狼疮性肾炎的治疗进展

狼疮肾炎的诊断治疗进展狼疮肾炎的诊断治疗进展狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分，主要为局部或弥漫性肾小球增生性病变。

近年来，随着对LN致病因素研究的深入，其治疗策略已取得了可观的新经验，LN的生存率较前已显著提高，新的生物制剂和干细胞等新的治疗手段给重症难治性LN患者带来了新的希望。

本文介绍了2009年美国风湿病学会修订的狼疮性肾炎分类标准,并综述了其治疗方案及原则。

【关键词】狼疮性肾炎;诊断标准;生物制剂;血液净化;干细胞移植狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮(SLE)的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分，主要为局部或弥漫性肾小球增生性病变。

系统性红斑狼疮患者25%～50%在临床早期就有肾脏功能的异常，而晚期患者可达60%[1]。

LN的严重程度不同，可表现为血尿，蛋白尿，肾脏损害后肌酐上升，部分患者可进展为终末期肾脏疾病(ESRD)。

近年来，随着对LN致病因素研究的深入，其治疗策略已取得了可观的进步，LN的生存率较前显著提高，现将目前LN病理分型及治疗的现状综述如下。

1 诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年修订的SLE分类标准(见表1)。

SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。

其敏感性和特异性均较高，分别为95%和85%。

需强调指出的是患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条。

随着病情的进展而有4条以上的项目。

11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。

一旦患者免疫学异常，即便临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早做出诊断和及早治疗。

2009年ACR会议上系统性狼疮国际合作组(SLICC)对于ACR SLE分类标准提出修订。

表1 美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准临床标准：①急性或亚急性皮肤狼疮表现;②慢性皮肤狼疮表现;③口腔或鼻咽部溃疡;④非瘢痕性秃发;⑤炎性滑膜炎，并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛，伴有晨僵;⑥浆膜炎;⑦肾脏病变：24h 尿蛋白>0.5g或出现红细胞管形;⑧神经病变：癫痫发作或精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或脑神经病变，脑炎;⑨溶血性贫血;⑩白细胞减少(至少1次细胞计数<4000·mm-3)或淋巴细胞减少(至少1次细胞计数<1000·mm-3);或血小板减少症(至少1次细胞计数<100 000·mm-3)。

・综逮与进展・ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｍａｒ２０１０，Ｖ０１．３９Ｎｏ．３狼疮肾炎的治疗进展宋立群谢超张传芳姜南黄萍郑博光宋淑娟王春玲王景璐狼疮性肾炎（ＬＮ）是系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）最常见并且比较严重的并发症，４０％一８０％ＳＬＥ患者有不同程度的肾损害的临床表现。

根据有关肾活检的报告统计，ＳＬＥ患者的肾脏受累率几乎为１００％。

ＬＮ作为最常见的继发性肾炎，由其导致的终末期肾衰则是ＳＬＥ患者的主要病死原因。

因此ＬＮ的治疗效果严重关乎ＳＬＥ患者的生存质量及预后。

一、免疫抑制剂１．霉酚酸脂（ＭＭＦ）：霉酚酸脂是一种新型免疫抑制剂，其代谢产物霉酚酸可以选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，抑制Ｔ和Ｂ细胞增生及抗体产生，可减弱黏附分子的功能，可抑制系膜细胞的增生，控制血管炎性病变，起抗炎作用…。

服用方法，诱导期初始治疗剂量１．５—２９／ｄ，连续应用６个月后减量至１—１．５９／ｄ，服用６个月后再次减量，维持治疗，但维持治疗的剂量和时间有待进一步研究，服药期间需测定血药浓度以确定给药具体剂量，并定期复查血常规和ＣＤ４。

研究显示其对Ⅲ和Ⅳ型ＬＮ诱导治疗的疗效优于传统的环磷酰胺，不良反应相对较少，明显地减少了对性腺的损害和感染的发生，患者耐受较好¨１。

２．他克莫司（ＦＫ５０６）：新型的钙调磷酸酶抑制剂，作用机制与ＣｓＡ类似，但ＦＫＳ０６的免疫抑制作用比环孢素Ａ（ＣｓＡ）强１０～１００倍，与淋巴细胞上的免疫蛋白受体结合，阻断了ＩＬ一２的转录，抑制了Ｔ细胞的活化，还能抑制ＩＬ一１０分泌，减少了Ｔ辅助细胞依赖的Ｂ细胞增生，使自身抗体的产生减少。

章海涛等ｐ１用激素联合他克莫司诱导治疗Ⅳ型狼疮１７例，初始治疗剂量为０．１ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），调整剂量维持血药浓度５—１５ｒｉｇ／ｍｌ，３个月及６个月时，有效率高于传统的ＣＴＸ疗法组，且能明显降低蛋白尿，升高血清基金项目：黑龙江省２００９年研究生创新科研资金项目（ＹＪＳＣＸ２００９～１７８ＨＬＪ）；黑龙江中医药大学科研基金（２００３０５）作者单位：１５００４０哈尔滨，黑龙江中医药大学附属第一医院（宋立群、谢超、张传芳、姜南、黄萍、郑博光、宋淑娟、王春玲）；１５００８６哈尔滨医科大学附属第二医院（王景璐）・１３２・清蛋白。

儿童狼疮性肾炎的诊治进展狼疮性肾炎(1upus nephritis，LN)是儿童期常见的继发性肾小球疾病，与系统性红斑狼疮(SLE)患儿的预后密切相关。

近年来随着致病机制的研究进展，新的病理分型的推出和新型免疫抑制剂的应用，儿童狼疮性肾炎的预后得到了一定程度的改善。

一．病理分型的更新及其对治疗的指导意义1974年世界卫生组织( WHO) 首次推出了LN的病理分型，1982年和1995年分别再版。

2002年国际肾脏病协会(ISN)和肾脏病理学会(RPS)在此基础上讨论并制订了新的分型方式，并于2004年正式公布，这是迄今为止最新和最具权威的有关LN的病理学分类(见表1 )。

新分类从病变范围的局灶性或弥漫性、病变分布的节段性(S)或球性(G)及病变性质的活动性或慢性指标三维角度对LN进行评估，使各型的界定更为明确和细化，为临床选择治疗方案、疗效及预后的评价提供更可靠的病理信息和依据。

狼疮性肾炎的WHO/ISN/PRS 分型I型轻微系膜型LNLM下肾小球正常，但是IF和/或EM下系膜区可见免疫复合物沉积。

II 型系膜增生型LNLM下任何程度的纯系膜细胞增生和/或系膜基质增多，IF和/或EM下可见有免疫复合物沉积，主要在系膜区，上皮下和/或内皮下可以有或没有极少量的，孤立性的免疫复合物沉积，但光镜下看不见。

III型局灶性LN（累及肾小球总数的50％以下）活动性或非活动性的局灶，节段和/或球性内皮下和/或毛细血管外肾炎，典型者伴有局灶性内皮下免疫复合物沉积，有或没有局灶或弥漫的系膜改变。

III(A) 型：纯的活动性的损伤：活动性局灶增生性LNIII(A/C)型：活动性和慢性损伤：活动型和硬化性局灶增生性LNIII(C) 型：慢性非活动性肾小球疤痕：非活动性硬化性局灶性LN* 提示活动性和硬化性损伤的肾小球百分比* 提示有纤维素样坏死和/或细胞性新月体的肾小球百分比IV 型弥漫性LN弥漫节段性（IV-S）或球性（IV-G）LN (累及50％或更多的肾小球总数，无论是节段性的或球性的)活动性或非活动性弥漫，节段性或球性内皮下和/或毛细血管外肾小球肾炎，伴有弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变。

狼疮性肾炎的中医药治疗进展系统性红斑狼疮(SLE)是因全身免疫失调导致多脏器损伤的一种慢性自身免疫性疾病⋯。

狼疮性肾炎(I )是SLE最常见和最重要的内脏并发症，是最常见的继发性。

肾小球疾病，也是SLE患者死亡的主要原因。

目前现代医学以糖皮质激素、细胞毒药物及多种新方法(血浆置换、干细胞移植、生物制剂，大剂量免疫球蛋白冲击疗法)治疗LN，取得了一定疗效，但复发率高、副作用大、价格昂贵。

中医药治疗在提高疗效、改善预后、减少复发和副作用等方面，获得满意疗效。

本文就中医诊治LN的最新研究进展作一综述。

1 中医学对LN的认识中医学无SLE、LN记载，以其临床表现，当属中医的“发热”、“红蝴蝶”、“日晒疮”、“水肿”、“虚劳”、“悬饮”、“关格”等范畴。

究其原因，盂如认为LN的病因多与感受邪毒有关，热毒为患是关键，热毒伤阴可致阴虚火旺。

在内则素体阴虚，易感邪热。

虚热与实火，两热相加，同气相求，肆虐不已，戕害脏腑，损伤气血。

刘霞认为，阴虚内热，肾元不足是本病发生之内因，内伤外感是其外因，热煎津液，血行不畅，瘀血停滞，故热毒瘀是该病的主要病机。

即内热、肾虚是LN发病基础，热毒内侵是发病的诱因，热毒炽盛、瘀血停滞是贯穿疾病始终的特征性病机，是导致疾病发生发展的主要因素。

左芳等认为LN的病因病机总属先天禀赋不足，或饮食劳倦、七情过极、饮食不当导致耗伤正气，导致阴阳气血失调，肝肾亏虚，邪毒乘虚浸淫筋骨经络，流窜脏腑，久之化热，气血热盛，热盛耗气伤阴，煎熬血液，血脉凝滞，气血失调，损伤肾脏而发病，故热、毒、湿、瘀是其病理变化的关键因素。

属本虚标实，虚实夹杂之证。

本虚当以肾虚为主，标实则以热、毒、血、瘀为主，邪毒内侵，耗气伤阴，又因肾精亏虚，无力托邪外出，导致阴阳两虚，因而致病。

2 辨证论治2．1 分型论治边天羽将SLE辨为五型，即气血热盛证、气滞血瘀证、气阴两虚血瘀证、脾肾阳虚证、阴阳两虚证，分别采用凉血消风汤加减、疏肝活血汤或狼疮2号方、红斑性狼疮方、脾。

狼疮性肾炎的治疗现状和进展糖皮质激素和环磷酰胺可显著改善增生性狼疮性肾炎(LN)患者的生存期，两类药物联合用药已成为该病的标准治疗。

但是，治疗失败仍然比较常见，ESRD发生率依然较高。

此外，治疗方法与发病率显著相关。

因此，随着患者生存期的改善，晚期狼疮性肾炎的治疗目标变为确定可改善远期肾脏结局、减小治疗相关毒性的治疗方法。

本文对狼疮性肾炎治疗方法的现状以及进展进行了阐述。

具体内容如下：SOC疗法初始治疗增生性LN的初始治疗的主要方法见下图。

主要目标为迅速降低免疫复合物介导的肾脏炎症，促进损伤的肾实质愈合。

增生性LN患者口服糖皮质激素治疗，强的松初始剂量为每天1 mg/kg，逐渐增加。

肾功能迅速恶化者，口服糖皮质激素前通常给予大剂量甲强龙(0.25-1 g/d)，静脉滴注，1-3天。

此外，环磷酰胺或MMF也是常用治疗药。

美国国立卫生研究院(NIH)高剂量方案为：环磷酰胺0.5-1 g/m2，静脉冲击疗法，每月一次，为期6个月。

环磷酰胺口服剂量为：1-1.5 mg/kg/天，为期2-4个月。

欧洲-狼疮环磷酰胺静脉方案为：500 mg/2周;累及用量为3 g，比NIH推荐方案至少低50%。

MMF的治疗方案为2-3 g/d，为期6个月。

维持治疗诱导治疗的持续时间通常为3-6个月(图1)。

诱导治疗完成后仅有中等数量的患者获得临床完全缓解。

此外，LN复发率高，因此需要持续治疗一段时间，以限制疾病进展。

因此，维持治疗的主要目标是巩固诱导治疗效果，以获得临床完全缓解，患者无复发，同时尽可能减少治疗毒性。

维持治疗的首个治疗方案为静脉滴注环磷酰胺，但有明显药物毒性。

随后的研究发现，维持治疗采用硫唑嘌呤或MMF防止ESRD或死亡的效果优于环磷酰胺，毒性较小。

虽然大多数患者都可使用MMF进行维持治疗，但硫唑嘌呤可有效、安全用于某些特殊人群，如禁止使用MMF的孕期女性。

有研究报道，维持治疗的最佳持续时间为12-36个月，但缺乏有力的证据。