2020肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理

《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019年版）》要点中性粒细胞减少是化疗药物最常见血液学毒性，其降低的程度和持续时间与化疗药物的类型、剂量、联合用药以及患者本身的因素相关。

严重的中性粒细胞下降一方面会增加侵袭性感染的发生风险。

中性粒细胞减少患者的感染通常进展迅速，由于在这种情况下患者不能产生强有力的炎症反应，可能仅表现为发热等非特异性表现，但严重者可导致脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡等严重并发症，导致住院时间的延长、广谱抗生素的应用和治疗费用的增加。

另一方面严重的中性粒细胞减少合并发热、感染常常会导致化学药物的减量或化疗延迟，最终影响抗肿瘤治疗疗效。

因此正确评估化疗导致的中性粒细胞减少发生风险，早期识别粒细胞减少性发热和感染发生风险，进行合理的预防和治疗，对减少肿瘤治疗并发症的发生、提高抗肿瘤治疗整体疗效、降低死亡风险具有极其重要的意义。

1 化疗导致的中性粒细胞减少诊断及分级化疗导致的中性粒细胞减少是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对值（ANC）的降低，即基于实验室的血常规结果提示ANC<2.0×109/L。

化疗导致中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后7～14天。

根据NCI-CTCAE5.0标准将中性粒细胞减少分为4级：1级：1.5×109/L≤ ANC<2.0×109/L，2级：1.0×109/L≤ANC<1.5×109/L，3级：0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L，4级：ANC<0.5×109/L。

为了避免检测方法所致的误差，对检测结果存疑时可多次复查血常规确认。

2 化疗所致的中性粒细胞减少的特点化疗引起的骨髓抑制可分为急性骨髓抑制与潜在骨髓损伤两类。

化疗致造血祖细胞（HPCs）发生耗竭时，即出现急性骨髓抑制，此时HSCs启动自我更新并增殖分化成HPCs从而维持造血系统稳态。

中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。

由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。

因此，充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡风险至关重要。

《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》发表至今4年，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。

期间国际及国内关于粒缺伴发热的诊疗理念发生了一些重要变化，我国在粒缺伴发热的病原学，尤其是耐药菌监测方面也积累了大量临床研究和流行病学数据，新型靶向药物及免疫治疗的应用带来新的危险因素。

因此，参考欧洲白血病感染相关指南（ECIL指南）[1,2,3]、美国感染病学会（IDSA）肿瘤合并粒缺患者治疗指南（IDSA指南）[4]、2019年西班牙血液恶性肿瘤患者粒缺伴发热管理共识[5]等，结合我国当前细菌流行病学、耐药菌监测数据及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2016年版指南进行修订。

一、定义1．粒缺：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5&times;109/L，或预计48h后ANC<0.5&times;109/L；严重粒缺指ANC<0.1&times;109/L。

2．发热：指单次口腔温度&ge;38.3℃（腋温&ge;38.0℃），或口腔温度&ge;38.0℃（腋温&ge;37.7℃）持续超过1h。

粒缺期间应避免测定直肠温度，以防止定植于肠道的微生物侵入。

需要指出的是，发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征，由于这群患者临床表现差异较大，临床医师的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。

化疗中性粒细胞低怎么办对肿瘤患者来说，经常会使用化疗方法来进行治疗，我们知道化疗治疗的副作用非常的大，在化疗的时候，常会导致患者中性粒细胞减低，容易导致患者出现严重的感染的情况，如果免疫力差，甚至对生命安全造成极大的威胁，还会造成患者出现血小板下降，这对于患者的康复可以说影响都是比较大的。

所以在治疗的过程当中，一定要预防中性粒细胞减少。

在化疗期间，要学会一些改善的方法，可以通过一些口服的药物来提升白细胞。

★患者化疗后出现中性粒细胞减少该怎么办?所谓的中性粒细胞减少，是指中性粒细胞低于2.0，而当中性粒细胞低于0.5时，被视为中性粒细胞缺乏症。

此情况一般是化疗后的7-12天内出现，时间大概持续在两周内。

当然，不同患者病情不同，采用的化疗方案也是有差异的，因此，中性粒细胞减少的具体情况也是因人而异的。

中性粒细胞减少发生时，一般不会有特别明显的症状出现，早期患者会感到有些轻微乏力，但如果到了后期，患者就极易引发感染。

既然，中性粒细胞减少已经发生了，患者朋友们就应该学会改善，可以学学下面两招。

1、对于中性粒细胞减少程度较轻的患者们，可以适当地口服些提升白细胞的药物，如果患者出现白细胞数值低于1的情况，建议应立即注射升白药剂，刺激因子提升细胞。

2、化疗期间适当中医药介入调理也是提升中性粒细胞、改善血象的好方式，还可以提高患者自身免疫力，有利于患者接下来更好的治疗。

然而，对于出现中性粒细胞减少且未改善的患者，大家都知道容易引发感染，一般发热就是出现感染的标志，有些患者还会出现腹痛腹泻、咽痛咳嗽等症状，对此，为避免感染出现，患者日常应做到这些。

★1、注意卫生，特别是手的卫生，患者要做到勤洗手，尤其在饭前便后更要用肥皂洗手，患者居住环境的清洁卫生也要注意，良好的室内通风是减少空气中细菌最有效的方法，即使在冬天，也要让房间轮流通风，每次通风30分钟以上。

★2、患者的皮肤卫生需要重视，在避免感冒的情况下，定期进行洗头洗澡、勤换衣物，在有太阳的天气，把被褥拿到阳光下晾晒也是杀菌的有效方法。

《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识》（2020版）解读国内外多个权威机构发布化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理指南，包括推荐预防性应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，但很少涉及同步放化疗期间应用PEG-rhG-CSF 内容。

为促进临床合理用药，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会首次发布《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识》（2020 版），为国内放疗医师提供建议和参考。

今天我们非常荣幸邀请到了共识执笔专家——河北医科大学第四医院王军教授对共识内容进行权威解读。

2011年国内首个聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子上市，开启了中国长效保护时代，历经九载，我们终于迎来了国内首个《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识》的发布，作为执笔专家，请您简单介绍下共识制定背景。

王军教授：同步放化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段，而中性粒细胞减少是同步放化疗期间最常见的血液学毒性，易诱发中性粒细胞减少性发热（FN），感染中毒性休克，甚至死亡，严重影响肿瘤患者的临床治疗和生存，并增加医疗费用。

同时，这也为临床放疗医师处理这些不良反应带来很大挑战。

国内外多个权威机构发布化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理指南，包括推荐合理应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF，培非格司亭）可以有效的降低化疗药物引起的中性粒细胞减少的发生率、持续时间及严重程度。

但很少涉及同步放化疗期间应用PEG-rhG-CSF内容，并未解决放疗医师临床实践困惑。

在国内，聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（津优力）开展了在同步放化疗领域的探索性研究，为长效制剂在同步放化疗领域应用奠定了一定基础。

由此中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会组织国内权威专家参照相关指南和最新临床研究，制定了《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识》（2020版），为国内放疗医师临床实践提供建议和参考。

国际肿瘤学杂志 2021 年 1月第 48 卷第1期J Int Oncol, January 2021, Vol. 48 , No. 1指南•共识•同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识（2020版）中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会中华医学会放射肿瘤治疗学分会中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会通信作者：李宝生，Email:baoshenglil963@ 163. com【关键词】同步放化疗；中性粒细胞减少；聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子；临床共识DOI：10.3760/cm a. j. cn371439-20201126-00002同步放化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要模式h_2]，而中性粒细胞减少是同步放化疗期间最常见 的血液学毒性，易诱发中性粒细胞减少性发热（fe-brile neutropenia，FN)、感染中毒性休克，甚至死亡，严 重影响肿瘤患者的临床治疗和生存，并增加医疗费 用[3_5]。

国内外多个权威机构发布化疗相关中性粒细 胞减少症的规范化管理指南，推荐在化疗药物治疗结 束24〜72 h，预防性应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺 激因子(PEG-rhG-CSF，培非格司亭）可以有效降低化 疗药物引起的中性粒细胞减少的发生率及严重程度，缩短持续时间[6_7]，但很少涉及同步放化疗期间应用 PEG-rhG-C S F内容，并未解决放疗医师临床实践困 惑。

PEG-rhG-C SF是一种长效的重组人粒细胞刺激 因子（rhG-CSF),由rhG-C SF蛋白末端定点交联相对 分子质量为20 000的聚乙二醇分子链，再经纯化得 到。

中国首个PEG-rhG-C SF于2011年批准上市，正 式开启国内长效粒细胞刺激因子应用时代。

为促进临床正确合理用药，中国医师协会放射肿 瘤治疗医师分会参照PEG-rhG-CSF(培非格司亭）相 关指南和最新临床研究结果，重新评估其在同步放化 疗期间应用的安全性和有效性,形成同步放化疗期间 应用PEG-rhG-CSF(培非格司亭）中国专家共识，为 国内放疗医师提供建议和参考。

《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》要点近年来，随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗的方式及药物的选择也更加个体化，靶向药物和免疫治疗药物不断涌现，但化疗依然是肿瘤治疗的基石。

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少伴发热（febrile neutropenia，FN）是最主要的临床并发症。

中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量强度（RDI）与既定周期，临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。

因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。

重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但我国临床医师对中性粒细胞减少症的危害缺乏重视，对粒细胞集落刺激因子（G-CSF）这类药物的认识不足，特别是对中性粒细胞减少症的风险评估与防治尚不规范。

一、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症概述中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的最主要不良事件，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。

肿瘤患者出现FN后可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低了临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡。

大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6～8d，FN并发症严重，20％～30％的患者需入院接受治疗。

在目前国内医疗条件下，当患者中性粒细胞减少症持续时间＞21d 时，其感染的发生率明显增高。

在FN患者中，感染或隐性感染的发生率＞60％，菌血症的发生率＞20％，FN的致死率较高，实体瘤、淋巴瘤和白血病患者中FN的致死率分别为8.0％、8.9％和14.3％。

二、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的生理及病理1. 中性粒细胞形成的生理过程及分布：2. 中性粒细胞减少症的病理生理：3. 细胞因子对中性粒细胞发育分化的调节：三、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的诊断及分级中性粒细胞减少症指外周血中性粒细胞绝对值（ANC）＜2.0×109/L。

中性粒细胞减少是骨髓抑制性化疗药物所引起的最主要的剂量限制性毒性,其减少的程度以及持续时间一定程度上增加了细菌和真菌感染的风险,甚至会导致患者死亡风险[1]。

患者发生中性粒细胞减少症的风险与化疗方案密切相关,其中包括化疗药物的种类、疗程以及药物剂量等。

对于妇科恶性肿瘤的患者,例如紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂等化疗药物都是中高度发生中性粒细胞减少伴发热风险的化疗药物[2]。

根据国内外相关指南推荐[2⁃4],重组人粒细胞集落刺激因子(rhG⁃CSF)、聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG⁃rhG⁃CSF)和粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子(GM⁃CSF)可以有效防治肿瘤放疗或化疗引起的中性粒细胞减少症。

为了更好地了解相关治疗药物在妇科肿瘤化疗所致中性粒细胞减少上的临床应用现状及未来发展趋势,本文通过对2013年1月至2018年6月年全国7个城市(北京、成都、广州、杭州、上海、天津、郑州)妇科肿瘤化疗所致中性粒细胞减少症患者的治疗药物处方进行统计分析,同时结合我院实际情况总结经验,旨在为临床合理用药提供一定的参考。

1资料与方法1.1处方来源数据来自《医院处方分析合作项目》中我国北京、成都、广州、杭州、上海、天津、郑州7个城市的各级医疗卫生机构的抽样处方。

1.2抽样方法2013年1月至2018年6月每个季度随机抽取10个工作日的门诊、急诊及住院电子处方信息作为研究样本,提取处方原始诊断为妇科恶性肿瘤及中性粒细胞减少的患者,选择应用促白细胞生成药物的处方。

1.3统计学方法本文以限定日剂量(DDD)、用药频度(DDDs)以及日用药金额(DDC)等为主要的分析指标,运用Excel2010软件对抽取的处方数据进行分类统计。

各药物DDD值参照世界卫生组织药物统计方法合作中心上查询的为准,若查询不到,则参考药品说明书、《中华人民共和国药典临床用药须知》(2015年版)以及《新编药物学》(第17版)。

DDDs越大,即该药物的使用频度越高,反映了临床对于该药物的选择倾向性越大。