狼疮性肾炎的新指南解读

狼疮性肾炎【概述】狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）严重的并发症，约50-70%的SLE 患者临床上有肾脏受累，肾活检显示几乎所有的SLE 均有病理学改变，是我国肾活检研究中常见的继发性肾小球疾病之一，高发于育龄期女性。

【临床表现】1、肾脏表现狼疮性肾炎临床表现差异大，可表现为无症状蛋白尿和（或）血尿、高血压，也可表现为肾病综合征、急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征等。

部分患者还会出现白细胞尿和管型尿。

血尿、白细胞尿和管型尿的多少一定程度上反映肾脏病变的活动性。

少数患者还出现肾小管功能障碍，表现为肾小管酸中毒及钾代谢紊乱。

2、肾外表现（1）全身症状：活动期患者多有发热、全身不适、乏力、纳差和消瘦等全身症状。

（2）皮肤与粘膜：面部蝶形红斑、盘状红斑、口腔溃疡、光敏感、脱发、雷诺现象、网状青斑、肢端血管炎等。

（3）肌肉关节：肌痛、肌无力、肌炎、关节炎、关节痛等。

（4）浆膜炎：胸膜炎、心包炎。

（5）血液系统：溶血性贫血、白细胞和（或）血小板减少，淋巴结炎。

（6）神经系统：持续性偏头痛、性格改变、认知障碍、舞蹈病、神经麻痹、脑血管意外、昏迷、癫痫发作等。

（7）其他：可累及心血管（心肌损害、心律失常、心绞痛、心内膜炎等）、肺（间质性肺炎、肺血管炎、肺动脉高血压等）、消化系统（食欲减退、腹痛、腹水、肝酶升高、脾脏肿大等），可出现口干、眼干、视网膜血管炎、反复流产、血栓形成。

【病理分型】狼疮性肾炎的病理分型经历多次演变，目前临床上普遍沿用2004 年提出的ISN/RPS（国际肾脏病学会/肾脏病理学会）病理分型：Ⅰ型轻微系膜性LN；Ⅱ型系膜增生性LN；Ⅲ型局灶增生性LN；Ⅳ型弥漫增生性LN；Ⅴ膜型LN；Ⅵ硬化型LN。

狼疮肾炎病理类型与治疗方案I型激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动II型激素，或激素联合免疫抑制剂MMF,或AZA狼疮足细胞病激素,或激素+MMF或CNI MMF,或CNIID型和IV型MMF,IV-CYC,或多靶点MMF,或多靶点皿+V型和W+V型多靶点、CNI,或MMF多靶点，或MMFV型多靶点，或CNI,或TW MMF,或AZAVI型激素，或激素联合免疫抑制剂控制肾外活动激素狼疮TMA如肾功能损伤严重,IV-CYC联合血浆置换或双重血浆置换MMF,或多靶点，或AZA 注:TMA :血栓性微血管病;MMF ：吗替麦考酚酯;CNI：神经钙调蛋白抑制剂；IV-CYC ：静脉注射环磷酰胺;TW ：雷公藤多昔:AZA:硫哩喋吟修订的美国国立卫生研究院关于狼疮性肾炎活动和慢性化指数评分系统【诊断依据】系统性红斑狼疮的诊断标准：2012 年系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC制定的诊断标准，无需同时符合，患者必须满足至少 4 项诊断标准，其中包括至少1项临床诊断标准和至少1项免疫学诊断标准，或患者经肾活检证实为狼疮性肾炎伴抗核抗体或抗ds-DNA 阳性。

临床狼疮性肾炎疾病标准治疗方案和新用药方案指南系统性红斑狼疮（SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导组织和器官损伤的自身免疫疾病，其中约50%的患者会累及肾脏，从而发展至狼疮性肾炎（LN）。

LN传统治疗方案存在较为显著的药物毒性以及可能继发感染等不良反应。

在当前的LN诊疗中，患者的复发率较高，导致SLE患者死亡率增加，开发更有效、副作用更小的治疗方法仍然是该领域亟待解决的问题。

LN标准治疗方案1、诱导治疗如何个性化用药？①环磷酰胺和霉酚酸酯所有主要共识建议，严重LN的常规诱导疗法包括高剂量的糖皮质激素与环磷酰胺或霉酚酸酯（MMF）相结合。

LN诱导治疗的一线选择：标准剂量环磷酰胺方案（每月静脉注射500-1000mg/m2，为期6个月）增生性LN的患者：改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球疾病管理指南建议降低环磷酰胺的剂量，即Euro-lupus方案（每周两次静脉脉冲500mg，共6次），在为期10年的疗效对比研究中，这种方案比高剂量的环磷酰胺产生的毒性更低。

APLAR共识建议Euro-lupus方案作为那些没有不良预后因素或感染并发症高风险的亚洲患者的二线选择。

值得注意的是，环磷酰胺与骨髓抑制和膀胱毒性有关。

较高的累积剂量环磷酰胺会增加恶性肿瘤和不孕症的风险。

所以育龄妇女首选MMF，因为它的卵巢毒性风险较低。

亚洲患者建议降低MMF的目标剂量（其他指南均建议2g/d，而不是3g/d），亚洲人体重较低，感染风险更高。

但由于定量监测MMF 困难，通常不推荐有其毒性风险的亚洲患者使用。

②钙调磷酸酶抑制剂鉴于缺乏关于钙调磷酸酶抑制剂诱导-维持的长期肾毒性的数据，建议将他克莫司斯作为对环磷酰胺或MMF不耐受的亚洲患者（包括白细胞减少症患者）或正在考虑妊娠的LN患者的二线治疗。

用于LN的诱导治疗时，低剂量MMF和他克莫司的组合优于环磷酰胺。

在EULAR-ERA-EDTA指南中，建议将钙调磷酸酶抑制剂作为亚型LN患者的一线治疗。

狼疮性肾炎诊疗指南与操作规范【诊断与分型】1．诊断标准：SLE患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN：①尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；或24 h尿蛋白定量>150 mg；或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；②离心尿每高倍镜视野(HPF)RBC>5个；③肾功能异常[包括肾小球和(或)肾小管功能]；④肾活检异常。

2．临床分型：7种类型：(1)孤立性血尿和(或)蛋白尿型；(2)急性肾炎型；(3)肾病综合征型；(4)急进性肾炎型；(5)慢性肾炎型；(6)肾小管间质损害型；(7)亚临床型：SLE患者无肾损害临床表现，但存在轻重不一的肾病理损害。

3．病理分型：(1)根据肾小球损害程度分型：①I型：轻微系膜性LN：光镜下肾小球正常，但荧光和(或)电镜显示免疫复合物存在。

②Ⅱ型：系膜增生性LN：光镜下可见单纯系膜细胞不同程度的增生或伴有系膜基质增宽，及系膜区免疫复合物沉积；荧光和电镜下可有少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。

③Ⅲ型：局灶性LN：分活动性或非活动性病变，呈局灶性(受累肾小球<50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。

A活动性病变：局灶增生性LN。

A/C活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性LN。

C慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性LN。

④Ⅳ型：弥漫性LN：活动性或非活动性病变，呈弥漫性(受累肾小球≥50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。

又分两种亚型：(Ⅳ一s)LN：即超过50％的肾小球的节段性病变；(Ⅳ一G)LN：即超过50％肾小球的球性病变。

若出现弥漫性白金耳样病变时，即使轻度或无细胞增生的LN，也归入Ⅳ型弥漫性LN。

Ⅳ一S(A)：活动性病变：弥漫性节段性增生性LN。

狼疮肾炎的规范治疗，这些指南这么说狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见的脏器损害，本文旨在尝试结合国际指南及研究进展，讨论LN的规范治疗。

01肾穿刺活检指征，看这里↓①不明原因（持续性）肾功能下降；②持续性尿蛋白阳性。

多数指南建议对于单纯尿蛋白≥0.5g/24h应行肾活检；ACR指南建议对于单纯尿蛋白≥1.0g/24h应行肾活检，或≥0.5g/24h同时合并血尿（≥5个红细胞/高倍镜视野）或管型尿。

02肾活检病理如何进行判断？国际肾脏协会/肾脏病理协会（ISN/RPS）2003年LN分类标准03不同类型LN的规范治疗1.I、II型LN的治疗①应使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）减蛋白处理；②免疫抑制剂及激素。

ACR：不推荐使用免疫抑制剂；EULAR：尿蛋白＞1g/24h，尤其存在肾小球源性血尿，推荐使用低剂量至中等剂量口服激素（0.25-0.5mg/kg/d）单独用药，必要时可联合硫唑嘌呤（AZA，1-2mg/kg/d）；KDIGO：尿蛋白＜1g/24h者，按照肾外表现病情进行治疗；尿蛋白＞3g/24h，激素或钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），包括他克莫司（FK506）和环孢素（CsA）；GEAS：显著尿蛋白（＞1-2g/24h）和/或肾功能恶化，口服激素（0.5mg/kg/d）联合AZA或吗替麦考酚酯（MMF）；2016年德国的一项研究则认为在LN治疗中甲氨蝶呤（MTX）作用与AZA相当（下同）。

2.无新月体形成的III/IV型LN的诱导治疗①原则口服激素+静脉用环磷酰胺（IV-CTX）或MMF，剂量取决于疾病严重程度；可加或不加三次大剂量甲强龙（MP）冲击治疗。

②激素用量MP冲击治疗的剂量为250-1000mg/d（在儿童中根据公斤体重计算），MP并不常规建议使用，一般取决于疾病的严重程度。

有研究提示MP冲击治疗序贯中等量口服激素（0.5mg/kg/d）与使用足量口服激素（1mg/kg/d）疗效相当，但副作用更小。

狼疮性肾炎治疗新方向约3％～9％系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者以肾脏受累为唯一首发表现，即狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）。

出现肾脏损害临床表现者占SLE患者的35％～90％；如果结合免疫病理检查，则80％～100％的SLE患者均有不同程度的肾脏受累。

糖皮质激素合并环磷酰胺（CTX）作为传统的治疗方案挽救了许多LN患者的生命，但部分重症LN采用传统方法治疗无效。

新型免疫抑制剂如吗替酶芬酸酯、神经钙调磷酸酶抑制剂等在治疗活动性LN（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型）中具有较显著的作用。

其5年肾脏存活率已经从80年前的20%上升到近10年中的80%。

根据临床表现、病理类型制定不同的治疗方案（参考KDIGO肾小球肾炎临床实践指南）Ⅰ型狼疮性肾炎的治疗主要是根据肾外狼疮的临床表现来决定。

如无明显肾脏受累表现，仅有免疫血清学检查异常，一般不需要强有力的激素和免疫抑制剂治疗，建议密切随访病情变化。

Ⅱ型狼疮肾炎，尿蛋白<1g/d的患者需根据狼疮的肾外临床表现程度来决定；尿蛋白>3g/d的患者应使用糖皮质激素或者磷酸酶抑制剂治疗。

对Ⅲ型中活动性病灶较局限的病例采用中等剂量激素治疗效果较好；而对较严重的Ⅲ型病例，则采用与Ⅳ型相同的方法。

Ⅲ型和Ⅳ型在活动指数高时应分阶段（诱导期和维持期）治疗。

对于有弥漫增生性损害和急性肾功能衰竭患者，诱导期给予大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。

如患者在治疗前三个月有病情恶化（如血肌酐升高，尿蛋白增多等），应考虑换用其它治疗方案或进行重复肾活检指导下一步治疗。

维持期则泼尼松10～15mg/d口服及小剂量免疫抑制剂治疗。

获得完全缓解后，建议至少维持1年再考虑免疫抑制剂减量。

单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，表现为正常肾功能和非肾病水平蛋白尿的患者，主要使用降蛋白尿及抗高血压药物的治疗，根据肾外表现决定激素和免疫抑制剂治疗；表现为肾病水平蛋白尿的患者，应联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。