质量源于设计

质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。

QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。

本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。

关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。

2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。

QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。

目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。

ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。

AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。

【摘要】质量源于设计是临床药品研究中提出的新型管理理念，主要是为了提高药品研发的安全性、有效性，该理念中将主要质量监管方向调整至设计中，通过组建相应的专家团队从而对药品设计中的潜在风险予以预防和控制。

质量源于设计在提出后虽然本质上与传统管理理念一致性较高，但在实施中差异较为明显，本文简述了新型药品的特点和概念，结合当前新型药品的应用现状，对管理措施予以分析，并融入质量源于设计理念提出相应的解决措施，现内容如下。

【关键词】新型药品；质量管理理念；质量源于设计药品泛指于对相关疾病进行合理预防、治疗，对机体功能进行科学性调节，用法、用量有相应规定的制品，是我国临床疾病研究中的主要治疗措施[1]。

药品涉及的内容较广，不同疾病中所应用的药物有一定差异，同时区别于其他物品，临床中对于药物的区分不依据质量，而是有相应的规定，在规定范围内的药物均可在市面上进行销售。

由于我国环境发生较大改变，给许多新型致病菌提供了良好的繁殖、分化条件，致使新型疾病层出不穷，为了有效防治相关疾病，我国加大了对新型药品的研究力度，其中药品质量是决定临床疗效的重要指标。

质量源于设计是经现状总结后而提出的新型管理理念，该理念强调了设计中风险管理评估的重要性，通过风险识别工具对设计内的相关风险予以检测，并依据检测结果拟定相关的管理措施，对于总体药物质量的提升有一定作用。

1.新型药品的概述及特点1.1新型药品概述药品的宏观概念为用以治疗、预防疾病的药学制品，因此，可以说有治疗效用的药物均可纳入药品的界定标准，且药品在使用中所产生的实际效用差别较大，因此，临床药品选择中要结合实际病况[2]。

由于近年来药品类型的激增，很多保健品已经纳入药品行列，同时我国整体生活环境改变较大，在长期工业废物、生活垃圾的排放和堆积中，部分新型有害病菌滋生后开始侵害人体，为了降低刚危害，我国开始注重药品的研发与生产。

大量新式药品的出现给人们提供安全保障的同时，其质量问题也备受关注。

QbD（质量源于设计）理念在制药领域中愈受重视近年来，QbD（质量源于设计）理念在整个制药领域中的重要性越来越高，美国制药行业在实施QbD上取得了不少进展，有些新药的申报已按照QbD执行。

而总体上来说，QbD还处于早期发展阶段。

21世纪初，美国推出了“QbD（质量源于设计）”。

质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。

ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。

要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。

实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。

在10月23~24日召开的"2012生物制药工程论坛"上，来自企业界和学术界的嘉宾们就QbD 在生物制药行业中的实施分享了自己的观点和实际经验。

上海赛金生物医药公司副总经理董健提到，QbD的要素是将产品特性与临床表现相联系的重要表现，其中包括质量风险管理、平台、设计空间、和过程分析技术。

他列举了在单克隆抗体生产细胞培养和抗体纯化中实施QbD的例子，通过DoE（实验设计）和一定的设计空间，合理优化试验方案，最终使产品开发的风险降低到最小，提高了产品开发的效率。

华东理工大学生物工程学院谭文松教授在报告中也多次提到开发生物制药工艺过程中，要引入质量源于设计的理念，需要充分考虑过程的复杂性，在工艺条件，生物反应过程和过程结果三者之间找到对应的规律，要从分子尺度到反应器尺度对工艺过程进行分析与探讨，最终保证产品的产量、质量和效率。

质量源于设计一、概述近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。

这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。

在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。

根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。

简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。

1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。

劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。

一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。

2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。

这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。

这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。

但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。

3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。

质量源于设计的缩略词QBD是什么意思英文缩写：QBD英文全称：quality by design中文解释：质量源于设计缩写分类：未分类以上表格展示了QBD的主要定义，其中中文解释由机器翻译（标记“人工审核”字样除外）。

QBD英文缩写英文缩写英文全称/中文解释QBD quasi birth and death 准产后-死亡QBD quantifiable backup data 可量化的备份数据QBD queensland book depot 昆士兰州书仓库QBD queens bench division 皇后板凳司QBD quality by design 质量源于设计QBD quantum barrier device 量子阻挡装置1. FACA:英文全称: failure analysis correction actions;名词解释: 失效分析和纠正措施;常用领域: 报告输出2. 8D:英文全称: 8 Disciplines;名词解释: 解决问题的8个步骤：D1建立小组、D2问题描述、D3临时对策、D4原因分析、D5长期对策、D6预防再发对策、D7效果确认及标准化、D8恭贺小组（结案）;3. 5C:英文全称: NA;名词解释: 5C报告是DELL为质量问题解决而提出来的，即5个C打头的英文字母的缩写：characterize(问题描述)；contain(围堵措施)；cause(原因分析)；corrective action(纠正措施)；closure(关闭)；相比8d比较简单，但基本思想相同，为了书写优良，5C也需要遵守“5C"原则：Correct(准确)/Clear(清晰)/concise(简洁)/complete(完整)/consistent(一致);4. CLCA:英文全称: Close Loop Corrective Action;名词解释: 与8D很相似，矫正措施的关闭环节：1.异常发出、2.异常确认、3.真因分析、4. 采取纠正行动、5.采取预防措施、6.措施效果追踪确定、7.标准化和横向展开、8.结案和定期统计分析;5. MSDS:英文全称: Material Safety Data Sheet;名词解释: 化学品安全技术说明书，亦可译为化学品安全说明书或化学品安全数据说明书。

QbD在临床试验中研究病历与CRF设计中的应用袁德闯dcyuan@21世纪初，FDA在为了适应国内制药工业的发展和监管而提出了“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）这一理念，它首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。

ICH Q8指出，良好的产品质量是通过设计赋予的，要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。

临床试验作为药物上市前的最重要环节，相关参与方均投入大量的资源和时间，如何在满足监管部门要求的前提下有效率的做好临床试验，是每个参与者共同的心声。

现就QbD在原始文件与CRF设计中的应用从设计、质量控制和实施等三个阶段来谈一下自己的看法。

第一部分：设计阶段在临床研究中，当临床试验方案定稿以后，接下来就需要开展研究病历（下文中研究病历包含研究中用到的各种工具表格、文件）和CRF设计工作。

（一）研究病历研究病历作为临床研究中记录试验过程和试验结果的载体，既要真实、客观的记录整个试验开展的过程，能够完成对试验过程的再现，又需要实现数据的准确、完整、可读和及时。

原始病历的设计需根据收集资料的不同，体现出相应的特点。

{PAGE }1)记录客观信息的文件，应该符合资料搜集的特点和临床习惯，将具有相关信息的文件放在一起，譬如将签署知情同意书的日期，人口统计学资料中的身份证信息、出生年月日、年龄、性别等信息放在一栏中，这样在逻辑核查时便于核对；2)体现过程实施的原始文件，譬如生物样本采集、转运、预处理、分装、入库、储存、出库、寄送等过程文件，均应按照临床操作的实际情况进行工具表格的设计，体现出相应环节的时间节点、操作人员，复核人员等信息。

同时，在项目具体实施期间，还应根据每家中心的操作习惯和硬件设施的不同，进行相应的变更；3)其他原始文件的设计也应按此基本原则进行。

浅谈质量源于设计12月初去北京学习了四天，有感于国外先进的药物研发流程与设计理念，在此笔者谈谈对“质量源于设计”的理解与认识。

在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”。

随着GMP的强制实施以及对药品生产质量管理的深入研究，人们又普遍地认为“药品的质量是生产出来的”。

近几年来，随着药品生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识。

总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。

QbD的起源早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。

FDA考虑给予制药业一定的自治。

但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。

作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。

更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。

而面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。

为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。

于是，开始有了QbD理念。

2005年美国制药业开始谈论QbD。

辉瑞、诺华、默克和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市生产。

2006年FDA正式启动了QbD。

事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。

质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展摘要：本文对质量源于设计（quality by design，QbD）在中药胶囊剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计的概念并探讨了其在中药胶囊剂设计过程中发挥的作用；最后总结了QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用前景并进行了讨论。

质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。

关键词：QbD；中药胶囊剂；设计中医药是我国独特的优秀医疗卫生资源。

各类政策法规支持现代科技促进中药工业转型升级，以加速中药制剂生产工艺的标准化、现代化。

然而，中药制剂原料来源广泛、成分复杂、工艺单元操作变异系数大，质量控制研究面临很多复杂、不确定的因素。

长期以来，中药制剂质量依靠终端检验而非过程控制，忽略了对原料质量属性和生产工艺过程的理解，无法预测生产过程中可能发生的问题，多数情况下仅依靠经验判断，难以保证产品质量稳定可控。

QbD 理念在制剂设计中的应用已经得到了较为广泛的认可，它是一个将监管体系、风险控制和优化深化集于一体的药品研发方法，最重要的是，它将药品质量的控制迁移至药品的设计阶段，从源头实施质量管理，对药品的高质量生产具有决定性作用。

并且，在检验药品是否合格时，可以通过双重判定标准来提高药品的质量，即要求最终药品既要满足药品质量的合格标准，又要使药品的各因素均在设计空间的界定范围内，从而获得最优的产品。

1.QbD理念及其在药物研发设计过程中的作用1.1QbD理念QbD相关理念最早源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。

1985年，著名质量管理学家Julan博士在总结其质量管控经验和方法的基础上提出QbD。

对于药品行业，当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业开始深入探讨QbD。

进入21世纪，美国FDA开始在药品管理中引入QbD理念，QbD也逐渐在药品监控系统中发挥着越来越重要的作用。