㊃综述㊃转录因子Fox家族与心肌梗死关系的研究进展吴逸卓㊀冯炜琦㊀于昱200092上海交通大学医学院附属新华医院心血管发育与再生医学研究所通信作者:于昱,电子信箱:yuyu@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.017㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀转录因子Fox家族在心肌梗死中发挥重要作用㊂FoxP1既调控巨噬细胞,加重炎症反应;也促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂FoxO3发挥抗氧化应激和调控自噬作用,同时促进心脏微血管内皮细胞凋亡或抑制心肌细胞凋亡㊂FoxO4和FoxO6促进心肌细胞凋亡和氧化应激㊂本文对Fox家族在心肌梗死中的作用及其分子机制作一综述,以期对心肌梗死的诊疗提供新方向㊂ʌ关键词ɔ㊀心肌梗死;㊀转录因子;㊀叉头框P1;㊀叉头框O家族基金项目:国家自然科学基金(81974021㊁82170304);上海市自然科学基金面上项目(20ZR1435500)Research progress of transcription factor Fox family and myocardial infarction㊀Wu Yizhuo,FengWeiqi,Yu YuInstitute for Developmental and Regenerative,Cardiovascular Medicine,Xinhua Hospital Affiliated toShanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai200092,ChinaCorresponding author:Yu Yu,Email:yuyu@ʌAbstractɔ㊀Transcription factor Fox family plays an important role in myocardial infarction.FoxP1can regulate macrophages to exacerbate inflammatory response while it also promotes endothelial cell proliferation and increases angiogenesis.FoxO3enhances antioxidant stress and modulates autophagy, meanwhile it can promote cardiac microvascular endothelial cell apoptosis or inhibit cardiomyocyte apoptosis.FoxO4and FoxO6promote cardiomyocyte apoptosis and oxidative stress.In this article,a review is presentedof the function and mechanisms of Fox family in myocardial infarction,hoping to provide a new perception forthe diagnosis and treatment of myocardial infarction.ʌKey wordsɔ㊀Myocardial infarction;㊀Transcription factors;㊀Forkhead box P1;㊀Forkhead boxO familyFund program:National Natural Science Foundation of China(81974021,82170304);ShanghaiNatural Science Foundation(20ZR1435500)㊀㊀心血管疾病是我国居民健康最主要的威胁,是居民的首要死因,与其他疾病相比,住院时间长,治疗费用高㊂目前心血管疾病的现患病人数大约3.30亿,其中冠心病约为1139.6万人,心肌梗死是冠心病最严重的表现形式㊂近20年来,急性心肌梗死的死亡率呈现上升趋势,2020年城市死亡率为60.29/10万,农村死亡率达到78.65/10万㊂尽管再灌注治疗手段已十分成熟,但治疗延迟较为明显,再灌注率低,出院后药物依从性逐年降低,使心肌梗死的不良预后增加㊂高血压㊁血脂异常㊁糖尿病和睡眠障碍等是常见的心肌梗死危险因素,对其施加控制可以有效减少发病风险[1]㊂心肌梗死被定义为在有急性心肌缺血证据的情况下,通过异常心脏生物标志物检测到的急性心肌损伤,例如心肌肌钙蛋白值升高,且至少有一个值高于第99百分位数参考上限㊂根据2018第四版心肌梗死通用定义,可以将心肌梗死大致分为5型:1型由动脉粥样硬化血栓性冠状动脉疾病的斑块破裂(破裂或侵蚀)引起;2型由供血不足或需氧量增加引起;3型有明显的临床症状及辅助检查证据,但在明确诊断前发生的心原性猝死;4型是冠状动脉血运重建术相关的手术性心肌梗死;5型是冠状动脉旁路移植术相关的手术性心肌梗死㊂除此之外,还有隐匿性心肌梗死[2]㊂1㊀分子病理机制有许多病理学证据表明,发生心肌梗死后细胞内信号通路参与了心肌细胞㊁内皮细胞㊁成纤维细胞㊁单核细胞㊁干细胞等多种细胞的存活㊁增殖㊁凋亡和自噬[3]㊂目前已经开展了许多关于心肌梗死的研究,涵盖了多条信号通路,涉及炎症反应㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁心肌纤维化和血管生成等多种病理机制㊂氧化应激相关的分子机制中,醛缩酶A通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)/Notch1/ Jagged1轴保护心肌细胞,减弱缺氧/再灌注(hypoxia/reperfusion,H/R)诱导的氧化应激和凋亡[4]㊂肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂激活Notch1信号通路,在一定程度上通过此信号通路介导抑制氧化应激反应,减轻心肌缺血再灌注损伤[5]㊂Sonic hedgehog诱导一氧化氮(nitric oxide,NO)释放,激活NO通路相关酶的表达和磷酸化,减少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的释放[6]㊂心肌纤维化相关的分子机制中,Notch3通过抑制Ras同源基因家族蛋白A(Ras homolog gene family member A, RhoA)/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil containing protein kinase,ROCK)/缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)轴,参与心脏成纤维细胞凋亡,减轻心肌梗死诱导的心肌纤维化[7]㊂跨膜蛋白16A (transmembrane protein16A,TMEM16A,也称为Anoctamin-1, ANO1)在心肌梗死后下调转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)/Smad3通路抑制心脏成纤维细胞增殖[8],而另一项研究表明ANO1激活丝裂原活化细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)/细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase-1/2,ERK-1/2)通路促进心脏成纤维细胞增殖[9]㊂血管生成相关的分子机制中,Wnt11激活非经典Wnt/蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)/Jun氨基端激酶(Jun N-terminal kinase,JNK)通路,促进内皮细胞介导的血管生成,改善心肌梗死后的心功能[10]㊂FrzA/可溶性frizzled相关蛋白1(soluble frizzled related protein-1,sFRP-1)基因过表达抑制Wnt/Frizzled通路,促进心肌梗死区域的新生毛细血管密度增加[11]㊂炎症反应相关的分子机制中,β连环蛋白(β-catenin)信号在心肌梗死后激活,使巨噬细胞向促炎性转化,诱导促炎细胞因子表达增加[12]㊂Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)/含有PDZ结合位点的转录共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)通路是巨噬细胞介导的促炎或修复反应的重要调节因子,对YAP/TAZ双敲除后可减弱早期炎症反应,促进巨噬细胞从促炎性向修复性转化,改善心肌梗死后的心功能[13]㊂这些心肌梗死经典且重要的作用机制中,转录因子起到关键影响㊂而转录因子Fox基因家族是否可通过这些信号通路在炎症反应㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁心肌纤维化和血管生成等病理过程中发挥重要作用,从而最终导致心肌梗死,值得进一步全面综述㊂2㊀转录因子Fox家族概述转录因子是一个指导基因组表达的复杂系统,可以识别㊁结合特定的DNA序列,影响染色质的状态及控制转录㊂其具有协同性,多个转录因子可以相互作用直接结合于同一DNA序列,即一个转录因子的结合改变了DNA的构象,促进第二个转录因子的结合;或通过其他机制影响染色质的状态及转录;也可以形成二聚体㊁三聚体等其他高级结构来发挥作用㊂多数真核生物的转录因子可通过招募辅因子发挥作用,在功能上可以简单分为 激活物 和 阻遏物 ㊂但有一些研究表明,转录因子也可招募与其作用相反的因子㊂转录因子是执行DNA解码序列的第一步,主要起 主调节因子 和 选择基因 的作用,可以调控细胞分化㊁发育模式和控制特定途径㊂同时,其具有细胞和组织特异性基因表达,对应特定功能,转录因子及其结合位点的突变是许多疾病发生的基础[14]㊂Forkhead基因首次于黑腹果蝇的随机突变中发现,其特征性结构为长约100个残基的有翼螺旋DNA结合结构域,称为 叉头框 ㊂随后在多种生物中均发现了相关基因的表达,因此这类基因又称为叉头框(forkhead box,Fox)基因家族㊂Fox基因家族在不同生物体内数目差异巨大:果蝇拥有11个家族成员,秀丽隐杆线虫有15个,人类和小鼠有44个,非洲爪蟾有45个㊂在哺乳动物中,可以将Fox蛋白家族分为A至S亚类㊂尽管所有的Fox基因都具有这种独特的DNA结合结构域,但功能和特征各不相同,它们在人类的幼年期和成年期广泛表达,参与调控生长发育及成年期疾病,而Fox基因的突变或异常调节可以导致多种疾病的发生[15]㊂3㊀Fox家族与心肌梗死3.1㊀FoxP1与心肌梗死转录因子FoxP家族(FoxP1㊁FoxP2㊁FoxP3和FoxP4)是一个功能多样的亚家族,涉及心肌细胞增殖㊁神经元分化㊁语言习得㊁调节性T细胞发育㊁胃肠道发育等㊂家族成员拥有多个特征性结构域,包括锌指㊁亮氨酸拉链和有翼螺旋DNA 结合结构域等[15]㊂FoxP1位于染色体3p14.1区域(OMIM: 605515),在人体各个组织中均有表达,特别是在脑㊁肺㊁心脏㊁肠道㊁免疫等系统中高度表达[16]㊂在心肌梗死后重构过程中,炎性细胞群发挥重要作用,其中巨噬细胞具有双重作用:促进血管生成;加剧组织损伤㊁心肌细胞凋亡和心室扩张㊂小鼠心肌梗死模型的基因集富集分析显示,转录因子高速泳动族蛋白B1(highly mobility group box1,HMGB1)和靶基因FoxP1是调控巨噬细胞的关键基因㊂在体外细胞实验中,使用低氧处理的巨噬细胞发现HMGB1表达升高,FoxP1表达下调㊂多种实验相互印证HMGB1可作为转录因子结合Foxp1的上游启动子区域,调控蛋白表达,加重低氧诱导的巨噬细胞炎症反应[17] FoxP1也是心脏发育和新生血管形成的重要调节因子,血管生成主要包括两个生物学过程:内皮细胞增殖迁移及成管㊂大鼠心肌梗死模型中,FoxP1在毛细血管内皮细胞中表达明显增强,并且在新血管形成部位上调,表明心肌梗死后内皮细胞增殖受到FoxP1调节;而敲除了FoxP1的心肌梗死大鼠出现心功能恶化,心脏纤维化增加㊂在体外划痕实验和血管形成实验中,FoxP1具有促进内皮细胞迁移和新血管形成的积极作用[18]㊂FoxP1在缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)诱导的心肌细胞和H/R诱导的H9c2细胞中上调㊂在体外实验中,H9c2细胞敲降FoxP1后,部分通过抑制磷酸肌醇-3-激酶相互作用蛋白1(phosphoinositide-3-kinase interacting protein 1,PIK3IP1)的直接表达和增加NO的产生,激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B,PKB,又称为Akt)/内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)信号通路,减轻细胞凋亡㊁氧化应激;同时也可以通过ROS/线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)途径减少ROS积累,改善线粒体动力学紊乱[19]㊂FoxP1在心肌梗死中具有双重作用:可以调控巨噬细胞,加重炎症反应;也可以促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂H9c2细胞敲降FoxP1具有一定的保护作用,可以减轻细胞凋亡㊁氧化应激和改善线粒体功能㊂3.2㊀FoxO与心肌梗死转录因子FoxO家族是胰岛素和胰岛素样生长因子受体下游途径的重要分子㊂哺乳动物有4个FoxO亚家族成员: FoxO1㊁FoxO3㊁FoxO4和FoxO6,它们在结构㊁功能和调控上具有高度的相似性㊂在结构上,FoxO蛋白均具有核输出序列和核定位序列㊂FoxO蛋白参与多种细胞和生理过程的调控,包括细胞增殖㊁凋亡,ROS反应,寿命调控,癌症发生,细胞周期和代谢[20]㊂FoxO3位于染色体6q21区域(OMIM: 602681),在人体组织中广泛分布,主要在肠道㊁肾脏等器官中高表达;FoxO4位于染色体Xq13.1区域(OMIM:300033),在人体内主要在骨骼表达;FoxO6位于染色体1p34.2 (OMMI:611457)区域,在人体组织中分布较少,主要集中在中枢神经系统,且表达量较低[21]㊂3.3㊀FoxO3与心肌梗死研究证实,心肌细胞中的氧化应激促进FoxO1和FoxO3的核定位,随后促进了具有心脏保护功能的FoxOs靶基因的激活㊂在I/R损伤时,FoxO1和FoxO3的联合缺乏会导致心肌细胞死亡增加,心脏功能降低以及心肌梗死后瘢痕形成增加,FoxOs通过诱导抗氧化剂(过氧化氢酶和锰超氧化物歧化酶-2),减少ROS的产生,增加自噬相关基因(LC3Ⅱ)和抗凋亡(同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1)的表达来促进心肌细胞抗氧化应激的能力[22]㊂心肌I/R损伤的关键是冠状动脉内皮微血管功能障碍,其中心脏微血管内皮细胞(cardiac microvascular endothelial cells,CMEC)起着重要作用[23]㊂缺氧会导致CMECs功能障碍甚至凋亡,损害心脏功能[24]㊂研究发现,缺氧促进了FoxO3a(即FoxO3)的核定位和转录活性,其潜在机制可能是Akt活性降低㊂CMECs中FoxO3a的激活诱导细胞自噬发生,在缺氧的条件下进一步促进了CMECs的凋亡[25]㊂环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类重要的病理调节剂,参与多种疾病的发病机制,其中包括心肌梗死相关的心肌损伤㊂Circ-FoxO3是一种来源于FoxO3的circRNA,据报道,它可以阻止MDM2诱导FoxO3泛素化和降解,导致FoxO3蛋白水平升高[26]㊂circFoxO3在心肌梗死中通过抑制赖氨酸乙酰基转移酶7(lysine acetyltransferase7,KAT7),进而抑制HMGB1的表达来抑制心肌细胞自噬,减轻心肌I/R 损伤[27]㊂长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是指其转录物长度超过200个核苷酸但几乎没有蛋白质编码能力的一类RNA[28],可以促进或阻止翻译,或者抑制微小RNA(microRNA,miRNA)对靶基因表达的负调控㊂FoxO3a 与LncRNA LINC00261启动子结合并增强其表达,调控miR-23b-3p/核转录因子-E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor2,Nrf2)轴,促进Nrf2表达的增加,发挥抗氧化应激作用以减少H/R诱导的心肌细胞凋亡[29]㊂FoxO3在心肌梗死中作用较为复杂,可以增强心肌细胞抗氧化应激能力,抑制心肌细胞自噬,减轻心肌细胞凋亡,但同时也具有负面影响,可以促进CMECs凋亡㊂3.4㊀FoxO4与心肌梗死在I/R损伤大鼠心肌中,发现FoxO4上调,ROS的产生显著增加,增加心肌细胞凋亡,加重心肌梗死,从而导致心功能障碍[30]㊂Hippo信号通路是成年小鼠心肌细胞增殖的主要内源性抑制因子,阻断心肌细胞进入细胞周期,敲除后可以使心肌细胞重新获得增殖和再生能力[31]㊂FoxO4与泛素特异性肽酶10(ubiquitin specific peptidase10,USP10)结合,负调节其转录,通过阻断Hippo/YAP途径,从而加重H/R诱导的心肌细胞的凋亡和氧化应激[32]㊂在内皮细胞中,FoxO4激活精氨酸酶1(arginase1, Arg1)的转录,导致NO下调以及使中性粒细胞向梗死区域浸润增加,促进了心肌梗死的早期炎症发生㊂Arg1是FoxO4的下游直接转录靶标,在内皮细胞㊁免疫细胞和成纤维细胞等细胞中广泛表达,可能介导FoxO4在心肌梗死后重塑中的病理功能㊂研究证实,内皮特异性敲除FoxO4的小鼠仅能上调NO的表达和下调单核细胞的粘附,不能改变瘢痕面积的大小,表明尽管在内皮细胞中敲除FoxO4可以减弱早期炎症反应,但对于心肌梗死面积的影响不是通过内皮细胞调控的㊂而非特异性全身敲除FoxO4的小鼠可以观察到梗死面积的减少,提示FoxO4可能是通过成纤维细胞/肌成纤维细胞对其起作用[33]㊂FoxO4在心肌梗死中具有负向调节作用,使心肌细胞凋亡增加,加重心肌细胞的氧化应激,促进早期炎症反应和调控成纤维细胞功能㊂3.5㊀FoxO6与心肌梗死FoxO6是近年来新发现的氧化应激调节因子,研究表明,在体外实验中缺氧的心肌细胞FoxO6表达量显著升高, ROS生成增多,增强了心肌细胞对缺氧诱导损伤的敏感性㊂沉默信息调节因子2配对型同源酶6(silent mating type information regulation2homolog6,Sirtuin6,SIRT6)/Nrf2轴是一种细胞防御氧化损伤的关键分子机制,敲除FoxO6后, SIRT6上调,激活Nrf2介导的抗氧化信号通路,保护心肌细胞免受缺氧诱导的凋亡及氧化应激[34]㊂HMGB1:高速泳动族蛋白1;ROS:活性氧;mPTP:线粒体通透性转换孔;PIK3IP1:磷酸肌醇-3-激酶相互作用蛋白1;NO:一氧化氮;PIK3:磷脂酰肌醇-3激酶;Akt:蛋白激酶B;eNOS:内皮型一氧化氮合酶;CMEC:心脏微血管内皮细胞;KAT7:赖氨酸乙酰基转移酶7;NRF2:核转录因子-E2相关因子2;USP10:泛素特异性肽酶10;YAP:Yes相关蛋白;Arg1:精氨酸酶1;SIRT6:沉默信息调节因子2配对型同源酶6图1㊀心肌梗死中Fox家族的作用及其机制示意图4㊀小结与展望转录因子Fox家族成员通过多种途径干预心肌梗死的发生发展(图1),涉及FoxP1㊁FoxO3㊁FoxO4和FoxO6㊂FoxP1在心肌梗死中具有双重作用:可以调控巨噬细胞,加重炎症反应;也可以促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂FoxO3在心肌梗死中的作用较为复杂,除了抗氧化应激和抑制细胞自噬外,对于不同的细胞分别具有促进和抑制细胞凋亡的作用㊂FoxO4被激活后可以促进凋亡㊁炎症和氧化应激的发生,调控成纤维细胞功能㊂FoxO6在心肌梗死中发挥促进凋亡和氧化应激作用㊂在本文中,已知的Fox家族成员与心肌梗死的研究主要关于氧化应激通路,且参与其中的信号通路与已发现的心肌梗死致病经典信号通路并不相同;另外,对于血管新生㊁炎症反应㊁心肌纤维化等机制的研究也较少,二者之间的关系还未完全阐明,这些均值得未来深入探索㊂其它Fox家族成员与其它心血管疾病之间关系的研究已多有报道㊂例如,FoxC1和FoxC2在心脏流出道和心室发育中有协同作用,突变会导致胚胎出现永存动脉干㊁室间隔缺损和心室肌变薄[35-36]㊂FoxF1a和FoxF2与房室间隔发育相关,复合单倍剂量不足会引起原发性房间隔缺损[37]㊂肺动脉平滑肌细胞中的FoxM1可以调控缺氧性肺动脉高压[38]㊂FoxO1是一种重要的代谢调节因子,促进糖尿病心肌病的发生发展[39-40]㊂这些Fox家族成员在心血管疾病中有着重要作用,但关于其在心肌梗死中的作用尚未见报道,仍有很多空白等待填补㊂因此,仍需要进行更深入全面的研究,这些方面或可成为未来的研究方向及重点,可以为心肌梗死的诊疗提供新的靶点㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]‘中国心血管健康与疾病报告2022“编写组.‘中国心血管健康与疾病报告2022“要点解读[J].中国心血管杂志,2023,28(4):297-312.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.001.㊀The 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