e a s u r e m e n t o f e x h a l e d l o w e rr e s p i r a t o r y n i t r i c o x i d e a n dn a s a l n i t r i c o x i d e2005J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20051718912-930D O I101164r c c m 200406-710S T2S t e w a r tL K a t i a l R K E x h a l e d n i t r i c o x i d e J I mm u n o lA l l e r g y C l i nN o r t hA m 2012323347-362D O I101016j i a c2012060053 D w e i kR A B o g g sP B E r z u r u m S C e ta l A no f f i c i a l A T Sc l i n i c a l p r a c t i c e g u ide l i n e i n t e r p r e t a t i o n of e x h a l e d n i t r i co x i d e l e v e l s F E N O f o r c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s J A mJR e s p i rC r i tC a r e M e d20111845602-615D O I101164r c c m9120-11S T4 C u iY P iX W a n g C e ta l E f f e c t so fd i f f e r e n tv e n t i l a t i o ns t r a t e g i e s o n e x h a l e d n i t r i c o x i d e i n g e r i a t r i c a b d o m i n a ls u r g e r y J JB r e a t hR e s201591016006D O I1010881752-7155910160065 P iX W a n g C L iY e t a l P r e o p e r a t i v eF e N Oa sas c r e e n i n gi n d i c a t o r o f p u l m o n a r y c o m p l i c a t i o n s a f t e r a b d o m i n a l s u r g e r yi n p a t i e n t s o v e r60y e a r so l d J JB r e a t h R e s201593036004D O I1010881752-7155930360046 H o r vát h I B a r n e s P J L o u k i d e s S e t a l A E u r o p e a nR e s p i r a t o r y S o c i e t y t e c h n i c a l s t a n d a r d e x h a l e db i o m a r k e r s i nl u n g d i s e a s e J E u rR e s p i rJ20174941600965D O I1011831399300300965-20167 W a n g C X uJ Y a n g L e ta l P r e v a l e n c ea n dr i s kf a c t o r so fc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s ei n C h i n a t h e C h i n aP u l m o n a r y H e a l t h C P H s t u d y an a t i o n a lc r o s s-s e c t i o n a ls t u d y J T h eL a n c e t2018391101311706-1717D O I101016S0140-67361830841-98 A l c z a r-N a v a r r e t eB R u i zR o d ríg u e zO C o n d e B a e n a P e t a lP e r s i s t e n t l y e l e v a t e d e x h a l e d n i t r i c o x i d e f r a c t i o n i s a s s o c i a t e dw i t h i n c r e a s e dr i s ko f e x a c e r b a t i o n i nC O P D J E u rR e s p i rJ20185111701457D O I1011831399300301457-20179 C a r p a g n a n oG E R a d a e l iA L a c e d o n i aD e t a l E x h a l e dn i t r i co x i d e a n d e x h a l e d b r e a t h t e m p e r a t u r e a s p o t e n t i a l b i o m a r k e r s㊃506㊃国际呼吸杂志2019年4月第39卷第8期I n t JR e s p i r,A p r i l2019,V o l.39,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.i n p a t i e n t sw i t h p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n J B i o m e dR e s I n t201820187292045D O I1011552018729204510 O l a sB C a r b o n m o n o x i d ei s n o ta l w a y sa p o i s o n g a sf o rh u m a no r g a n i s m p h y s i o l o g i c a l a n d p h a r m a c o l o g i c a l f e a t u r e so fC O J C h e m B i o lI n t e r a c t201422237-43D O I101016j c b i20140800511 R y t e rS W C h o i AM C a r b o n m o n o x i d ei n e x h a l e d b r e a t ht e s t i n g a n d t h e r a p e u t i c s J J B r e a t h R e s201371017111D O I1010881752-71557101711112 N a k a h i r aK C h o iAM C a r b o n m o n o x i d e i nt h e t r e a t m e n to fs e p s i s J A m JP h y s i o lL u n g C e l l M o lP h y s i o l201530912L1387-1393D O I101152a j p l u n g00311201513 R e y n o l d sC M E E g a nB K e n n e d y R A e ta l A p r o s p e c t i v eo b s e r v a t i o n a l s t u d y i n v e s t i g a t i n g t h eu s eo f c a r b o n m o n o x i d e s c r e e 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l.39,N o.8Copyright©博看网. 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