EGFR和c_Met基因的相对拷贝数在非小细胞肺癌预后中的意义

c-Met和c-src在非小细胞肺癌中表达及其与放疗预后联系的开题报告I. 研究背景和意义非小细胞肺癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在世界范围内均居高不下。

目前，化疗和放疗是非小细胞肺癌的主要治疗方式之一。

然而，化疗和放疗的疗效受多种因素影响，预测疗效的准确性仍有待提高。

c-Met和c-src是非小细胞肺癌中常见的几种离子通道、酶、受体等分子。

研究发现，c-Met和c-src的表达与非小细胞肺癌的发生、发展和预后有关。

现有的学术研究主要探讨了c-Met和c-src的单独作用，尚未针对二者在非小细胞肺癌中的联合作用进行研究。

本研究旨在探讨c-Met和c-src在非小细胞肺癌中的表达情况，并探讨二者在放疗预后中的作用及其相互作用，以期为非小细胞肺癌疗效预测和治疗提供新思路和新方法。

II. 研究内容和方法1. 研究对象：选择100例非小细胞肺癌放疗病例，采用组织学及分子生物学方法对c-Met和c-src在癌组织中的表达情况进行检测。

2. 研究方法：首先采用组织病理学方法对非小细胞肺癌病例进行分类及分级，并评估患者的放疗反应。

然后，采用免疫组化和实时荧光定量PCR等分子生物学方法检测癌组织中c-Met和c-src的表达情况。

最后，采用SPSS软件对数据进行统计学分析，并进行生存分析和协同分析。

III. 预期结果和意义本研究预期能够探讨c-Met和c-src在非小细胞肺癌中的表达情况，并探讨二者在放疗预后中的作用及其相互作用。

预计能够发现c-Met和c-src与非小细胞肺癌的诊断和治疗相关，有望为非小细胞肺癌的疗效预测和治疗提供新思路和新方法，对临床医生开展个性化治疗具有较大的意义。

纤维支气管镜检测EGFR在非小细胞肺癌中的表达及意义现有的研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）相关信号通路在肺癌的发生和发展中起重要作用。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIS）是目前针对EGFR 治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的重要分子靶向药物。

EGFR的不同存在状态与TKIS的疗效相关。

EGFR在非小细胞肺癌中高表达，免疫组化法是一种有效的检测NSCLC标本中蛋白质水平的方法[1]，但多数集中在NSCLC手术切除标本的研究上[2]，对于纤维支气管镜（简称纤支镜）活检小标本的研究较少。

在此我们应用免疫组化技术对纤支镜NSCLC活检标本的EGFR基因进行检测，探讨EGFR在非小细胞肺癌患者中的表达、检测及临床意义。

资料与方法一般资料：2009年10月～2012年10月160例经病理诊断为NSCLC的活检标本，其中男101例，女59例，年龄31～83岁，中位数62岁；有吸烟史112例；组织学类型：腺癌104例，鳞癌44例，腺鳞癌5例，大细胞癌7例。

所检患者均为初次诊断。

另外收集10例正常肺组织活检标本和10例癌前病变肺组织活检标本进行对照。

试剂方法：石蜡包埋组织HE染色。

免疫组织化学采用EnVisim二步法，抗体EGFR。

CK5/6（标记鳞癌），CK8（标记腺癌），所有一抗均为单克隆抗体，均为工作液。

参照试剂盒说明操作，关键步骤如下：切片常规脱蜡至水，高压修复抗原，3%H2O2孵育10分钟，滴加一抗4℃过液，滴加二抗37℃孵育20分钟。

DAB染色，苏木精对比染色，透明封固，以PBC代替做空白对照。

结果判定：EGFR表达主要定位于胞浆/胞核是棕黄色或棕褐色颗粒状。

采用参考文献的方法进行打分[1]，0分无色，1分浅着色，2分深着色，3分棕褐色；按400视野下阴性细胞所占百分比打分：0阴性，1分阳性细胞≤25%，2分26%～50%，3分51%～75%，4分≥75%。

染色结果分1级标准为着色强度乘以阳性细胞比例，0分阴性（-），1～3分弱阳性（+），4～6分中度阳性（++），8～12分强阳性（+++）。

肿瘤转移相关因子在非小细胞肺癌中表达及预后意义王志新;张哉根【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2003(030)011【摘要】目的:探讨组织蛋白酶D(CD)、表皮生长因子受体(EGFR)、转移抑制基因nm23、抑癌基因p16在非小细胞肺癌(NSCLC)中表达的意义.方法:采用快速免疫组化法检测64例肺癌标本四种蛋白的表达.结果:肺癌组织CD、EGFR、nm23和p16表达的阳性率分别为65.6%、67.2%、60.9%和51.6%,p16蛋白表达缺失率达48.4%,CD和EGFR表达与肺癌患者临床分期(P0.05,P＜0.01)、淋巴结转移(P ＜0.01,P＜0.05)密切相关.COX比例风险模型分析和Kaplan-Meier生存曲线分析显示CD和EGFR是影响肺癌患者预后的重要因素(P＜0.05).结论:在NSCLC中nm23、p16、CD和EGFR异常改变的频率很高,在NSCLC的发展中可能起促进作用.CD和EGFR可作为评价NSCLC患者的预后指标.【总页数】3页(P780-782)【作者】王志新;张哉根【作者单位】第三军医大学新桥医院全军肿瘤中心,重庆市,400037;第三军医大学新桥医院全军肿瘤中心,重庆市,400037【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.结肠癌转移相关因子1和肝细胞生长因子受体在非小细胞肺癌中的表达及意义[J], 秦建领;秦名扬2.口腔鳞癌淋巴结转移灶及其原发灶中肿瘤转移相关因子的表达及临床意义 [J], 乌新林;林凯金;施琳;赵丽珍;申铁兵3.食管癌中Src蛋白与相关因子的表达及其预后意义 [J], 杜芸;左连富;王小玲;王永军;杨会钗;吴国祥4.肿瘤转移抑制基因Kiss-1在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义 [J], 王祖义;黎传奎;王萍;刘学刚;唐震;汪国文5.采用组织芯片研究非小细胞肺癌中肿瘤转移相关基因1、血管内皮生长因子C的表达及意义 [J], 孙向东;王晓萍;汪栋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

非小细胞肺癌EGFR基因检测的临床意义作者：高艳郭婵娟张银倪兵朱顺辉来源：《中外医学研究》2017年第14期【摘要】目的：研究和探讨EGFR基因检测在非小细胞肺癌临床诊疗中的价值和意义。

方法：抽选2015年11月-2016年11月，在笔者所在医院病理科进行检查的86例非小细胞肺癌患者。

收集他们的组织样本和血清进行EGFR基因检测，观察和分析其基因突变情况，并根据结果分为突变组和非突变组，均给予EGFR-TKI靶向治疗，统计、分析和对比两组患者的临床治疗情况和结果。

结果：经过试验检测得出，86例患者中共有40例出现EGFR基因突变（占46.5%），其中19-Del外显子缺失突变22例（占25.6%），21号外显子L858R点突变9例（占10.4%），20号外显子T790M插入突变3例（占3.5%），20号外显子T20 S768I为点突变3例（占3.5%），19号外显子缺失突变及20号外显子T790M插入突变1例（占1.2%），19号外显子缺失突变及20号外显子20-Ins点突变1例（占1.2%），20号外显子T790M点突变及20-Ins插入突变1例（占1.2%）。

经过临床治疗，突变组患者的临床总有效率（87.50%）显著高于非突变组患者的临床总有效率（60.87%），差异有统计学意义（P【关键词】非小细胞肺癌； EGFR基因；临床意义doi：10.14033/ki.cfmr.2017.14.009 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）14-0017-02非小细胞肺癌的病症类型主要分为腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌，其发病原因多与“二手烟”、生活环境、电离辐射、遗传因素等有关[1-2]。

非小细胞肺癌的诊断发现的时间较晚，扩散转移慢，死亡率高，且目前临床上常用的标准治疗方案（含铂两药）已经达到了临床有效率的平台期[3]，如何提高非小细胞肺癌患者的临床有效率成为当前治疗过程中亟待解决的主要难题之一。

中国肺癌杂志2014年12月第17卷第12期Chin J Lung Cancer, December 2014, Vol.17, No.12·860··综述·非小细胞肺癌中microRNAs 与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展段晓阳 史健【摘要】 近年来，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）靶向治疗中，尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI ）越来越多地进入到临床治疗，但EGFR-TKI 耐药的产生不仅影响药物敏感性，甚至出现疾病进展，成为制约其疗效的主要瓶颈。

微小RNA （microRNAs, miRNAs ）是一种非编码蛋白的RNA ，参与转录后水平基因的表达调控，最近研究发现，miRNAs 参与了EGFR-TKIs 耐药，影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。

本文就NSCLC 中miRNAs 与EGFR-TKIs 继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。

【关键词】 肺肿瘤；MicroRNAs ；EGFR-TKIs ；继发性耐药Advance in MicroRNAs and EGFR-TKIs Secondary Resistance Researchin Non-small Cell Lung CancerXiaoyang DUAN 1, Jian SHI21Graduate Student of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2Department of Medical Oncology,Hebei Province Cancer Hospital, Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author: Jian SHI, E-mail: shijian6668@【Abstract 】 In recent years, in non-small cell lung cancer (NSCLC) targeted therapy, especially in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR ) mutations, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) more and more come into the clinical treatment, but EGFR-TKI resistance not only influence the drug sensitivity, appear even disease progression, become the main bottleneck of its curative effect. MicroRNAs (miRNAs) is a non coding RNA and protein involved in regulating gene expression in the transcription level. Recent studies found that miRNAs involved in EGFR-TKIs resistance, which affect the sensitivity of tumor cells to treatment. In this paper, we reviewed briefly advance in miRNAs and EGFR-TKIs secondary resis-tance research in NSCLC.【Key words 】 Lung neoplasms; MicroRNAs; EGFR-TKIs; Secondary resistanceDOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.12.07作者单位：050000 石家庄，河北医科大学（段晓阳）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（史健） （通讯作者：史健，E-mail: shijian6668@ ）近几年，肺癌在发达及发展中国家的发病率逐年增高，即使在发达国家，5年相对生存率也仅为16%[1]。

非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状【摘要】egfr（表皮生长因子受体）信号通路在非小细胞肺癌（non small cell lung cancer nsclc）的发生和发展中起重要的作用，激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。

大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。

通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr 酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。

egfr基因的体细胞突变（somatic mutation）研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持，但egfr基因胚系突变（germline mutation）的研究却开展的较少。

本文在于总结国际上关于egfr基因18～21号外显子的胚系突变的研究。

【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；胚系突变1 egfr基因肺癌是我国发病率位居首位的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer nsclc）占肺癌患者的80%以上。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，egfr）信号通路在nsclc的发生和发展中起重要作用，激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。

大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。

通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。

自2004年林奇（lynch）和佩斯（paes）[1]等发现临床试验中肺癌患者表皮生长因子受体突变与egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）靶向药物治疗密切相关，多个前瞻性单臂临床试验证实了带有egfr激活突变的nsclc晚期患者受益于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的治疗[2]。

㊃综 述㊃M E T 扩增与非小细胞肺癌E G F R -T K I 耐药的相关性刘东1 王玉波21陆军军医大学基础医学院五大队,重庆400038;2陆军军医大学大坪医院呼吸内科,重庆400042通信作者:王玉波,E m a i l w a n g yu b o _110@163 c o m ʌ摘要ɔ M E T 是一个常见于肺癌患者的原癌基因㊂M E T 扩增与非小细胞肺癌肺癌患者的不良预后有关,其参与了肺癌细胞的增殖㊁存活㊁凋亡㊁侵袭㊁迁移和血管生成㊂研究证实M E T 扩增是一代及三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(E G F R -T K I )的重要耐药机制,患者使用克唑替尼达到克服M E T 扩增所致E G F R -T K I 耐药的效果㊂ʌ关键词ɔ M E T 扩增;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;耐药;癌,非小细胞肺D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 09 011C o r r e l a t i o nb e t w e e n M E Ta m p l i f i c a t i o na n dE G F R -T K I r e s i s t a n c e i nn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r L i uD o n g 1 W a n g Y ub o 21B a t t a l i o n F i v e o f B a s i c M e d i c a l S c i e n c e s A r m y M e d i c a l U n i v e r s i t yC h o n g q i n g 400038 C h i n a 2D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e D a p i n g H o s p i t a l A r m y M e d i c a l U n i v e r s i t yC h o n g q i n g 400042 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r W a n g Y u b o E m a i l w a n g yu b o _110@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ M E T i s a p r o t o o n c o g e n e c o mm o n l y s e e n i n l u n g ca n c e r p a t i e n t s M E T a m p l i f i c a t i o n i sa s s o c i a t e d w i t h p o o r p r o g n o s i si n p a t i e n t s w i t hn o n -s m a l lc e l l l u n g ca n c e r I t i s i n v o l v e d i n t h e p r o l i f e r a t i o n s u r v i v a l a p o p t o s i s i n v a s i o n m i g r a t i o na n da n g i o g e n e s i so f l u n g c a n c e r c e l l s S t u d i e s h a v ec o n f i r m e dt h a t M E T a m p l i f i c a t i o ni sr e l a t e dt ot h er e s i s t a n c e o ft h ef i r s t g e n e r a t i o na n dt h et h r e e g e n e r a t i o no fe p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r -t y r o s i n ek i n a s e i n h ib i t o r E G F R -T K I P a t i e n t sw e r e t r e a t e dw i t hC r i z o t i n i b t o o v e rc o m e t h e e f f e c t o fM E Ta m pl i f i c a t i o n o n E G F R -T K I r e s i s t a n c eʌK e y wo r d s ɔ M E Ta m p l i f i c a t i o n E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r -t y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r R e s i s t a n c e C a r c i n o m a n o n -s m a l l -c e l l l u n gD O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 09 011肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一㊂在我国,肺癌每年的新增病例为70 5万,死亡病例为56 9万,是恶性肿瘤发病率和病死率之首[1]㊂近年来,随着分子生物学的发展,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(e pi d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r -t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r ,E G F R -T K I )在非小细胞肺癌(n o n -s m a l l c e l ll u n g ca n c e r ,N S C L C )的治疗中的应用得到迅速发展,然而耐药限制了其临床应用㊂多项研究发现E G F R -T K I 耐药的患者中检测到M E T 扩增㊂本文对M E T 扩增与N S C L C 患者E G F R -T K I 耐药的相关性进行综述㊂1 M E T 扩增概述M E T 是一个原癌基因,位于人类7号染色体长臂(7q21-31),长度约125k b ,同时含有21个外显子[2],其蛋白产物是酪氨酸激酶受体,它包含了以下结构区:S e m a区㊁4个I P T 区㊁P S I 区㊁J M 区㊁T K 区和TM 区㊂S e m a 区为配体结合区,J M 区则包含多个酪氨酸磷酸化位点并具有启动酪氨酸激酶活性的作用㊂M E T 的配体是肝细胞生长因子(h u m a nh e p a t o c y t e g r o w t hf a c t o r ,H G F ),也被称为离散因子,属于纤维蛋白溶酶原家族,由N 末端㊁K r i n gl e 域㊁C 末端组成㊂成熟的H G F 是由蛋白水解酶作用于前体产生的α链和β链经二硫键链接而成的异二聚体,具有活化M E T 的功能[3]㊂生理状态下H G F /M E T 信号通路在胚胎和成人机体内都有表达,在胚胎发育过程中,H G F/M E T 信号通路在促进有丝分裂㊁诱导形态生成等过程中扮演重要角色;在成人体内,该信号途径则在组织损伤后的修复和再生中发挥作用㊂M E T 扩增即M E T 拷贝数扩增,包括整条染色体重复和局部基因的重复[4]㊂通常使用荧光原位杂交技术㊁二代测序检测M E T 拷贝数扩增[5]㊂㊃696㊃国际呼吸杂志2019年5月第39卷第9期 I n t JR e s p i r ,M a y 2019,V o l .39,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.2M E T扩增与N S C L C的关系在1%~20%的N S C L C患者中测到M E T扩增,其与不良预后有关㊂O k u d a等[6]分析了213例N S C L C患者的病理切片,发现M E T拷贝数增加是N S C L C患者术后预后差的相关因素㊂而C a p p u z z o等[7]研究表明M E T扩增的N S C L C患者预后可能与其平均基因拷贝数相关㊂在N S C L C中M E T与其配体H G F结合后,胞质中的酪氨酸残基发生自身磷酸化,激活了酪氨酸激酶及其它效应蛋白,从而激活了细胞内多种信号通路,如P I3K-A k t㊁R a s-MA P K及S T A T3通路等[8-9],也对N S C L C细胞的增殖㊁存活㊁凋亡㊁侵袭㊁迁移和血管生成产生影响[10]㊂3M E T扩增与E G F R-T K I耐药的关系近年来,研究发现H G F/M E T除了在N S C L C的发生和发展中起着重要的作用外[11],也是E G F R-T K I获得性耐药的一个重要机制[12]㊂31 M E T扩增与一代E G F R-T K I耐药关系一代E G F R-T K I在临床已获得广泛应用,如厄洛替尼㊁吉非替尼㊁埃克替尼㊂但令人遗憾的是,大部分患者使用一代E G F R-T K I8~16月后出现耐药[13]㊂在吉非替尼或厄洛替尼耐药的肺腺癌患者中,21%的患者检测出M E T扩增[14]㊂B e n e d e t t i n i等[15]通过建立的吉非替尼耐药细胞系的M E T 活化模型,发现当细胞存在大量M E T活化时,E G F R-T K I 对肺癌细胞的作用明显减弱,即便是敏感突变的细胞也同样受限,提示M E T活化与E G F R-T K I的原发性耐药关系密切㊂E n g e l m a n[12]等建立了对吉非替尼产生获得性耐药的肺癌细胞株,通过对其干预,发现这一耐药归因于M E T 扩增㊂他们认为M E T扩增导致的吉非替尼耐药是通过以E r b B3介导的P I3K通路持续激活,从而绕过了受抑制的E G F R靶点而产生㊂也有多项研究[12,16-18]表明,H G F/ M E T信号通路是E G F R-T K I获得性耐药的一个重要机制, H G F/M E T信号通路可激活P I3K-A k t㊁R a s-MA P K及S T A T3㊂32M E T扩增与三代E G F R-T K I耐药关系第三代E G F R-T K I是新一代不可逆性㊁选择性酪氨酸激酶抑制剂,对表皮生长因子受体敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用,可克服包括厄洛替尼㊁吉非替尼㊁阿法替尼等因T790M引起的获得性耐药[19-20]㊂目前主要的代表药物为奥希替尼(o s i m e r t i n i b,A Z D9291)㊂二线奥希替尼患者的中位无进展生存期为101个月,明显优于化疗组患者(44个月),降低了70%的疾病进展风险㊂一线使用奥希替尼的N S C L C患者的无进展生存期为189个月,也明显优于一代E G F R-T K I(102个月),降低了54%的进展或死亡风险㊂研究报道服用奥希替尼的耐药机制主要与表皮生长因子受体C797S突变有关[21]㊂但有研究报道奥希替尼耐药患者也检测到M E T扩增,认为M E T扩增是另一种可能导致奥希替尼耐药的机制[22-24]㊂研究证明在细胞系水平,M E T扩增可导致表皮生长因子受体T790M细胞(H C C827G R)E R K和A K T持续磷酸化,进而降低三代E G F R-T K I的敏感性[25]㊂但克唑替尼联合奥希替尼或C O-1686后,能明显减E R K和A K T的活化㊂一项收集了13例奥希替尼耐药的N S C L C患者治疗前和耐药后的血浆或组织进行N G S检测的研究发现,4例(308%)患者在奥希替尼耐药后检测到M E T扩增;且M E T扩增组患者的无进展生存期短于无M E T扩增组患者(35个月比99个月,P=0117),提示出现M E T扩增患者的预后更差[5]㊂2017年美国临床肿瘤学会也在报告指出,23例奥希替尼的耐药患者中7例(304%)检测出M E T扩增[5]㊂M E T扩增也被认为是第三代E G F R-T K I的又一重要耐药机制[26]㊂但目前尚缺少M E T扩增与奥希替尼耐药的大样本的队列研究㊂4M E T抑制剂与克服E G F R-T K I的关系克唑替尼最早是针对M E T开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其机制是通过抑制M E T激酶与A T P的结合及结合之后的自身磷酸化而发挥作用,之后发现克唑替尼是M E T/R O S/A L K的多靶点酪氨酸激酶抑制剂㊂2011年美国食品药品监督管理局批准克唑替尼用于治疗存在E M L4-A L K融合基因的晚期N S C L C患者,但它在M E T阳性的晚期N S C L C中的作用依然处于探索阶段㊂2014年美国临床肿瘤学会也报道了一项关于克唑替尼的部分Ⅰ期研究(N C T00585195),旨在研究M E T扩增的晚期N S C L C患者服用克唑替尼的疗效和安全性,共入组了16例患者,入组患者按M E T/G E P7(7号染色体着丝粒)比例分为3组:>18且<22(低度,n=1),ȡ22且ɤ5(中度,n= 6)和>5(高度,n=6);所有患者均服用克唑替尼250m g2次/d;结果显示,克唑替尼对低㊁中㊁高度M E T扩增患者的有效率为0㊁17%和67%㊂G o u等[26]发现,M E T扩增所致吉非替尼或厄洛替尼获得性耐药的N S C L C患者,在联合使用克唑替尼治疗后,缓解率为455%,疾病控制率为545%㊂W a n g等[5]报道了2例奥希替尼耐药的患者,根据E G F R有无T790M突变的不同选择了一代或三代E G F R-T K I联合克唑替尼,影像学复查提示2例患者疗效均达到部分缓解,且1例患者的脑转移病变基本消失㊂克唑替尼是克服M E T扩增获得性耐药的良好选择㊂目前新型M E T抑制剂在研发过程中, K a t a y a m a等[27]在建立的吉非替尼耐药细胞系H C C827-G R 中检测到M E T扩增,而利用P HA-665752阻断M E T信号通路达到了恢复耐药细胞对吉非替尼的敏感性㊂因此,克唑替尼对M E T扩增所致的E G F R-T K I耐药具有一定作用,但尚缺乏较大样本量的临床研究结果支持,所以需要更多的临床研究验证㊂E GF R-T K I在晚期N S C L C治疗中发挥了良好的疗效和较少的不良反应,但耐药已成为亟待解决的问题[28]㊂M E T扩增已证实与第一代及第三代EG F R-T K I的耐药密切相关㊂而针对耐药后的治疗,与之相应的M E T抑制剂及多种药物联合也逐渐应用于临床㊂M E T抑制剂在M E T 通路异常激活的患者中初显成效,目前临床主要使用的药物是克唑替尼,但尚缺乏大样本的临床研究证实其疗效㊂但在克唑替尼耐药之后,目前的研究极其有限,期待未来㊃796㊃国际呼吸杂志2019年5月第39卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2019,V o l.39,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.疗效更好㊁更安全的新型M E T抑制剂的问世㊂如何应对不可避免的耐药现象,需要更多的基础及临床研究给学者提供启发,也期待更多的分子靶向药物的个体化精准治疗给患者带来更好的疗效和更长的生存期㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1陈万青郑荣寿张思维等2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析J中国肿瘤20162511-8D O I1011735ji s s n1004-024*******A0012S o l o m o n B J M o k T K i m D W e ta l F i r s t-l i n ec r i z o t i n i bv e r s u s c h e m o t h e r a p y i nA L K-p o s i t i v e l u n g c a n c e r J NE n g l J M e d 2014 37123 2167-2177 D O I 10 1056N E J M o a14084403 G h e r a r d iE B i r c h m e i e r W B i r c h m e i e r C e ta l T a r g e t i n gM E T i nc a n c e r r a t i o n a l ea n d p r o g r e s s J N a tR e vC a n c e r201212289-103D O I101038n r c32054 K a w a k a m iH O k a m o t o I O k a m o t o W e t a l T a r g e t i n g M E Ta m p l i f i c a t i o na s an e wo n c o g e n i c d r i v e r J C a n c e r s B a s e l2014631540-1552D O I103390c a n c e r s60315405 W a n g Y L i L H a n R e t a l C l i n i c a la n a l y s i s b y n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g f o r N S C L C p a t i e n t s w i t h M E Ta m p l i f i c a t i o nr e s i s t a n c et o o s i m e r t i n ib J L u n g C a nc e r2018118105-110D O I101016j l u n g c a n201802007 6 O k u d aK S a s a k iH Y u k i u eH e t a l M e t g e n ec o p y n u m b e rp r e d i c t s t h e p r o g n o s i s f o r c o m p l e t e l y r e s e c t e dn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r J C a n c e rS c i200899112280-2285D O I101111j1349-7006200800916x7 C a p p u z z oF M a r c h e t t iA S k o k a n M e ta l I n c r e a s e d M E Tg e n ec o p y n u m b e rn e g a t i v e l y a f f e c t ss u r v i v a lo fs u r g i c a l l yr e s e c t e dn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s J JC l i nO n c o l200927101667-1674D O I101200J C O 2008191635 8 G o y a lL M u z u m d a r M D Z h u A X T a r g e t i n g t h e H G Fc-M E T p a t h w a y i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a J C l i nC a n c e rR e s20131992310-2318D O I1011581078-0432C C R-12-27919 T r o v a t oM T o r r eM L R a g o n e s eM e t a l H G F c-m e t s y s t e mt a r g e t i n g P I3K A K T a n d S T A T3p h o s p h o r y l a t e d-S T A T3p a t h w a y si n p i t u i t a r y a d e n o m a s a n i mm u n o h i s t o c h e m i c a lc h a r a c t e r i z a t i o n i nv i e wo f t a r g e t ed t he r a p i e s J E n d o c r i n e2013443735-743D O I101007s12020-013-9950-x 10 F a v o n iR E A l a m a A P r e c l i n i c a ls t r a t e g i e st a r g e t e da tn o n-s m a l l-c e l ll u n g c a n c e r s i g n a l l i n g p a t h w a y s w i t h s t r i k i n g t r a n s l a t i o n a l f a l l o u t J D r u g D i s c o vT o d a y2013181-211-24D O I101016j d r u d i s20120701111 T s u t a K K o z u Y M i m a e T e ta l c-M E T p h o s p h o-M E Tp r o t e i ne x p r e s s i o na n d M E T g e n ec o p y n u m b e r i nn o n-s m a l lc e l l l u n g c a r c i n o m a s J J T h o r a c O n c o l201272331-339D O I101097J T O 0b013e318241655f12 E n g e l m a n J A Z e j n u l l a h u K M i t s u d o m i T e t a l M E Ta m p l i f i c a t i o n l e a d st o g e f i t i n i br e s i s t a n c ei nl u n g c a n c e rb ya c t i v a t i n g E R B B3s i g n a l i n g J S c i e n c e200731658271039-1043D O I101126s c i e n c e114147813 M i t s u d o m i T M o r i t a S Y a t a b e Y e ta l G e f i t i n i b v e r s u sc i s p l a t i n p l u sd o ce t a x e l i n p a t i e n t s w i t hn o n-s m a l l-c e l l l u n gc a n c e r h a r b o u r i n g m u t a t i o n so f t h ee p ide r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r W J T O G3405a no p e nl a b e l r a n d o m i s e d p h a s e3 t r i a l J L a n c e tO n c o l2010112121-128D O I101016S1470-20450970364-X 14 B e a nJ B r e n n a nC S h i hJ Y e ta l M E Ta m p l i f i c a t i o no c c u r sw i t ho r w i t h o u t T790M m u t a t i o n si n E G F R m u t a n tl u n g t u m o r sw i t ha c q u i r e dr e s i s t a n c e t o g e f i t i n i bo re r l o t i n i b JP r o cN a t l A c a d S c i USA 20071045220932-20937D O I101073p n a s071037010415 B e n e d e t t i n i E S h o l lL M P e y t o n M e ta l M e ta c t i v a t i o ni nn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r i s a s s o c i a t e d w i t h d e n o v o r e s i s t a n c e t oE G F Ri n h i b i t o r sa n dt h ed e v e l o p m e n to fb r a i nm e t a s t a s i s J A mJP a t h o l20101771415-423D O I102353a j p a t h201009086316 C a p p u z z oF J a n n eP A S k o k a n M e t a l M E Ti n c r e a s e d g e n ec o p y n u m b e ra nd p r i m a r y re s i s t a n c et o g ef i t i n i bt h e r a p y i nn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s J A n n O n c o l2009202298-304D O I101093a n n o n c m d n63517 A p p l e m a nL J M E Ts i g n a l i n gp a t h w a y ar a t i o n a l t a r g e t f o rc a n c e r t h e r a p y J JC l i n O n c o l201129364837-4838D O I101200J C O 201137792918 B l u m e n s c h e i n G R J r M i l l s G B G o n z a l e z-A n g u l o AMT a r g e t i n g t h eh e p a t o c y t e g r o w t h f a c t o r-c M E Ta x i s i nc a n c e r t h e r a p y J JC l i nO n c o l201230263287-3296D O I101200J C O 201140377419 R e m o n J C a r a m e l l aC J o v e l e tC e t a l O s i m e r t i n i bb e n i f i t i nE GF R-m u t a n t N S C L C p a t i e n t s w i t h T790M-m u t a t i o nd e t e c t e db y c i r c u l a t i n g t u m o rD N A J A n n O n c o l2017284784-790D O I101093a n n o n c m d x01720 M o kT S W u Y-L A h n M-J e ta l O s i m e r t i n i bo r p l a t i n u m-p e m e t r e x e d i nE G F RT790M-p o s i t i v e l u n g c a n c e r J NE n g l J M e d 2017 3767 629-640D O I 10 1056N E J M o a161267421 T h r e s s K S P a w e l e t z C P F e l i p E e ta l A c q u i r e d E G F RC797S m u t a t i o n m e d i a t e sr e s i s t a n c et o A Z D9291i n n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r h a r b o r i n g E G F RT790M J N a tM e d2015216560-562D O I101038n m 385422 P l a n c h a r d D L o r i o t Y A n d réF e ta l E G F R-i n d e p e n d e n tm e c h a n i s m so fa c q u i r e d r e s i s t a n c et o A Z D9291i n E G F RT790M-p o s i t i v eN S C L C p a t i e n t s J A n n O n c o l201526102073-2078D O I101093a n n o n c m d v31923 D r i l o n A C a p p u z z oF O uS I e ta l T a r g e t i n g M E Ti nl u n gc a n c e r w i l le x p e c t a t i o n sf i n a l l y b e M E T J J T h o r a cO n c o l201712115-26D O I101016j j t h o20161001424 O r t i z-C u a r a nS S c h e f f l e r M P l e n k e rD e t a l H e t e r o g e n e o u sm e c h a n i s m so f p r i m a r y a n d a c q u i r e d r e s i s t a n c e t o t h i r d-g e n e r a t i o nE G F Ri n h i b i t o r s J C l i n C a n c e r R e s201622194837-4847D O I1011581078-0432C C R-15-191525 C h a b o nJ J S i mm o n s A D L o v e j o y A F e ta l C o r r i g e n d u mC i r c u l a t i n g t u m o u rD N A p r o f i l i n g r e v e a l sh e t e r o g e n e i t y o fE GF R i n h i b i t o r r e s i s t a n c em e c h a n i s m s i n l u n g c a n c e r p a t i e n t sJ N a t C o mm u n 2016 7 13513 D O I 10 1038n c o mm s1351326 G o uL W uY L Y a n g J e t a l T a r g e t i n g c-M e t o v e r e x p r e s s i o nf o r o v e r c o m i ng a c q u i r e d r e s i s t a n c e t oE G F R T K I s i nN S C L CJ JO n c o l20153315s809127 K a t a y a m aR A o y a m a A Y a m o r iT e ta l C y t o t o x i ca c t i v i t yo f t i v a n t i n i b A R Q197i s n o t d u e s o l e l y t o c-M E T i n h i b i t i o nJ C a n c e rR e s201373103087-3096D O I1011580008-5472C A N-12-325628王莉洁梁志欣喻航等肺癌的驱动基因与靶向治疗研究进展J国际呼吸杂志2017374297-301D O I103760c m a j i s s n1673-436X 201704012收稿日期2018-07-31㊃896㊃国际呼吸杂志2019年5月第39卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2019,V o l.39,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

EGFR、CTEN和E-cad在非小细胞肺癌中的表达及意义的开题报告一、研究背景及意义非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型之一，也是肺癌死亡的主要原因。

NSCLC的治疗手段主要包括手术切除、化疗、放疗等，但这些治疗手段的效果并不理想。

因此，研究NSCLC的发生机制和分子标志物对于早期诊断、治疗和预后评估具有重要意义。

EGFR、CTEN和E-cad是NSCLC发生、发展中重要的分子标志物。

EGFR是一种酪氨酸激酶受体，在NSCLC中表现为过度表达或激活突变，是一种可能会导致肿瘤产生并促进肿瘤生长的因子。

CTEN是一种在肿瘤细胞中高度表达的成纤维细胞外质蛋白，它参与了细胞的迁移和浸润过程。

E-cad是一种重要的细胞间黏附分子，它在肿瘤发生和发展中发挥了重要的作用。

因此，本文旨在探讨EGFR、CTEN和E-cad在NSCLC中的表达及其意义，为NSCLC的早期诊断、治疗和预后评估提供科学依据，为NSCLC 的治疗提供新的思路和方向。

二、研究内容及方法1. 研究对象本研究选取40例NSCLC患者和40例正常人作为研究对象。

其中，NSCLC患者有29例鳞状细胞癌和11例腺瘤。

2. 实验方法（1）蛋白质表达检测：收集NSCLC和正常人的肺组织，提取蛋白质，利用Western blotting技术检测EGFR、CTEN和E-cad的表达水平。

（2）组织免疫组化：收集NSCLC和正常人的肺组织，采用组织免疫组化技术检测EGFR、CTEN和E-cad的蛋白质表达，并评估其在肿瘤细胞中的分布情况。

（3）统计学分析：采用SPSS 20.0软件对收集的数据进行统计学分析，计算EGFR、CTEN和E-cad的表达率和差异等参数。

三、预期结果预期本研究可以得到以下结果：（1）EGFR在NSCLC中的表达水平较正常人明显升高，提示EGFR在NSCLC中扮演重要的作用。

（2）CTEN在NSCLC中的表达水平较正常人明显升高，提示CTEN可能参与了NSCLC的侵袭和转移过程。