非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。

按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。

随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。

缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。

因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。

抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。

华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。

临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。

2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。

本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。

一、达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。

阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。

达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。

达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。

这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。

另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。

因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。

口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。

胡⼤⼀：⾮瓣膜病⼼房颤动患者应⽤新型⼝服抗凝药物中国专家建议中国⼼房颤动（房颤）的特点是患病⼈数多且卒中发⽣率⾼[1-2] ，传统抗凝药物华法林使⽤的⽐例及达标率低。

⽆论是瓣膜病房颤还是⾮瓣膜病房颤，华法林是研究证据最充分、使⽤最普遍的⼝服抗凝药物，但由于剂量个体差异⼤、药物-药物或药物-⾷物相互作⽤常见，需频繁监测凝⾎指标，加上医⽣对华法林所致出⾎的过度担⼼，影响了其在临床实践中的⼴泛应⽤[3、4] 。

新型⼝服抗凝药物（new oral anticoagulant, NOAC）弥补了华法林的不⾜，近期⼤规模临床研究证实其在⾮瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益⽐[5-8] 。

但是，NOAC仅在有限的⾮瓣膜病房颤患者中进⾏过评价，其中还有⼀些临床问题尚未明确，在瓣膜病房颤患者的应⽤证据不⾜。

临床医⽣需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理，才能保证在临床实践中合理使⽤。

本建议旨在针对临床常见实⽤问题对NOAC治疗⾮瓣膜病房颤提供指导建议[9] ，诸多问题尚在探索中。

1 NOAC与华法林的⽐较华法林通过抑制维⽣素k依赖的凝⾎因⼦的活化⽽发挥抗凝作⽤，因个体基因多态性的影响、与药物和⾷物的相互作⽤等原因，华法林剂量的个体差异极⼤，需要监测凝⾎酶原时间（PT）的国际标准化⽐值（INR）来调整剂量。

近10年来，针对凝⾎瀑布中单个凝⾎因⼦的药物陆续研发问世，主要包括因⼦Xa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和因⼦IIa抑制剂（达⽐加群酯）。

总体上，与华法林⽐较，NOAC的共同优势是固定剂量、⽆需常规监测凝⾎、药物和（或）⾷物相互作⽤很少，颅内出⾎病发证减少等。

但是，NOAC 也存在某些不⾜，如半衰期短，停药后失效快，导致药物依从性要求⾼；肾功能不全患者需要调整剂量；尚⽆常⽤⽅法评估抗凝强度；⽆特异性拮抗剂；⽬前价格较⾼等。

上述4种NOAC均已经公布了3期临床研究结果，共⼊组了7万余例具有卒中危险因素的⾮瓣膜病房颤患者。

非瓣膜病房颤的抗凝治疗朱宁【摘要】社会老龄化必然带来房颤的高发生率,继之脑卒中的高发生率.口服抗凝药可有效降低脑卒中的发生,有效率达64％.但抗凝药在中国的应用情况一直未能达到令人满意的水平,因此有必要重申卒中风险量表(CHADS2和CHA2 DS2-VASc)的应用,指导规范化的抗凝治疗.同时应注意亚洲人群脑卒中的特殊性,包括出血性卒中高发及抗凝强度宜较白种人低等问题.近些年问世的新型口服抗凝药似乎对亚洲人群尤为有益,又可避免不断抽血化验的烦恼,应予重视及推广.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2016(038)001【总页数】5页(P1-5)【关键词】非瓣膜病房颤;抗凝;风险量表;亚洲人群;新型口服抗凝药【作者】朱宁【作者单位】大连医科大学附属第二医院心内科,辽宁大连116027【正文语种】中文【中图分类】R541[引用本文] 朱宁.非瓣膜病房颤的抗凝治疗[J].大连医科大学学报，2016,38(1)：1-5.随着社会老龄化进程的加速，房颤的发生率也在不断增加。

房颤的发生率与年龄密切相关，40～50岁人群房颤发生率仅为0.5%，而80岁时已增至5%～15%[1]。

2004年统计中国房颤患者估计已达800万人[2]。

房颤的主要危害就是发生脑卒中，其卒中的发生率较之无房颤患者增加5倍。

房颤患者每年卒中的发生率约为3%～4%，而脑卒中患者中15%～20%是由房颤导致的[3-4]。

房颤还显著增加卒中复发的风险，较之无房颤患者1年内卒中复发风险增加4.7倍，1年内脑卒中的致残率升高近1倍，1年死亡率升高近3倍[5-6]。

而抗凝治疗可以有效降低卒中发生率[7]，所以多年来国内外众多指南一致推荐中危及高危脑卒中风险房颤患者应行抗凝治疗，单是近3年就有多项相关指南出台：2012年的欧洲房颤管理指南[8]，2014年美国AHA/ACC/HRS房颤管理指南[9]，2014年NICE房颤管理指南[10]，2014 AAN (美国神经病学学会)房颤卒中预防指南[11]，2014年非瓣膜病房颤应用抗凝药物中国专家建议[12]，2014加拿大CCS房颤管理指南[13]。

·论著·681中国临床医生杂志 2021 年第49卷第6期early marker of late mortality in type B aortic dissection[J]. HeartVessels, 2014, 29(2): 220-230.[7] SBAROUNI E, GEORGIADOU P, KOSMAS E, et al. Plateletto lymphocyte ratio in acute aortic dissection[J]. J Clin Lab Anal,2018, 32(7): e22447.[8] KAHLBERG A, RINALDI E, TSHOMBA Y, et al. Volumetricanalysis of aneurysm thrombosis after thoracic endovascularaortic repair predicts postoperative changes in platelet count andcoagulation parameters[J]. J Cardiovasc Surg (Torino), 2018,59(3): 419-427.[9] VAGDATLI E, GOUNARI E, LAZARIDOU E, et al. Plateletdistribution width: a simple, practical and specific marker ofactivation of coagulation[J]. Hippokratia, 2010, 14(1): 28-32. [10] YALCINKAYA E, CELIK M. Evaluation of platelet activationby platelet volume indices[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013,17(15): 2127.[11] MENG W, LIU S, LI D, et al. Expression of platelet-derivedgrowth factor B is upregulated in patients with thoracic aorticdissection[J]. J Vasc Surg, 2018, 68(6S): 3S-13S.[12] IHARA A, MATSUMOTO K, KAWAMOTO T, et al.Evaluation of platelet indexes in patients with aortic aneurysm[J].Pathophysiol Haemost Thromb, 2005, 34(6): 269-273.[13] MASASHI T, KOJI K, HIDEO A, et al. Platelet dysfunction inacute type A aortic dissection evaluated by the laser light-scatteringmethod[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2003, 126(3): 837-841. [14] HOLGER E, NABER C K. Value of plasma fibrin D-dimers fordetection of acute aortic dissection[J]. J Am Coll Cardiol, 2004,44(4): 804-809.[15] LIU Y, HAN L, LI J, et al. Consumption coagulopathy in acuteaortic dissection: principles of management[J]. J CardiothoracSurg, 2017, 12(1): 50.[16] LIU J, SUN L L, WANG J, et al. The relationship betweenfibrinogen and in-hospital mortality in patients with type A acuteaortic dissection[J]. Am J Emerg Med, 2018(36): 741-744.收稿日期：2021-01-15；修回日期：2021-04-05（本文编辑：高天虹）高龄非瓣膜性心房颤动患者使用利伐沙班抗凝治疗的疗效和安全性分析韦莲莲，王岳松，邵旭武，董学滨，王学忠，樊琴（安徽省马鞍山市人民医院心内科，安徽马鞍山 243000）摘　要：目的　观察高龄非瓣膜性心房颤动患者使用利伐沙班抗凝治疗的疗效和安全性。

04非维生素K括抗剂类口服抗凝药在老年非瓣膜性心房颤动患者中的应用规范的抗凝治疗可有效预防血栓栓塞性并发症，非维生素K括抗剂类口服抗凝药(NOACs)利伐沙班、阿眽沙班、达比加群、艾多沙班是目前各国指南推荐的一线治疗。

NOACs治疗剂量相对固定，半衰期短、起效快，受食物和其他药物的影响相对较小，治疗过程中勿需常规监测凝血功能，便千患者长期治疗，相对千传统的口服抗凝剂华法林是一种很好的治疗选择。

老年患者非常特殊，年龄既是血栓栓塞事件的独立危险因素，也是出血的独立危险因素。

与年轻人相比老年人常常有衰弱，经常有肾脏和（或）肝功能障碍，合并疾病多，合并用药多。

有研究显示，出血风险在55岁左右开始超过缺血性中风，而这一趋势在75岁左右急剧增加。

虽然NOACs在老年人中应用较多，但NOACs目前还没有设计合理、完全针对老年人的随机对照试验从普通人群得到风险－收益比的推断并不一定适合老年患者。

其相对的有效性和安全性尚未在老年人中得到证实，对老年人来说是否是最适当的口服抗凝药物仍存在不确定性。

例如，这些随机对照研究纳入的江5岁的患者数量非常有限，从ARI S TOTL E的31％到ROCK-E T-A F的44％不等，不反映日常临床实践中心房颤动(AF)的年龄分布，参与随机对照试验的老年患者相对较健康，与真实世界中的老年人相比，共病较少，身体功能较好。

目前已有学者对NOACs的随机对照试验进行荼萃分析，回顾和量化NOACs在老年人群中的相对疗效和安全性。

1、NOACs在65岁以上老年人中的应用2018年发表的一项有关NOACs在老年心房颤动患者中的有效性和安全性的圣萃分析，主要分析了华法林与不使用华法林以及使用华法林与NO-ACs治疗2!:.65岁AF患者的有效性和安全性。

此圣萃分析共纳入26项研究，其中10项为华法林与未使用华法林的比较，16项为华法林与NOACs的比较，入选患者均为年龄以65岁的老年心房颤动患者。

非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识（完整版）非瓣膜病心房颤动（房颤）指未合并以下情况的房颤：①风湿性二尖瓣狭窄；②机械瓣或生物瓣置换术后；③二尖瓣修复术后。

脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症，缺血性脑卒中年发病率约为5％，病死率和致残率高。

服维生素K拮抗剂，如华法林抗凝治疗能有效降低脑卒中的风险。

但是，这类药物在临床应用中有明显局限性，包括①不能根据剂量预测抗凝强度；②诸多因素（如包括食物和药物）都可影响其在体内的代谢和抗凝强度；③维持治疗时，每月至少应测1次国际标准化比值（INR）；④即使按时监测INR，并据此调整剂量，INR在目标治疗范围（2.0-3.0）的时间也很难超过整个疗程时间的65％；⑤大出血并发症发生率较高，每年可达3％。

以上这些因素极大地限制了华法林的广泛使用。

在我国，具有脑卒中高风险的房颤患者中，华法林的使用率不到20％。

新型口服抗凝药（NOAC），包括凝血酶抑制剂——达比加群（dabigatran）和Xa因子拮抗剂——利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）等，通过与凝血酶或Xa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。

一系列临床试验证明，对房颤患者而言，NOAC是一类有效降低脑卒中风险，安全性较好的口服抗凝药。

NOAC 的优点是：①不需像华法林一样常规监测抗凝强度；②除特殊情况（肾功能不良、高龄，低体重等），一般治疗人群不需要调整剂量；③口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；④半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；⑤不受食物影响。

因此，NOAC已越来越多地用于临床，并受到广泛关注。

对房颤患者来说抗凝治疗十分重要，但也是一种风险较高的治疗。

房颤患者通常合并多种疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等，同时服用多种药物或接受经皮冠状动脉介入治疗而植入药物洗脱支架，这使抗凝治疗的过程变得更为复杂。

NOAC在我国临床应用的病例数尚少，经验相对缺乏。

虫堡凼型苤盍生！！旦箜！！鲞箜！！塑些也』塑丛型：Ｑ！！尘竺：Ｙ！！：！！：堕！：！Ｑ利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册利伐沙班临床应用中国专家组心房颤动（房颤）最常见的心律失常之·。

调查数据显示，我国３０～８５岁居民中房颤患病率为０．７７％…。

血栓栓塞并发症是房颤致死致残的主要原因，而卒中是最常见的表现类型。

房颤是卒中的独立危险因素，罹患房颤可使卒中风险增加５倍。

…。

而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高旧ｏ，给患者及社会带来严重经济负担。

大量临床研究证实，抗凝治疗在房颤卒中预防中占有重要地位，合理应用抗凝药物可显著降低缺血性卒中发生率，并得到国内外众多权威指南的广泛推荐。

４…。

然而目前我国房颤患者抗凝治疗显著不足…，传统抗凝药物华法林需定期监测凝血相关指标和调整剂量，且与多种药物和（或）食物存在相互作用，限制了其临床广泛应用。

新型口服抗凝药物具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。

其中直接Ｘａ因子抑制剂利伐沙班在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞。

本专家建议旨在帮助我国广大临床工作者合理规范使用利伐沙班（此专家建议待房颤卒中预防适应证批准后参考）。

以下重点讨论利伐沙班在非瓣膜病房颤患者使用的相关临床问题。

一、利伐沙班的作用机制及药理学特征‘７。

１４ｏＸａ因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。

每分子Ｘａ因子活化产生大约１０００分子凝血酶，因此抑制Ｘａ因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。

Ｘａ因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性．对生理性止血功能影响小。

与凝血酶相比，Ｘａ因子作用较单一，仅有促进凝血和炎症反应的作用。

利伐沙班特异性、直接抑制游离和结合的Ｘａ因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速，２～４ｈ达血浆峰浓度（Ｃｍａｘ）；血浆浓度．时间曲线呈剂量依赖性；１：３服１０ｍｇ绝对生物利用度为８０％～１００％。

非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识（完整版）非瓣膜病心房颤动（房颤）指未合并以下情况的房颤：①风湿性二尖瓣狭窄；②机械瓣或生物瓣置换术后；③二尖瓣修复术后。

脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症，缺血性脑卒中年发病率约为5％，病死率和致残率高。

服维生素K拮抗剂，如华法林抗凝治疗能有效降低脑卒中的风险。

但是，这类药物在临床应用中有明显局限性，包括①不能根据剂量预测抗凝强度；②诸多因素（如包括食物和药物）都可影响其在体内的代谢和抗凝强度；③维持治疗时，每月至少应测1次国际标准化比值（INR）；④即使按时监测INR，并据此调整剂量，INR在目标治疗范围（2.0-3.0）的时间也很难超过整个疗程时间的65％；⑤大出血并发症发生率较高，每年可达3％。

以上这些因素极大地限制了华法林的广泛使用。

在我国，具有脑卒中高风险的房颤患者中，华法林的使用率不到20％。

新型口服抗凝药（NOAC），包括凝血酶抑制剂——达比加群（dabigatran）和Xa因子拮抗剂——利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）等，通过与凝血酶或Xa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。

一系列临床试验证明，对房颤患者而言，NOAC是一类有效降低脑卒中风险，安全性较好的口服抗凝药。

NOAC 的优点是：①不需像华法林一样常规监测抗凝强度；②除特殊情况（肾功能不良、高龄，低体重等），一般治疗人群不需要调整剂量；③口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；④半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；⑤不受食物影响。

因此，NOAC已越来越多地用于临床，并受到广泛关注。

对房颤患者来说抗凝治疗十分重要，但也是一种风险较高的治疗。

房颤患者通常合并多种疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等，同时服用多种药物或接受经皮冠状动脉介入治疗而植入药物洗脱支架，这使抗凝治疗的过程变得更为复杂。

NOAC在我国临床应用的病例数尚少，经验相对缺乏。

新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用2021年05月21日09:06来源：一、新型口服抗凝药物与华法比较的利弊表1 与华法林比较NOAC的优势和劣势欧洲指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，通过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC，鉴于上述证据建议推荐以下情形下考虑NOAC：-不肯或不能同意华法林医治的患者，包括不能或不肯监测INR-未通过抗凝医治的患者-以往利用华法林显现出血或INR不稳固的患者二、新型口服抗凝药的药理学特性NOAC口服后起效快，半衰期短，每日一次或每日两次服药，部份通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。

表2 NOAC的药物代谢动力学特点尽管与华法林比较，目前所知与NOAC存在彼此作用的药物很少，可是仍然需要紧密关注归并用药。

在中国归并应用中药的患者较多，目前还不清楚哪些中药与NOAC存在彼此作用。

可是目前文报导阻碍上述途径的药物有丹参、人参、贯叶连翘（圣约翰草）、黄连素、五味子和银杏等，联合用药需谨慎。

进食能够增加利伐沙班的吸收和生物利费用，利伐沙班应与餐同服。

达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的阻碍，抑酸药物可能轻微降低其生物利费用，但没有临床意义。

表3 与NOAC归并用药的建议三、新型口服抗凝药物与凝血检测服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测。

可是在某些特殊情形下可能需要定量评判NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严峻出血或血栓事件、归并用药、可疑过量等。

NOAC 对凝血指标阻碍的最大程度出此刻其抵达血浆峰浓度时，大约在服药后2-4小时。

另外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期不同专门大。

需要注意的是，明确服药时刻与凝血指标的采血时刻十分重要。

（1）特异性定量指标定量评判NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并超级规。

INR不适于监测NOAC。

蝰蛇凝血时刻（ECT）可定量评估达比加群的活性，如ECT升高3倍提示出血风险增加。

稀释的凝血酶时刻（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关。

新型口服抗凝药治疗高龄非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗有效性及安全性【摘要】目的浅析高龄非瓣膜性心房颤动患者使用新型口服抗凝药治疗的有效性与安全性。

方法纳入本院2019年1月~12月本院收治的64例高龄非瓣膜性心房颤动患者，根据数字表法随机分为对照组与实验组，各32例，对照组接受华法林治疗，实验组接受达比加群治疗，就两组患者的治疗效果及安全性进行分析。

结果与对照组相比，实验组患者出血事件、不良反应发生率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论针对高龄非瓣膜性心房颤动患者使用新型口服抗凝药物具有较高的应用价值，安全性高。

【关键词】新型口服抗凝药；非瓣膜性心房颤动；高龄人群；安全性心房颤动是临床上较为常见的心律失常，世界范畴内患病人数高达3350万余人，我国约1000万余人。

有研究显示[1]，≥60岁的老年人群发病率达3~5%，而≥80岁的高龄人员发病率高达10%，严重威胁老年人群的生命健康。

现如今，临床常见的口服抗凝药物包含：华法林、利伐沙班、达比加群。

其中华法林在临床应用时间较长，能有效降低房颤患者栓塞风险，但仍存在一定局限性[2]。

新型口服抗凝剂应运而生，给抗凝治疗带来新道路，具有便捷、有效等优势，逐渐应用于临床。

为明确新型口服抗凝剂的有效性与安全性，本文就高龄非瓣膜性心房颤动患者使用新型口服抗凝药治疗的价值进行分析，结果如下。

1资料与方法1.1一般资料纳入本院2019年1月~12月本院收治的64例高龄非瓣膜性心房颤动患者，根据数字表法随机分为对照组与实验组，各32例，对照组男18例，女14例，年龄78~92岁，平均（85.71±1.17）岁。

实验组男19例，女13例，年龄78~92岁，平均（85.62±1.12）岁。

患者基线资料组间比对，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2方法对照组接受华法林治疗（（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31022123，2.5mg/片），1片/次，1次/d，每间隔3d检查1次，根据结果适当调整用量，波动控制于0.5mg/次，国际标准化比值调整至2.0~2.5，待连续3次检查稳定后，可每隔1个月服药1次。