医学粒细胞减少症

甲巯咪唑片此药物的不良反应之粒细胞缺乏症摘要甲巯咪唑(MMI)是一种临床常用的抗甲状腺药物.甲状腺功能亢进症采用MMI药物治疗,有的可引起患者的白细胞减少,甚至出现粒细胞缺乏症的严重毒副反应,危及病人的生命。

甲巯咪唑是目前治疗甲状腺功能亢进症的主要药物之一。

然而该药可引起严重不良反应——粒细胞缺乏症。

据统计，甲状腺功能亢进症病人服用他巴唑过程中突发粒细胞缺乏症的发生率为0.3%-0.6%。

其发生机制可能与药物对骨髓造血系统直接损害，通过破坏定向干细胞和初级干细胞而致粒细胞缺乏，并与血液或骨髓储存的成熟粒细胞破坏有关，也可能与自身免疫有关。

如果不及时处理，会增加病人的感染机会，甚至因败血症而引起死亡。

但粒细胞缺乏症发生前的首发症状中均有发热、咽痛。

关键词甲巯咪唑粒细胞缺乏症甲巯咪唑片，商品名：赛治，英文名：Thiamazole Tablets，成份：主要是甲巯咪唑，化学名：1-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫醇。

一适应病症：1.甲状腺功能亢进症的药物治疗，尤其适用于不伴或伴有轻度甲状腺增大（甲状腺肿）的患者及年轻患者。

2.用于各类型的甲状腺功能亢进症患者拟采用放射性碘治疗时的备用药，以预防治疗后甲状腺毒性危害迹象的发生。

3.用于各种类型的甲状腺功能亢进症的手术前准备。

4.放射碘治疗后间歇期的治疗。

5.在个别情况下，因患者一般状况或个人原因不能采用常规的治疗措施，或因患者拒绝接受常规的治疗措施时，由于对架巯咪唑片剂（在尽可能低的计量）耐受性良好，可用于甲状腺功能亢进症的长期治疗。

6.对于必须使用碘照射（如使用含碘造影剂检查）的有甲状腺功能亢进症病历的患者和功能自主性甲状腺瘤患者作为预防性药物。

二对此药物常见的不良反应：不同程度的过敏性皮肤反应（瘙痒症，皮疹，风疹）这些皮肤反应大部分是轻微的，经常在继续治疗期间缓解。

还有关节疼痛可能集体出现。

三对此药物不常见的不良反应：粒细胞缺乏症出现在大约0.3%--0.6%的病例中，在治疗开始后数周或数月也可以出现粒细胞缺乏症，如果出现粒细胞缺乏症必须停药。

(6):552-559.[8]Fagi ol o E,T oriani -terrnzi C .Th 1and Th 2cyt okine modulati onby I L -10/I L -12i m balance in aut oi m mune hae molytic anae m ia [J ].Aut oi m munity,2002,35(1):39-44.2006-02-11收稿　本文编辑:郑春雨作者单位:复旦大学附属华山医院血液科,上海200040E -mail:wangxiaoqin@shmu 1edu 1cn【文章编号】1005-2194(2006)07-0487-03免疫性粒细胞减少症的诊断及治疗林果为,王小钦【中图分类号】R5 【文献标识码】A 林果为,1959年毕业于原上海第一医学院医疗系本科。

现任复旦大学附属华山医院终生教授,血液科博士生导师。

兼任中华医学会血液学分会常委、上海市血液学会副主任委员,《中华医学杂志(英文版)》、《中华血液学杂志》、《上海医学》编委,《实用内科学》副主编。

免疫性粒细胞减少症是指免疫性中性粒细胞减少症(i m mune neutr openia ),系一组因中性粒细胞抗体介导的粒细胞减少(<10岁儿童外周血中性粒细胞绝对值低于115×109/L ,成人低于210×109/L )和粒细胞缺乏症(中性粒细胞绝对值低于015×109/L )。

因患者体内存在中性粒细胞特异性抗原的抗体,导致中性粒细胞在外周血或通过脾脏破坏,或由补体介导的中性粒细胞溶解作用,使粒细胞减少[1]。

大多数患者的抗体是作用于成熟中性粒细胞,因此患者的骨髓象大多呈增生象伴粒细胞系“成熟障碍”,但也有少数患者的抗体可直接作用于粒细胞系的前体细胞,导致严重粒细胞减少,这是因为不仅有粒细胞的破坏,还有生成障碍,骨髓象呈现“纯白细胞再生障碍性贫血”。

1、外周血中中性粒细胞变化的临床意义（二）中性粒细胞减少白细胞总数低于4×109／L称为白细胞减少（leukopenia），其中主要是中性粒细胞减少。

当中性粒细胞绝对值低于1.5×109／L，称为粒细胞减少症（granulocytopenia）；低于0.5×109／L时称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis；granulocytopenia），其白细胞计数大多低于1×109／L引起中性粒细胞减少的病因可归纳为以下几个方面。

（1）感染性疾病：病毒感染是感染引起粒细胞减少的常见原因，如流感、麻疹、病毒性肝炎、水痘、风疹、巨细胞病毒等。

细菌性感染如伤寒杆菌感染也是引起粒细胞减少的常见原因，少数甚至可以发生粒细胞缺乏症。

在某些严重细菌性感染如粟粒性结核、脓毒血症等，以及年老体弱、慢性消耗性疾病或晚期恶性肿瘤患者严重感染时，白细胞非但不增高，反而呈减少，但中性粒细胞百分数增高，核左移明显，并有明显的中毒性改变，常提示预后较差。

（2）血液系统疾病：有粒细胞减少者常见于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、部分急性白血病（非白血性白血病aleukemic leukemia）、恶性组织细胞病等疾病。

有时也可见于部分恶性贫血、严重缺铁性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓转移癌等。

（3）物理、化学因素：放射线、放射性核素、化学物品及化学药物均可引起粒细胞减少。

化学药物如退热镇痛药、抗生素（如氯霉素）、磺胺类药、抗肿瘤药、抗甲状腺药、抗糖尿病药以及免疫抑制剂等均可引起中性粒细胞减少，必须慎用。

（4）单核-吞噬细胞系统功能亢进：如脾功能亢进、某些恶性肿瘤、类脂质沉积病如Gaucher 病、Niemann-Pick病等。

（5）其他：系统性红斑狼疮、某些自身免疫性疾病、过敏性休克等也可有粒细胞减少。

2、血液分析仪参数及临床意义(1) MCV,NCH,MCHC检测临床价值此三项指标是仪器经过Hb,RBC,Hct三项检测后,经计算机计算后所得的指标,气主要临床意义是根据三项结果,可能有下表四个组合,每一组合可能是由于不同病因引起病人红细胞相应的形态变化,借此,可辅助临床医生对贫血作出鉴别诊断.2 由于上述指标是平均指标(mean),只反应;平均大小,并不能反应个体形态本质变化,比如,MCV是90fl,可能有两种情况,一种为89fl+91fl/2= 90fl, 另一种可为害0fl+110fl/2=90fl,MCV同为90fl,显示头者为生理性大小不等,而后者明显为病理性.因此,在八十年代就设计了一项反应红细胞大小不等的客观指标.即: RDW. RDW 是Red Blood Cell Volume Distribution width的缩写,释为红细胞体积分布宽度,是通过自动血液分析仪测量获得的,用所测红细胞体积大小的变异系数表示(也有的仪器用SD表示),其主要临床意义为血小板计数及MPV检查MPV(mean platelet volume)表示血小板平均体积,其对止血及血栓性疾病的诊断及治疗有一定临床意义.但MPV与血小板数(PLT)关系非常密切,无论是正常参考值还是病理标本,MPV应结合PLT变化综合分析.1 MPV正常参考范围:Bassman测量68例正常人PLT和MPV,发现正常群体中,MPV是随血小板数不同,MPV而不同,两者呈负相关关系(见图1)2 MPV和PLT结合,对止血与血栓性疾病的鉴别诊断有一定价值.(见图表)3 MPV其它方面的临床价值(1) MPV有助于区别周围PLT破坏和骨髓损伤所致的PLT减少,前者MPV 增加而后者MPV 下降.(2)Small和Beuigole认为MPV及PLT变化有助于骨髓增生病与反应性PLT 增加的鉴别.(3)因为MPV先于PLT变化,因此,可用于观察病情变化,白血病化疗时, MPV 上升是BM恢复的第一征候,在感染时,VanDer Lelie等认为局部炎症MPV正常而败血症时,则一半有MPV增加.并认为MPV持续低,说明感染未受控制而继续抑制PLT生长.如MPV 随PLT数持续下降则为骨髓衰竭的征兆.越小越严重,直到MPV上升,PLT才恢复.(4) Ekder每日测MPV并观察KPTT,PT,TT,FDP,观察出血素质病人变化,发现有出血倾向者MPV显著低于无倾向者,即使严重PLT下降者,如MPV>6.4fl出血发生率也低.(5) Thompson研究结果表明MPV与PLT体外功能之间明显相关, 对胶原和凝血酶诱导的PLT聚集,其速度及程度随MPV增加而增加.3、直方图与散点图的临床意义直方图是血细胞分析仪用电阻抗原理对血细胞进行检测，以细胞体积为横坐标，细胞的相对数量为纵坐标，表示某一种细胞数量分布情况，可反映细胞体积大小异质性。

2020肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理2020年10月10日至18日，第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会以直播形式召开，主题是“支持与姑息使癌症治疗更有效”。

会议期间，XXX教授解读了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南。

中性粒细胞减少症是放化疗引起的最常见的血液学毒性。

化疗初治患者中，25%至40%会出现中性粒细胞减少。

超过60%的患者化疗延迟和减量的首要原因是中性粒细胞减少。

剂量改变的患者中有超过60%再次出现中性粒细胞减少。

因此，肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症与患者死亡密切相关，且会影响患者的生存。

中性粒细胞减少症的减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。

不同瘤种中性粒细胞减少伴发热（FN）致死率不同，实体瘤约为8%。

大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6至8天。

FN并发症严重，20%至30%的患者需入院进行治疗。

在FN患者中，出现明显感染或隐性感染者超过60%，发生菌血症的患者超过20%。

一项回顾性研究纳入了610例早期乳腺癌患者，使用的化疗方案为耐受良好、骨髓抑制较少的AC方案（多柔比星+环磷酰胺），结果显示，与无FN患者相比，发生FN的患者中位OS减少了22.4个月（P＜0.001）。

为了提高医护人员对化疗相关中性粒细胞减少症的认识，建立我国化疗相关中性粒细胞减少症的风险评估，优化我国化疗相关中性粒细胞减少症的管理流程，规范我国化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗，CSCO牵头制定了《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》并于2017年发表在《中华肿瘤杂志》。

中性粒细胞减少症的定义为外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）低于XXX根据中性粒细胞减少的程度，可分为轻度（ANC≥1*109/L）、中度（ANC为0.5至1.0*109/L）和重度（XXX）。

中性粒细胞减少伴发热的定义为口腔温度＞38.3%（腋温＞38.1%）或2次测量口腔温度＞38.0%（腋温＞37.8%），且ANC＜0.5*109/L，或预计24小时后会降至＜0.5*109/L。

2020肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理2020年10月10日~18日，第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会以直播形式召开，主题是“支持与姑息使癌症治疗更有效”。

会议期间，中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授解读了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南。

中性粒细胞减少症危害严重中性粒细胞减少症是放化疗引起的最常见的血液学毒性：25%~40%化疗初治患者会出现中性粒细胞减少；超过60%患者化疗延迟和减量首要原因是中性粒细胞减少；剂量改变患者中有超过60%再次出现中性粒细胞减少。

肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症与患者死亡密切相关，且影响患者生存中性粒细胞减少症的减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。

不同瘤种中性粒细胞减少伴发热（FN）致死率不同，实体瘤约为8%。

-大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6-8天。

-FN并发症严重，20%~30%患者需入院进行治疗。

-FN患者中，出现明显感染或隐性感染者超过60%，发生菌血症的患者超过20%。

一项回顾性研究纳入了610例早期乳腺癌患者，使用的化疗方案为耐受良好、骨髓抑制较少的AC方案（多柔比星+环磷酰胺），结果显示，与无FN患者相比，发生FN的患者中位OS减少了22.4个月（P＜0.001）。

因此，为提高医护人员对化疗相关中性粒细胞减少症的认识，建立我国化疗相关中性粒细胞减少症的风险评估，优化我国化疗相关中性粒细胞减少症的管理流程，规范我国化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗，由CSCO牵头制定了《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》并于2017年发表在《中华肿瘤杂志》。

肿瘤放化疗相关肿瘤中性细胞减少症的诊断和分级中性粒细胞减少症的定义：外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）低于2*109/L。

根据中性粒细胞减少的程度可分为：轻度：ANC≥1*109/L、中度：ANC（0.5-1.0）*109/L、重度：ANC＜0.5*109/L。

精准医学杂志2023年12月第38卷第6期 JP r e c i sM e d ,D e c e m b e r 2023,V o l .38,N o .6d o i :10.13362/j .j pm e d .202306015 文章编号:2096-529X (2023)06-0530-05[收稿日期]2023-07-29; [修订日期]2023-10-12[基金项目]陕西省重点研发计划社会发展领域项目(2020-S F -056);西安市创新能力强基计划医学研究项目(21Y X Y J 0094)[通讯作者]马少君,E m a i l :m a 20020407@163.c o m乳腺癌术后辅助放疗过程中中性粒细胞减少症发生的危险因素分析金龙1 曹菲2 张沥3 马少君4(陕西省人民医院,陕西西安 710068 1 放疗科; 2 肿瘤内科; 3 M R I 室; 4 放射科)[摘要] 目的 探讨乳腺癌术后辅助放疗过程中发生2级及以上中性粒细胞减少症的危险因素㊂方法 选取2018年1月 2020年12月我院收治的乳腺癌术后辅助放疗患者93例,分为对照组(未发生或发生1级中性粒细胞减少症,62例)和观察组(发生2级及以上中性粒细胞减少症,31例),对两组患者临床资料行单因素及l o gi s t i c 回归分析,分析2级及以上中性粒细胞减少症发生的独立危险因素,并采用受试者工作特征(R O C )曲线确立危险因素的预测效能㊂结果 单因素分析结果显示,两组患者的乳腺癌分子分型㊁初诊白细胞计数㊁初诊中性粒细胞绝对值㊁化疗期间4级骨髓抑制患者构成比㊁放疗前白细胞计数㊁放疗前中性粒绝对值㊁放疗前血红蛋白㊁放疗计划靶区体积(P T V )㊁放疗胸骨平均照射剂量(D m e a n )㊁胸骨接受大于20G y 照射体积与总体积之比(V 20)及接受大于30G y 照射体积与总体积之比(V 30)等指标差异具有显著性(χ2=4.511㊁9.900,t =2.286~9.900,P <0.05)㊂多因素l o g i s t i c 回归分析结果显示,P T V 及胸骨D m e a n 增加为2级及以上中性粒细胞减少症独立危险因素(P <0.05)㊂绘制的R O C 曲线显示,P T V 的c u t -o f f 值为733.28m L ,A U C 为0.664,灵敏度83.9%,特异度56.5%;胸骨D m e a n 的c u t -o f f 值为2213.5c G y ,A U C 为0.749,灵敏度80.6%,特异度67.7%;两指标联合预测2级及以上中性粒细胞减少症的A U C 为0.786,灵敏度96.8%,特异度58.4%㊂结论 P T V>733.28m L 和胸骨D m e a n >2213.5c G y 是乳腺癌术后辅助放疗过程中2级及以上中性粒细胞减少症发生的独立危险因素,两指标联合可提高该症是否发生的预测效能㊂[关键词] 乳腺肿瘤;放射疗法,辅助;中性粒细胞减少;放射治疗剂量;放疗计划靶区体积;危险因素[中图分类号] R 737.9;R 557.1 [文献标志码] AR I S KF A C T O R SF O RN E U T R O P E N I AD U R I N GP O S T O P E R A T I V EA D J U V A N TR A D I O T H E R A P YF O RB R E A S TC A N C E R J I N L o n g ,C A OF e i ,Z HA N GL i ,MAS h a o j u n (D e p a r t m e n t o fR a d i a t i o nO n c o l o g y ,S h a a n x i P r o v i n c i a l P e o p l e sH o s p i t a l ,X i 'a n 710068,C h i n a)[A B S T R A C T ] O b je c t i v e T o e x p l o r e t h e r i s kf a c t o r s f o r n e u t r o p e n i a (g r a d e 2o rhi g h e r )d u r i n gp o s t o p e r a t i v e a dj u v a n t r a -d i o t h e r a p y f o r b r e a s t c a n c e r . M e t h o d s At o t a l o f 93p a t i e n t sw i t hb r e a s t c a n c e r t r e a t e db yp o s t o p e r a t i v e a d j u v a n t r a d i o t h e r a p yi nS h a a n x i P r o v i n c i a l P e o p l e sH o s p i t a l f r o mJ a n u a r y 2018t oD e c e m b e r 2020w e r e a s s i g n e d t o a c o n t r o l g r o u p (n on e u t r o p e n i a o r g r a d e 1n e u t r o p e n i a ,n =62)a n d a no b s e r v a t i o n g r o u p (g r a d e 2o r h i g h e r n e u t r o p e n i a ,n =31).T h e c l i n i c a l d a t a o f t h e t w o g r o u p s w e r e a n a l y z e db y u n i v a r i a t e a n d l o g i s t i c r e g r e s s i o n a n a l y s e s t o d e t e r m i n e t h e i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r s f o r g r a d e 2o r h i gh e r n e u t r o -p e n i a ,a n d t h e p r e d i c t i v e e f f i c a c y o f r i s k f a c t o r sw a s e s t a b l i s h e db y t h e r e c e i v e ro p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c (R O C )c u r v e . R e s u l t s T h e u n i v a r i a t e a n a l y s i s r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s i nm o l e c u l a r t y pe s of b r e a s t c a n c e r ,w h i t e b l o o d c e l l c o u n t a n d a b s o l u t e n e u t r o p h i l c o u n t a t t h e f i r s t v i s i t ,p r o p o r t i o n o f p a t i e n t sw i t hg r a d e 4m y e l o s u p pr e s s i o n d u r i n g c h e m o t h e r a p y ,w h i t eb l o o d c e l l c o u n t ,a b s o l u t e n e u t r o p h i l c o u n t ,h e m o g l o b i nb e f o r e r a d i o t h e r a p y ,p l a n n i n g t a r ge t v o l u m e (P T V ),m e a n r a d i o t h e r a p y d o s e t o t h e s t e r n u m (D m e a n ),a n d r a t i o of v o l u m e e x p o s e d t o r a d i a t i o ng r e a t e r th a n 20G yt o t o t a l v o -l u m e a n d r a t i oo f v o l u m e e x p o s e d t o r a d i a t i o n g r e a t e r t h a n30G y to t o t a l v o l u m e i nt h e s t e r n u m (χ2=4.511,9.900,t =2.286-9.900,P <0.05).T h e l o g i s t i c r e g r e s s i o na n a l y s i s r e s u l t s s h o w e d t h a tP T Va n ds t e r n u m D m e a nw e r e i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r s f o r g r a d e 2o r h i g h e r n e u t r o p e n i a (P <0.05).T h eR O Cc u r v e s s h o w e d a c u t -o f f v a l u e o f 733.28m L f o r P T V ,w i t ha na r e au n d e r t h e c u r v e (A U C )o f 0.664,a s e n s i t i v i t y o f 83.9%,a n d a s p e c i f i c i t y o f 56.5%,a n d a c u t -o f f v a l u e o f 2213.5c G y f o r s t e r n u m D m e a n ,w i t ha nA U Co f 0.749,a s e n s i t i v i t y o f 80.6%,a n d a s p e c i f i c i t y of 67.7%;t h eA U Co f t h e t w o i n d i c e s f o r t h e c o m b i n e d p r e d i c t i o n o fg r a d e 2o rhi g h e rn e u t r o p e n i a w a s0.786,w i t has e n s i t i v i t y o f96.8%a n das p e c i f i c i t y of58.4%. C o n c l u s i o n P T V >733.28m La n d s t e r n u m D m e a n >2213.5c G y a r e i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r s f o r g r a d e 2o r h i g h e r n e u t r o p e n i ad u r i n gp o s t o p e r a t i v e a d j u v a n t r a d i o t h e r a p y f o r b r e a s t c a n c e r ,a n d t h e c o m b i n a t i o no f t h e t w o i n d i c e s c a n i m p r o v e t h e p r e d i c t i v e e f f i c a c y fo r t h eo c c u r -r e n c e o f n e u t r o pe n i a .[K E Y W O R D S ] B r e a s tn e o p l a s m s ;R a d i o t h e r a p y ,a d j u v a n t ;N e u t r o p e n i a ;R a d i o t h e r a p y d o s a g e ;P l a n n i n g t a r ge tv o l u m e ;R i s kf a c t o r s世界卫生组织国际癌症研究机构2020年12月发布全球最新癌症相关数据显示,乳腺癌已成为全㊃035㊃精准医学杂志2023年12月第38卷第6期JP r e c i sM e d,D e c e m b e r2023,V o l.38,N o.6球人群中第一大肿瘤类疾病,严重影响着人类尤其是妇女的身心健康及生命安全[1]㊂放疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一,是降低保乳手术和高危乳房切除手术患者复发率,并延长其生存时间的一项重要措施[2]㊂但同时,乳腺癌术后辅助放疗不可避免照射患者患侧胸骨及肋骨,杀伤造血细胞,且前期化疗常导致骨髓增殖活性明显低下,放疗期间骨髓抑制的发生率较高㊂超过2级骨髓抑制发生可导致放射治疗的调整或治疗中断,影响总体的治疗效果[3]㊂因此,探究乳腺癌术后辅助放疗过程中发生2级及以上中性粒细胞减少症的影响因素,并且提前加以控制,具有重要临床意义[4]㊂本研究回顾性分析了2018年1月 2020年12月间93例于我院行乳腺癌术后放疗患者的临床资料,旨在明确2级及以上中性粒细胞减少症发生的危险因素,以求为乳腺癌患者术后辅助放疗是否发生骨髓抑制的预估提供临床参考㊂1资料与方法选取2018年1月 2020年12月于我院初治并行辅助放疗的乳腺癌术后患者93例㊂患者纳入标准:①经病理学检查确诊为乳腺癌;②行新辅助化疗+手术者或手术+辅助化疗后辅助放疗者;③完成全程化疗及全剂量放疗者;④乳腺癌为单侧病变者;⑤临床资料完整者㊂患者排除标准:①早期乳腺癌术后未行放射治疗者;②乳腺癌存在远处转移者;③男性乳腺癌;④放射治疗前1周内中性粒细胞绝对值<1.8ˑ109/L者;⑤放射治疗前1周内使用短效重组人粒细胞集落刺激因子或2周内使用长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子者;⑥合并免疫性疾病及其他恶性肿瘤者;⑦治疗前合并急性感染者;⑧合并血液系统疾病者;⑨合并严重肝㊁肾疾病者㊂所有患者均按照中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南[5]的要求行辅助放疗㊂根据常见不良反应术语评定标准5.0版[6]的标准,将辅助放疗后出现中性粒细胞减少症患者分为四级,其中将无或仅达1级中性粒细胞减少症患者设为对照组,2级及以上中性粒细胞减少症患者设为观察组㊂收集两组患者年龄㊁病变部位㊁体质量指数(B M I)㊁乳腺癌临床分期㊁乳腺癌分子分型㊁初诊血液学指标㊁是否行抗H e r-2靶向治疗㊁化疗周期㊁化疗期间是否发生4级骨髓抑制㊁放疗前血液学指标㊁放疗靶区范围㊁计划靶区体积(P T V),以及胸骨及肋骨的下述指标:平均照射剂量(D m e a n)㊁接受大于20G y照射体积与总体积之比(V20)㊁接受大于30G y照射体积与总体积之比(V30)㊂采用S P S S21.0软件对数据进行统计学分析㊂符合正态分布的计量资料以 xʃs表示,组间比较采用t检验;计数资料以例(率)表示,组间比较采用χ2检验㊂采用多因素l o g i s t i c回归模型分析2级及以上中性粒细胞减少症发生的危险因素,采用受试者工作特征(R O C)曲线评估危险因素的预测效能㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组患者的临床资料比较共有93例乳腺癌患者纳入本研究,其中33例(35.5%)未发生中性粒细胞减少症,发生1㊁2㊁3级中性粒细胞减少症者分别为29㊁23㊁8例,观察组31例,对照组62例㊂所有患者年龄26~75岁,中位年龄50(43,56)岁㊂两组患者的乳腺癌分子分型㊁初诊白细胞计数㊁初诊中性粒细胞绝对值㊁化疗期间发生4级骨髓抑制患者构成比㊁放疗前白细胞计数㊁放疗前中性粒绝对值㊁放疗前血红蛋白水平㊁放疗的P T V㊁放疗胸骨D m e a n㊁V20㊁V30等指标比较差异具有显著性(χ2=4.511㊁9.900,t=2.286~9.900, P<0.05)㊂见表1㊂2.2影响2级及以上中性粒细胞减少症发生的多因素l o g i s t i c回归分析将单因素分析中P<0.05的变量纳入l o g i s t i c 回归方程㊂纳入的自变量:分子分型(L u m i n a lA= 1,L u m i n a l B=2,三阴型=3,H e r-2过表达型=4),初诊白细胞计数(ȡ4ˑ109/L=0,<4ˑ109/L= 1),初诊中性粒细胞绝对值(ȡ2ˑ109/L=0,<2ˑ109/L=1),化疗期间发生4级骨髓抑制(未发生= 0,发生=1),放疗之前白细胞计数(ȡ4ˑ109/L= 0,<4ˑ109/L=1),放疗之前中性粒绝对值(ȡ2ˑ109/L=0,<2ˑ109/L=1),放疗前血红蛋白(ȡ120g/L=0,<120g/L=1),以及放疗P T V㊁胸骨D m e a n㊁V20和V30㊂多因素l o g i s t i c回归分析结果显示,放疗P T V增大及胸骨D m e a n剂量增大均为患者2级及以上中性粒细胞减少症发生的危险因素(P<0.05)㊂见表2㊂2.32级及以上中性粒细胞减少症发生的危险因素的R O C曲线分析R O C曲线图显示,放疗P T V的c u t-o f f值为733.28m L,A U C为0.664,灵敏度83.9%,特异度㊃135㊃精准医学杂志2023年12月第38卷第6期JP r e c i sM e d,D e c e m b e r2023,V o l.38,N o.656.5%;胸骨D m e a n的c u t-o f f值为2213.5c G y,A U C为0.749,灵敏度80.6%,特异度67.7%㊂通过串联试验得出两指标联合的A U C为0.786,灵敏度96.8%,特异度58.4%㊂见图1㊂表1两组患者临床资料比较指标对照组(n=62)观察组(n=31)t/χ2P 年龄[例(χ/%)]ɤ40岁10(16.1)5(16.1)0.0001.000 >40岁52(83.9)26(83.9)病变部位[例(χ/%)]左27(43.5)11(35.5)0.5560.508右35(56.5)20(64.5)乳腺癌临床分期[例(χ/%)]Ⅰ期2(3.2)1(3.2)Ⅱ期29(46.8)12(38.7)0.5600.756 Ⅲ期31(50.0)18(58.1)乳腺癌分子分型[例(χ/%)]L u m i n a lA型11(17.7)2(6.5)L u m i n a l B型38(61.3)16(51.6)9.9000.019三阴型3(4.9)8(25.8)H e r-2过表达型10(16.1)5(16.1)B M I[例(χ/%)]<25k g/m245(72.6)26(83.9)1.4590.303 ȡ25k g/m217(27.4)5(16.1)初诊血液学指标白细胞计数(c c e l l/ˑ109㊃L-1, xʃs)6.58ʃ1.505.50ʃ1.523.2900.001中性粒细胞绝对值(c c e l l/ˑ109㊃L-1, xʃs)4.24ʃ1.253.47ʃ1.422.6600.009血红蛋白(ρ/g㊃L-1, xʃs)131.42ʃ15.47126.77ʃ18.621.2740.206血清白蛋白(ρ/g㊃L-1, xʃs)42.63ʃ5.5342.56ʃ4.250.0570.955抗H e r-2靶向治疗[例(χ/%)]是15(24.2)9(29.0)0.2530.624否47(75.8)22(71.0)化疗[例(χ/%)]ɤ6个周期40(64.5)20(64.5)0.0001.000 >6个周期22(35.5)11(35.5)化疗期间4级骨髓抑制[例(χ/%)]是13(21.0)13(41.9)4.5110.034否49(79.0)18(58.1)放疗前血液学指标白细胞计数(c c e l l/ˑ109㊃L-1, xʃs)5.46ʃ1.624.71ʃ1.402.1990.030中性粒细胞绝对值(c c e l l/ˑ109㊃L-1, xʃs)3.49ʃ1.422.81ʃ1.192.2860.025血红蛋白(ρ/g㊃L-1, xʃs)120.79ʃ9.43116.06ʃ12.582.0320.045血清白蛋白(ρ/g㊃L-1, xʃs)41.57ʃ4.0140.75ʃ2.871.0120.314放疗靶区范围[例(χ/%)]全乳2(3.2)3(9.7)1.6910.193胸壁+区域淋巴结引流区60(96.8)28(90.3)P T V(V/m L, xʃs)671.00ʃ117.97769.44ʃ194.172.5900.011胸骨D V H参数D m e a n(D/c G y, xʃs)2109.22ʃ674.932696.00ʃ532.394.224<0.001 V20(χ/%, xʃs)48.52ʃ 8.3754.84ʃ 6.473.686<0.001 V30(χ/%, xʃs)37.02ʃ 8.4342.94ʃ 7.163.3540.001肋骨D V H参数D m e a n(D/c G y, xʃs)1836.29ʃ182.151873.22ʃ158.270.9620.339 V20(χ/%, xʃs)31.01ʃ 2.8331.05ʃ 2.640.0580.954 V30(χ/%, xʃs)23.26ʃ 2.0123.28ʃ 1.970.0620.950心脏D m e a n(D/c G y, xʃs)1259.61ʃ448.221158.20ʃ562.800.9430.348㊃235㊃精准医学杂志2023年12月第38卷第6期 JP r e c i sM e d ,D e c e m b e r 2023,V o l .38,N o .6表2 影响2级及以上中性粒细胞减少症发生的多因素l o gi s t i c 回归分析变量βS EW a l d χ2PO R95%C I 分子分型0.4290.3151.8570.1731.5360.829~2.847初诊血液学指标 白细胞计数1.9471.0363.5290.0607.0060.919~53.401 中性粒细胞绝对值0.9891.3630.5270.4682.6900.186~38.891 化疗期间4级骨髓抑制0.9320.6781.8900.1692.5400.672~9.592放疗前血液学指标 白细胞计数-0.284 0.9240.0940.7590.7530.123~4.610 中性粒细胞绝对值2.1421.1243.6320.0578.5140.914~77.029 血红蛋白-0.067 0.5910.0130.9100.9350.293~2.981P T V0.0050.0026.0660.0121.0061.001~1.010胸骨D V H 参数 D m e a n 0.0050.00111.533 0.0011.0051.002~1.008 V 20-0.066 0.1370.2320.6300.9360.717~1.224 V 30-0.159 0.1271.5780.2090.8530.665~1.093常量4.2164.9730.7190.39767.762-图1 P T V 、胸骨D m e a n 及两指标联合预测2级及以上中性粒细胞减少症发生的R O C 曲线3 讨 论乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤㊂在中国,乳腺癌的发病率保持着3.9%的年增长率,2020年新发病例达42万,约有12万女性因乳腺癌死亡[7-8]㊂乳腺癌术后辅助放疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的一部分,可降低50%~70%的局部复发风险[9]㊂在乳腺癌临床放疗过程中,1级中性粒细胞减少症患者不需特殊处理即可安全完成放疗,一旦出现2级及以上中性粒细胞减少症,将会导致放疗中断,影响放疗效果,并有可能增加放疗局部皮肤软组织感染和放射性肺炎的发生率,严重时甚至危及患者生命[10]㊂另外,乳腺癌化疗多采用高中度致骨髓抑制风险的方案,且化疗过程中可能多次使用粒细胞刺激因子刺激造血,造成骨髓增殖活性㊁储备能力的明显下降[11],但化疗对随后放疗所致的骨髓抑制是否有影响,目前相关报道较少[4]㊂本研究结果表明,化疗过程中发生4级骨髓抑制的患者,放疗时发生2级及以上中性粒细胞减少症的风险较高㊂成人的活性骨髓主要分布在扁骨中,其中骨盆中活性骨髓占比较大,约占50%[12],所以对盆腔放疗的患者骨髓保护的研究较多[13-14]㊂R O S E 等[15]研究显示同步放化疗的宫颈癌患者骨盆诸骨V 10>95%且V 20>76%时,将加重骨髓抑制程度㊂罗建奇等[16]研究显示,进行骨髓保护可显著降低同步放化疗宫颈癌患者2级及以上骨髓抑制的发生率㊂王健仰等[17]研究同样显示,同期放化疗的直肠癌患者骨盆骨髓照射剂量与急性血液不良反应发生率及其严重程度明显相关㊂在胸部放疗中,胸骨及肋骨的照射体积和剂量往往与骨髓抑制的发生相关㊂高飞等[18]研究表明,在食管癌术后放疗患者中,发生2级及以上骨髓抑制患者的胸骨D m e a n ㊁V 20㊁V 30均显著高于未发生组㊂耿冲等[19]研究证实,接受放疗的食管癌患者胸骨D m e a n ㊁V 30㊁V 40㊁V 50值越高,2级及以上的骨髓抑制发生的可能性则越大㊂王强等[4]研究显示,乳腺癌术后辅助调强放射治疗中肋骨与胸骨D m e a n ㊁V 30㊁V 40对骨髓增殖活性影响显著,与肋骨相比胸骨对射线更为敏感,发生2级骨髓抑制的胸骨D m e a n 界值为(1963.43ʃ222.11)c G y㊂本研究显示胸骨D m e a n >2213.5c G y 的患者发生2级及以上中性粒细胞减少症风险较高,与上述研究结果较为一致㊂乳腺癌患者术后放疗靶区范围也被认为是骨髓抑制的危险因素,接受锁骨上胸壁放疗的患者会引起较重的骨髓抑制[20]㊂由于本研究中纳入全乳照射患者较少(5.4%),故未得到相同的结果,但更大的照射范围意味着更多的胸骨及肋骨㊃335㊃精准医学杂志2023年12月第38卷第6期JP r e c i sM e d,D e c e m b e r2023,V o l.38,N o.6受到照射,本研究证实P T V>733.28m L的患者更容易发生2度及以上中性粒细胞减少症,上述结论也与既往研究结果相符[21]㊂本研究表明,P T V> 733.28m L及胸骨D m e a n>2213.5c G y是乳腺癌患者术后辅助放疗期间发生2级及以上中性粒细胞减少症的独立危险因素;但单一指标预测效能较低,联合预测可将A U C提高至0.786㊂临床工作中,乳腺癌术后辅助放疗P T V由患者临床特征决定,针对P T V>733.28m L的乳腺癌患者,制作放疗计划时除了综合考虑心肺受照剂量外,还需尽可能避让胸骨,降低胸骨D m e a n,以减少患者发生2级及以上中性粒细胞减少症的风险㊂本研究存在一定不足之处,比如入组患者化疗方案各异,化疗期间预防性和治疗性升白细胞药物及用量各不相同,难以保证放疗前骨髓情况的一致性,应在后续研究中给予修正㊂本研究提示P T V> 733.28m L和胸骨D m e a n>2213.5c G y是乳腺癌术后辅助放疗过程中发生2级及以上中性粒细胞减少症的独立危险因素,两指标联合对放疗中2级及以上中性粒细胞减少症的发生具有较高预测价值,可以为乳腺癌术后辅助放疗患者的临床治疗决策提供参考㊂伦理批准和知情同意:本研究涉及的所有试验均已通过陕西省人民医院伦理委员会的审核批准(文件号2022伦审第R014号)㊂所有试验过程均遵照‘涉及人的生物医学研究伦理审查办法“的条例进行㊂受试对象或其亲属已经签署知情同意书㊂作者声明:金龙㊁马少君参与了研究设计;金龙㊁曹菲㊁张沥与了论文的写作和修改㊂所有作者均阅读并同意发表该论文,且均声明不存在利益冲突㊂[参考文献][1]刘军兰.乳腺癌首次成为全球最常见的癌症[J].中华乳腺病杂志(电子版),2020,14(6):389.[2]中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会.乳腺癌放射治疗指南(中国医师协会2020版)[J].中华放射肿瘤学杂志,2021,30(4):321-342.[3]杜艳芳,范艳玲,胡兵,等.乳腺癌术后放疗预防性使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的临床观察[J].国际肿瘤学杂志,2020,47(3):.[4]王强,渠德宝,罗小虎,等.乳腺癌调强放疗与骨髓抑制的相关研究[J].中华肿瘤防治杂志,2016,23(5):313-317. 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成人体检人群中中性粒细胞减少症的影响因素分析卫伟;秦玲【摘要】目的分析成人体检人群中性粒细胞减少症的影响因素.方法选取2015年1月至2017年1月在河南科技大学第一附属医院和洛阳市中心医院体检中心至少有2次体检的大于18岁人群,两次体检的间隔时间大于3个月,排除只有1次体检结果为中性粒细胞减少的人群,剩余19 351人作为研究对象.所有研究对象均检测血常规及空腹血糖、体质指数(BMI)、血脂、血压.分析中性粒细胞减少症的影响因素.结果所有体检人群中有中性粒细胞减少症患者1 078例.男性中性粒细胞减少症的发生率低于女性,高血糖患者中性粒细胞减少症的发生率低于血糖正常人群,高血压患者中性粒细胞减少症的发生率低于血压正常人群,血脂异常患者中性粒细胞减少症的发生率低于血脂正常人群,随着BMI的增加中性粒细胞减少症的发病率逐渐降低(P＜0.05).多因素Logistic分析显示,男性(OR=0.541,95％CI 0.472～0.619)、高血糖(OR=0.658,95％ CI 0.511～0.847)、高血压(OR=0.766,95％ CI0.637 ～0.920)、高血脂(OR =0.650,95％ CI0.570 ～0.741)、较高的BMI[超重(OR=0.636,95％ CI0.503 ～0.774)、肥胖(OR =0.471,95％ CI0.435～0.568)]是中性粒细胞减少症的保护因素(P＜0.05).结论成人体检人群中中性粒细胞减少症的发生受性别、血糖、血压、BMI、血脂的影响.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)022【总页数】5页(P4560-4564)【关键词】中性粒细胞减少;发病率;影响因素【作者】卫伟;秦玲【作者单位】河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院血液内科,河南洛阳471003;河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院血液内科,河南洛阳471003【正文语种】中文【中图分类】R557中性粒细胞减少症是外周血中性粒细胞绝对值计数，年龄小于10岁的儿童低于1.5×109/L，10～14岁儿童低于1.8×109/L，成人低于2.0×109/L。