质量源于设计-研发中心陈主任

第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。

然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。

虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。

ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。

该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。

虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。

该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。

由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。

ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。

获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。

QbD的两个关键组成部分：1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。

这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。

本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。

1.2 关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。

由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。

这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。

由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。

尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。

1QbD 的概念QbD 源于英文quality by design 的缩写[1,2]。

在美国,QbD 是cGMP 的最基本成分,是正确的、基于风险的、充分的、积极的新药开发途径[3]。

QbD 的理念是通过实验设计(DOE),找出影响质量的关键属性参数,建立设计空间(DesignSpace)[4]。

通过科学的验证,对设计空间不断进行改进,最终建立稳健的控制空间[5]。

近些年,随着人力及物料成本的不断上升[6,7],导致药品成本不断提高,药品安全事件层出不穷[8-10]。

QbD 理念的实施,对于提高中国药品的研发水平及药品的质量有很大的帮助[11-13]。

2QBD 理念的变迁过程质量的概念经历过三个阶段,QbT (质量源于检验)、QbP(质量源于生产)、QbD(质量源于设计)。

在QbT 理念时期,在药品生产过程中,人们认为产品质量的好坏是由检验决定的,但是检验仅仅是一种事后行为,并且检验抽取的仅是个别样品,并不足以代表所有样品。

而在药品研发过程中,杂质的控制更多也只是依靠检验,并没有将精力更多的投入到处方工艺的筛选及验证中。

同样,药品分析方法的验证多数是在分析方法已经开发完成后,即方法后期对其验证,此时验证,仅仅只能考察单因素对分析方法的影响,而多个因素的交互作用则完全不被考察,因此,在面对多个变量时,分析方法的稳健性不足以被保证。

在QbP 理念时期,人们意识到检验结果不能完全代表产品的好坏,唯有稳定的生产工艺才是产品质量的保证。

但是若处方在开发阶段就没有经历科学的筛选,充分的优化以及严格的验证,在药品生产过程中仍不足以应对所有变数。

不能完全保证生产出合格的产品。

而在QbD 理念阶段,人们已经意识到,产品的质量控制点应前移至产品开发阶段,在开发阶段找出影响产品质量的关键参数并且充分验证,可以保证应对未来发生的风险,在源头对产品质量进行控制。

而分析方法的开发同样如此,将控制放在方法初期,在初期就对关键质量参数进行筛选和验证,从而保证开发出稳健的分析方法。

质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。

QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。

本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。

关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。

2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。

QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。

目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。

ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。

AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。

【摘要】质量源于设计是临床药品研究中提出的新型管理理念，主要是为了提高药品研发的安全性、有效性，该理念中将主要质量监管方向调整至设计中，通过组建相应的专家团队从而对药品设计中的潜在风险予以预防和控制。

质量源于设计在提出后虽然本质上与传统管理理念一致性较高，但在实施中差异较为明显，本文简述了新型药品的特点和概念，结合当前新型药品的应用现状，对管理措施予以分析，并融入质量源于设计理念提出相应的解决措施，现内容如下。

【关键词】新型药品；质量管理理念；质量源于设计药品泛指于对相关疾病进行合理预防、治疗，对机体功能进行科学性调节，用法、用量有相应规定的制品，是我国临床疾病研究中的主要治疗措施[1]。

药品涉及的内容较广，不同疾病中所应用的药物有一定差异，同时区别于其他物品，临床中对于药物的区分不依据质量，而是有相应的规定，在规定范围内的药物均可在市面上进行销售。

由于我国环境发生较大改变，给许多新型致病菌提供了良好的繁殖、分化条件，致使新型疾病层出不穷，为了有效防治相关疾病，我国加大了对新型药品的研究力度，其中药品质量是决定临床疗效的重要指标。

质量源于设计是经现状总结后而提出的新型管理理念，该理念强调了设计中风险管理评估的重要性，通过风险识别工具对设计内的相关风险予以检测，并依据检测结果拟定相关的管理措施，对于总体药物质量的提升有一定作用。

1.新型药品的概述及特点1.1新型药品概述药品的宏观概念为用以治疗、预防疾病的药学制品，因此，可以说有治疗效用的药物均可纳入药品的界定标准，且药品在使用中所产生的实际效用差别较大，因此，临床药品选择中要结合实际病况[2]。

由于近年来药品类型的激增，很多保健品已经纳入药品行列，同时我国整体生活环境改变较大，在长期工业废物、生活垃圾的排放和堆积中，部分新型有害病菌滋生后开始侵害人体，为了降低刚危害，我国开始注重药品的研发与生产。

大量新式药品的出现给人们提供安全保障的同时，其质量问题也备受关注。

质量与设计研发的关系所谓产品质量，它是产品本质、效力和纯度的统一，它体现在产品生命周期中的每个环节（我把它定义为产品价值链），设计本身也有质量问题，但今天讨论的是设计本身之外的质量问题，即因为设计质量本身的问题而影响了日后产品价值链的价值水平，研发管理（含设计）活动中所体现的质量问题则是营销体系得以有效运转的保障。

质量源于设计，“质量不是品管检查出来的而是生产出来的”。

这是在企业中经常发生的现象也是管理者教训生产与品质之间矛盾的定理。

质量真的是生产出来的吗？我以为不尽然，它的确解决了现场管理中的理论矛盾，针对特定的环境它是有一定道理的但不是问题的本质，如果我们的企业管理者的思维仅仅局限在这里，那只会出现恶劣循环救火队的模式，站在企业发展角度是不允许的。

我们知道产业、企业和产品价值链上的每个环节都是质量问题的集中体现，这些环节中的各种质量要素单独来理解是无法保障质量的：比如产业价值链上的商业模式、战略规划等质量要素，比如企业价值链上的各职能质量要素，再比如产品价值链上的材料、颜色、结构、配件、工艺、标准、流程等质量要素。

这些要素只有通过设计的手段才能整合统一。

产业质量要素只有进行模式的设计和发展规划的策划与设计、企业只有在战略分解的上面分解来创新设计内部的管理模式，产品只有在理解企业经营目标和定位上设计整合各种设计质量要素。

本文仅对产品价值链上的设计质量问题进行探讨分析，即质量源于产品的设计而不是生产或品管的好坏。

质量源于设计。

通过对产品价值链的分析大家明白了产品质量要素是多方面的，在生产工序环节往往体现的某种单一问题，比如在现场发现某个产品家具产品表面有气孔，怎么补救都无法彻底解决。

往往我们会责怪油漆工没打磨好基材就上色。

再比如经常发现开错料问题等，难到问题就是操作者的问题？！其实就是产品设计师工艺工程师等没有做好测试和预设计，或者没有明确的操作标准指导等。

所以“质量不是生产出来的而是设计出来的”有了理论逻辑的基础：材料质量--结构质量--图纸质量--颜色质量--工艺质量--造型质量--产品标准质量等设计要素，而每个设计要素都可牵涉到企业职能工作质量的问题，比如材料质量就会涉及采购员和供应商工作质量问题等。

TOYATA为提高汽车质量提出了质量源于设计的相关理念。

FDA发布注册报批的实例1970’s2004200520122013FDA提出QbD概念；FDA利用QbD注册试点。

FDA规定仿制药必须采用QbD同时，ICH 纳入质量体系。

辉瑞，默克、礼来等积极响应。

Q完成工艺部分注册申报。

由理念变为法规要求。

2010年9月，中国CDE（国家药品审评中心）倡导CTD，逐步推广与QbD相结合。

至今没有发布关于QbD的指南。

质量模式变迁滞后，单点控制。

事后控制）QbP（侧重过程控制，多质量源于生产（侧重过程控制多点同步控制。

事中控制）质量源于设计QbD（侧重前期设计阶段，增加风险控制。

事前控制）基于加强对产品质量的控制，提出QbD，以更好指导产品研基于加强对产品质量的控制提出以更好指导产品研发，控制质量风险。

是一套系统的研发方法。

此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义此法基于可靠的科学和质量风险管理之上预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。

（ICH-Q8）QbD，此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。

1）以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；2）在了解产品关键质量属性的基础上，通过实验设2）在了解产品关键质量属性的基础上通过实验设计，研究物料的关键质量属性，确定关键工艺参数。

3）在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间。

4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。

以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；在了解关键质量属性的基础上通•目标产品质量概况QTPP •关键质量属性CQA 在了解关键质量属性的基础上，通过实验设计，研究物料的关键质量属性；•实验设计DOE 关键艺参数 确定关键工艺参数；•关键工艺参数CPP •设计空间DS 在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间； •质量风险管理QRM 根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。

实施“质量源于设计”的五个关键因素在药品⽣产⾏业，对药品质量的控制经历了从“检验决定质量”模式到“⽣产决定质量”模式并逐渐向“质量源于设计”模式的发展。

质量源于设计的相关理念始源于20世纪70年代Toyota为提⾼汽车质量⽽提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。

美国⾷品药品监督管理局（FDA）已逐渐将“质量源于设计”的理念使⽤贯穿于药品诞⽣周期的全过程的各个阶段，其⽬的在于更好地控制药品质量及维护患者⽤药的安全性。

1、 “质量源于设计”简介质量源于设计（Quality by Design，QbD）这⼀理念⾸先出现在⼈⽤药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好⽬标并强调对产品与⼯艺的理解及⼯艺控制的⼀个系统的研发⽅法”。

ICH Q8指出，质量不是通过检验注⼊到产品中，⽽是通过设计赋予的。

要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对⽣产的全过程控制。

实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应⽤于药品⼯艺开发的过程，它的⽬的不是消灭⽣产过程中的偏差，⽽是建⽴⼀种可以在⼀定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的⽣产⼯艺。

通过QbD可以找出这个范围，并建⽴设计空间（Design Space）。

ICH Q8对设计空间的定义为“已被证明有质量保障作⽤的物料变量和⼯艺参数的多维组合和相互作⽤”，就是各种影响产品质量的关键因素和参数的组合。

设计空间允许企业在研究的基础上确定⼀个可以保证产品质量的操作空间。

⼀旦确定产品⽣产的设计空间，则在此设计空间中的各种⼯艺等⽅⾯的变化，⽆需进⾏进⼀步的注册审批，减少上市后的变更申报。

“质量源于设计（QbD）”理念如何指导干细胞药物研发原创干细胞基地干就有未来撰文│鲁济真贾文文审校│汤红明全文约9200字，预计阅读20分钟【编者按】本文篇幅较长，为提高阅读完整性，推文一次推出，请各位读者耐心阅览，希望“质量源于设计（QbD）”理念能够在干细胞成药方面引起大家的思考，带给大家启发。

干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。

然而，干细胞制剂作为一种“活”的药物，其复杂性和特殊性为其成药带来了挑战，如何开展干细胞药物的研发成为干细胞成药过程中最核心的环节。

本期从干细胞新药研发难点、质量源于设计（QbD）理念出发，并以间充质干细胞为例，系统阐述“QbD”理念在指导MSC新药研发中的应用和当前面临的机遇与挑战，以期为读者提供借鉴并引发思考。

干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。

纵观过去10余年间，干细胞基础和临床研究在国内外均取得突飞猛进的发展。

据不完全统计，目前国际已上市的纯干细胞药品共11款，分别是韩国4款、日本4款（含欧盟1款）、美国1款、澳大利亚1款、印度1款。

今年4月17日，Gamida Cell公司的干细胞疗法Omisirge（omidubicel）获FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）批准上市，用于降低因干细胞移植所发生的感染，这是FDA批准的第一款干细胞药品。

此外，Mesoblast公司产品Prochymal/Temcell/Ryoncil的BLA（Biologic License Application，生物制品许可申请）已获FDA受理，预计2023年8月2日在美上市。

我国虽然至今尚未有干细胞药物上市，然而干细胞新药的IND（Investigational new drug，新药临床研究审批）申请则呈现出欣欣向荣的良好势头。

截至2023年4月20日，我国共有43家70余款干细胞药物的IND获受理，其中34家54款干细胞药物已获默示许可。