ASCO指南更新：无驱动基因突变IV期非小细胞肺癌一线治疗

最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。

免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。

共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。

共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。

检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。

共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。

2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新2024年4月26日至4月27日，CSCO指南大会在济南香格里拉大酒店举办。

会议由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办。

本次肿瘤医学论坛将为您带来非小细胞肺癌指南的更新要点整理。

1、早中期非小细胞肺癌更新一：分子分型部分1、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗”作为I级推荐。

证据来源：IMpower010研究。

2、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗”作为Ⅱ级推荐。

3、新增“不可手术Ⅲ期及IV期NSCLC肿瘤组织进行免疫组化MET蛋白过表达检测”作为Ⅱ级推荐。

更新二：不可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分新增”SABR联合免疫治疗”作为Ⅱ级推荐。

证据来源：2023年6月18日发表在The Lancet上的一项立体定向放射治疗(SABR)联合纳武利尤单抗对比SABR用于早期或孤立性复发NSCLC的随机对照、Ⅱ期研究。

更新三：可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。

证据来源：ALINA研究。

2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅱ级推荐；证据来源：KEYNOTE-671研究、RATIONALE-315研究。

2)新增“含铂化疗联合度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅲ级推荐；证据来源：AEGEAN研究。

3)新增”新辅助含铂化疗联合纳武利尤单抗治疗后的纳武利尤单抗辅助治疗”作为Ⅲ级推荐。

证据来源：CheckMate77T研究。

更新四：可手术ⅢA或IIB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。

证据来源：ALINA研究。

2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合特瑞普利单抗新辅助+辅助治疗”作为I级推荐；证据来源：NEOTORCH研究。

EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。

近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。

在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。

广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。

2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。

文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。

EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。

而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。

北京肿瘤医院方健一、研究方法的更新情况ASCO的药物指南的更新是比较缓慢的，而NCCN和ASCO指南关于晚期非小细胞肺癌的的差别有以下几个方面。

组织者：NCCN组织的是21个肿瘤中心，ASCO则是抗癌协会的肺癌相关的专家做组织者。

指南内容：NCCN是一到IV期的指南，ASCO是只对IV期病人、晚期病人做的指南。

参加人员：NCCN是内外放疗科医生均参与，而ASCO因为只是针对IV期病人，所以只有肿瘤内科的医生参与。

更新时间：NCCN相对较短，基本上半年或一年就有更新，但其文章可能相对显得不够成熟；ASCO的指南更新时间比较长，基本上五、六年以后才更新一次，其特点就是可靠性比较强。

2009年的ASCO的更新主要基于前瞻的随机对照研究。

另外，只有生存期延长的才能被推荐，尤其是化疗药物，亚组分析只做参考，仅有无进展生存期或只有PFS延长，还要根据药物的毒性、生活质量才参考是否被推荐。

新的药物来源要根据MEDLINE和EMBASE，还有Cochrane数据库来做。

入组条件：入组的都是IV期的非小细胞肺癌患者；入组条件主要是药物时间的比较、药物与安慰剂的比较、药物与最佳支持治疗时间的比较等；报告了OS、PFS以及毒性生活质量症状缓解；化疗药物仅限于III期的RCT的试验；而分子靶向药物包括II、III期的临床试验、队列研究以及临床试验中的回顾的亚组分析。

图解：2002年到2009年一共入组190篇文献，其中RCT有52篇，荟萃分析的有29篇，其他的回顾性组织学分析一共有109篇。

入组文献的局限性：入组的体力状况评分较差的患者入组数目有限；老年患者入组数目有限；三线以上的治疗缺乏III期的临床试验的研究数据。

图解：原版的关于更新的这些指南。

二、指南推荐更新--一线治疗2003年指南推荐：IV期患者非小细胞患者进行药物治疗可延长生存期，药物治疗适用于PS评分0到1的患者，以及选择性的一些PS评分2的患者，应在PS评分较好的时期开始治疗，2009年的指南推荐跟2003年的指南推荐基本相同，即PS评分0到1和选择性的PS评分是2的患者作为对比推荐一致。

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.23.1022·指南解读·《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》罕见靶点诊疗更新李营歌，董熠，余舒阳，文英美，宋启斌，姚颐Diagnostic and Therapeutic Strategy Updates of Rare Oncogenic Mutations in ChineseSociety of Clinical Oncology Guidelines on Diagnosis and Treatment of Non-small CellLung Cancer (2023 Edition)LI Yingge, DONG Yi, YU Shuyang, WEN Yingmei, SONG Qibin, YAO YiCancer Center, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China CorrespondingAuthor:YAOYi,E-mail:*****************.cn姚颐 博士，硕士生导师，留德学者。

武汉大学人民医院肿瘤中心书记兼肿瘤Ⅰ科主任、医院重点培养青年人才，“医疗名家”、“匠心名师”称号获得者。

中国抗癌协会肺癌专委会委员，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专委会委员，华人放疗协作组（CRTOG）肺癌专委会委员，中国老年保健协会肺癌专委会常委，湖北省医学会肿瘤学分会常委，湖北省临床肿瘤学会（ESCO）书记兼常务理事、肺癌青委会主任委员、纵隔肿瘤专委会副主任委员、靶点诊疗专委会副主任委员、分子影像专委会常委、食管癌专委会常委、泌尿生殖肿瘤专委会常委，湖北省抗癌协会常务理事、肿瘤内科治疗专委会副主任委员、肿瘤营养与代谢专委会副主任委员、肺癌专委会常委。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员，旅德华人医师学者协会创始会员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员。

驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤，严重威胁人们的健康。

近年来，肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，引领肿瘤的精准治疗模式。

对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 患者，多种程序性死亡受体 1( programmed death 1，PD-1) 和程序性死亡配体 1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 抑制剂取得显著疗效，在晚期NSCLC 一线、二线治疗中获得适应证，并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局，使得“chemo- free”有望成为可能。

免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时，也对肺癌治疗方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。

20n 年 Nature 发表的《Cancer immunotherapy comes of age》点燃了免疫治疗的燎原之火，众多研究陆续推出，主要集中于程序性死亡受体1( programmed death 1，PD-1) 、程序性死亡配体1( programmed death-ligand 1 PD-L1)和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T lympho- cyte-associated antigen 4，CTLA-4) 抑制剂。

自 2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来，PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。

2014 年美国食品药品监督管理局( Federal Food and Drug Adminstra- tion，FDA) 首先批准pembrolizumab 和nivolumab用于晚期黑色素瘤治疗，其适应证不扩大。

其中，对非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer NSCLC)治疗的不断探索：从二线到一线，从晚期到局部晚期再到早期，从单药到联合，从泛人群到精准治疗，使得免疫治疗遍地开花。

2023CSCO小细胞肺癌诊疗指南更新要点（全文）根据2023年第5版世界卫生组织（WHO）发布的胸部肿瘤病理分类肺神经内分泌肿瘤（NETs泡括4类肿瘤类型,即典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、而SC1C又可分为大细胞神经内分泌癌（1CNEC师小细胞肺癌（SC1C）,单纯型SC1C（占80%）和复合型SC1C（SC1C伴腺癌、鳞癌等非小细胞成分）。

在SC1C的诊断方面，WHO分类引入了新型内分泌标志物——胰岛素瘤相关蛋白I（INSM1）,其具有较高的特异性,应在免疫组化中常规检测；而进行鉴别诊断时，Ki-67指数是区分SC1C与类癌的关键，SC1C的Ki-67指数一般较高（50%-100%）,与1CNEC的鉴别一般通过形态学特点即可完成,与其它类型肿瘤的鉴别诊断要点如图1所示。

图1.SC1C与其它肿瘤的鉴别诊断复合型SC1C近年来在临床实践中确诊数不断增加，许多病例是由接受过靶向治疗，如EGFR-TKI的非小细胞肺癌（NSC1C）转化而来，诊断时除合并大细胞成分或1CNEC要求含量少的成分>10%时，对大部分复合型SC1C确诊并无含量要求。

值得注意的是在基因层面，近年来研究发现SC1C转化前后的两种成分，均有相同的驱动基因变异。

此外，近年来多项研究提出了对SC1C的分子分型方法，较为典型的是2019年研究提出以ASC11x NEUROD1、YAP1和POU2F3四种关键转录调控因子的差异表达，将SC1C分为SC1C-A x SC1C-N x SC1C-Y和SC1C-P型，该分型与SC1C的治疗应答相关，提示分子分型有望在未来指导SC1C的精准治疗相关临床探索正在进行之中。

01.我国自主研发的PD-1/11抑制剂在我国获批广泛期SC1C（ES-SC1C）一线治疗适应证在ES-SC1C的一线治疗中，将Γ斯鲁利单抗+依托泊甘+卡柏4周期后斯鲁利单抗维持治疗」从III级专家推荐提升为I级推荐（优选，1A类证据）；新增「阿得贝利单抗+依托泊首+卡粕4周期后阿得贝利单抗维持治疗」，专家推荐级别为I级（优选，1A类证据，见图2）。