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FBN1基因突变致肢端发育不良的研究进展2024（全文）摘要FBN1基因突变使其编码的fibrillin-1蛋白异常，影响肌肉骨骼的生长，导致身材高大和身材矮小两种相反的表型，临床表现为马方综合征和肢端发育不良。
FBN1突变导致的肢端发育不良疾病包括acromicric发育不良、geleophysic发育不良和Weill-Marchesani综合征，部分位点突变既可导致acromicric发育不良也可导致geleophysic发育不良。
TGF-β信号通路失调是不同类型肢端发育不良患者的潜在致病机制。
该病目前尚无特效治疗，主要是对症治疗。
早期识别症状、明确诊断、早期治疗可改善患者预后。
该文将从FBN1突变致肢端发育不良的致病机制、临床表型、治疗和随访等方面进行综述。
FBN1基因突变使其编码的fibrillin-1蛋白异常，可导致多种疾病，包括马方综合征、家族性胸主动脉瘤、家族性晶状体异位、皮肤僵硬综合征、MASS综合征、肢端发育不良等[1]，其中肢端发育不良包括acromicric 发育不良(acromicric dysplasia，AD)、geleophysic发育不良(geleophysic dysplasia, GD)和Weill-Marchesani综合征(Weill-Marchesani syndrome，WMS)[2]。
FBN1基因突变临床表型多变，其中马方综合征和肢端发育不良两组疾病分别表现为身材高大和身材矮小，这种表达可变性的机制目前尚不清楚。
本文就FBN1突变致肢端发育不良相关研究进展进行阐述，为将来进一步的致病机制研究作基础。
1 FBN1基因FBN1基因位于15q21.1，由66个外显子组成，编码fibrillin-1蛋白，该蛋白包含2 871个氨基酸，是一种细胞外基质蛋白，是结缔组织中细胞外基质(extracellular matrix，ECM)微纤维的主要结构成分[3]，为结缔组织提供支持[4]；Fibrillin-1是转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)活性的重要细胞外调节因子[5]。
激素耐药型肾病综合征儿童与COL4A5基因突变的关系研究作者：张玉霞赵青来源：《新医学》2020年第06期【摘要】目的探討糖皮质激素（激素）耐药型肾病综合征（SRNS）儿童与Ⅳ型胶原A5（COL4A5）基因突变的关系。
方法选取51例原发性肾病综合征（PNS）患儿，其中经足量激素治疗4周无效的患儿即SRNS 26例，经足量激素治疗4周有效的患儿即激素敏感型NS （SSNS）25例，并选择同期体检的27名健康儿童作对照，采集外周血提取DNA，并进行DNA测序。
结果 COL4A5基因突变仅在PNS患儿中检出而在对照组中未检出。
51例PNS患儿中，检出COL4A5基因突变16例，其中散发突变和遗传突变各8例。
SRNS患儿的COL4A5基因突变检出率为46%，高于SSNS患儿的16%（P < 0.05）。
SRNS患儿和SSNS患儿的突变来源比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
结论 COL4A5基因突变和PNS的发生有关，且该突变可能与患儿激素耐药有关。
【关键词】糖皮质激素耐药型肾病综合征;脱氧核糖核酸测序;Ⅳ型胶原A5;基因突变【Abstract】 Objective To investigate the relationship between steroid-resistant nephrotic syndrome （SRNS） and type Ⅳ collagen alpha 5 （COL4A5） gene mutation in children. Methods A total of 51 children with primary nephrotic syndrome （PNS） were enrolled. Twenty-six children who were not healed after 4-week adequate hormone therapy were assigned into the SRNS group，25 patients who were effectively treated with adequate hormone therapy were allocated into the steroid-sensitive NS （SSNS） group， and 27 healthy children receiving physical examination were recruited as normal controls. DNA was extracted from the peripheral blood of PNS and healthy children. DNA sequencing was performed. Results COL4A5 gene mutation was detected in the PNSchildren rather than the normal controls. Among 51 PNS children， COL4A5 gene mutation was identified in 16 children including 8 cases of sporadic and 8 cases of genetic mutations. The COL4A5 gene mutation rate in the SRNS group was 46%， significantly higher compared with 16% in the SSNS group （P < 0.05）. The source of mutation did not significantly differ between the SRNS and SSNS children （P > 0.05）. Conclusion The COL4A5 gene mutation is closely correlated with the occurrence of PNS， which is probably associated with the steroid resistance in children.【Key words】 Steroid-resistant nephrotic syndrome;DNA sequencing;Type Ⅳ collagen alpha 5; Gene mutation肾病综合征（NS）是儿童期常见的肾小球疾病，其临床症状多见蛋白尿、低蛋白血症和不同程度的水肿等[1]。
国际内分泌代谢杂志2021 年3 月第41 卷第2 期Int J Endocrinol Metab，March2021,V〇1.41.N〇.2• 87 •腎上腺疾病专题•综述•原发性醛固酮增多症相关的基因突变研究进展王慧萍^童安莉11中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科，国家卫生健康委员会内分泌重点实验室100730; 2河北北方学院研究生学院，张家口 075000通信作者：重安莉，Email:tonganli@【摘要】原发性醛固酮增多症（简称原醛）是最常见的继发性高血压。
近年来，随着全外显子测序等技术的应用，原醛发病机制的研究获得了很大的进展，驱动醛固酮合成的基因胚系和体系突变是导致原醛发病的主要机制，尤其在醛固酮腺瘤、特醛症和家族性醛固酮增多症方面的研究成果不断地更新我们的认识。
【关键词】原发性醛固酮增多症;发病机制；基因突变基金项目：国家自然科学基金（81770427，82070822)DOI： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200706-07013Research progress on gene mutation related primary aldosteronism Wang Huiping2, Tong Anli1.'Department of Endocrinology y Key Laboratory of Endocrinology ^National Health Commission of the PeopledRepublic of China, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academyof Medical Sciences, Beijing 100730 ^China；2Hebei North University Graduate School, Zhangjiakou 075000,ChinaCorresponding author ： Tong Anli, Email ：********************【A bstract】Primary aldosteronism (PA) is the most common secondary hypertension. In recentyears, with the application of whole exome sequencing (WES) , great progress has been made in the pathogenesis of PA. Germline and somatic mutations of aldosterone synthesis-driving genes are the main pathogenesis leading to PA, which greatly update our understanding of this dissease, especially in aldosterone-produ-cing adenoma, idiopathic hyperaldosteronism and familial hyperaldosteronism.【Key words 】Primary aldosteronism; Pathogenesis; Gene mutationFund program：National Natural Science Fundation of China (81770427, 82070822)DOI ： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200706-07013原发性醛固酮增多症（简称原醛），是最常见的 继发性高血压，占高血压的5% ~ 10% [1]，原醛患者 心血管和肾脏并发症的发生率明显高于原发性高血 压患者。
Health Protection and Promotion May 2021 Vol.21 No.1018临床论著4 参考文献[1] 沈丽.改进术前禁食禁饮方法对骨科接台手术病人的影响[J ].上海护理,2016,16(8):125-127.[2] 冯清华.对行择期手术的手外科患者进行术前禁食禁饮的不良反应及对策研究[J ].当代医药论丛,2016, 14(13):172-173.[3] 孙俭娟.缩短创伤骨科择期手术患者围手术期禁食水时间的影响分析[J ].内蒙古医学杂志,2020,52(3):324-325.[4] 于玲玲,王兰芝,王琼.创伤骨科手术患者术前禁食禁饮管理现状调查分析[J ].中国临床护理,2020,12(3): 272-274,278.[5] 黎慧玲,李献凤.骨科择期手术患者术前禁饮禁食时间的应用现状[J ].当代护士（上旬刊）,2020,27(5):8-10. [6] 卢彩华.择期手术病人禁食与禁饮护理现状[J ].全科护理,2017,15(4):418-419.[7] 钟洁琦.禁食禁水时间对妇科腹腔镜手术患者不良反应的影响[J ].临床护理杂志,2018,17(3):58-60.[8] 程建军,谢小琴,李玉兰,等.品管圈活动对缩短骨科术后患者禁食禁饮时间的效果探究[J ].医药高职教育与现代护理,2019,2(2):129-132.[9] 郭春叶,王婷.缩短骨科择期接台手术患者禁食禁饮时间的临床意义[J ].中国乡村医药,2020,27(20):6-7.[10] 赵媛,彭贵凌.优化术前禁食禁饮流程对创伤骨科择期手术患者的影响[J ].中华护理杂志,2019,54(4):523-526.[2021-04-25收稿]甲亢性突眼患者TSH、TPOAb、TRAb、TGAb 水平变化分析王英 陶雪梅*【摘要】 目的 综合分析甲亢性突眼患者促甲状腺激素（TSH）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、促甲状腺受体抗体（TRAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平变化。
垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1期ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,V o1.5,No.1?垂体肿瘤临床与基础?垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗雷霆张华楸舒凯牛洪泉李龄作为一种古老的疾病,垂体生长激素腺瘤导致的肢端肥大症是学者最早了解但又不断研究,不断认识的一种垂体疾病….对该病的每一次深入认识都促进了诊断和治疗方法的改进与发展.在被接受为是一个分泌器官之前,垂体一直被视为一个残余器官.Marie(1886)最早报告了2例患有严重肢端肥大症患者的临床表现,并与其他骨骼变形性疾病的病理学改变进行了鉴别诊断.遗憾的是Marie未能将肢端肥大症归于垂体疾病.直到数年后(1891年),Marie的学生Souza—Leite在继续研究其中1例患者的尸检时方才发现有垂体增大,但当时未能引起人们的注意.此后,Cushing对垂体疾病的发病机制,邻近组织损伤和垂体功能低下与亢进等方面进行了研究并发表了一系列专题文章.他的工作引起了当时世界范围对垂体肿瘤研究的兴趣,促进了垂体肿瘤现代观的形成12l.1925—1935年,人们逐渐认识到垂体前叶为病变的产生地,并证实了靶腺分泌的反馈调节作用.20世纪40年代末至50年代初,垂体受到下丘脑的调节为人们所认识.1960—1990年,神经内分泌的研究进入了一个黄金时代,诸如垂体激素及调节因子的分离提纯,序列分析和合成等项研究广泛展开.至此,垂体生长激素的调节机制基本形成了如下经典模式:下丘脑分泌生长激素释放激素(growthhor—mone—releasinghormone,GHRH),激活腺苷酸环化酶(adenylcyclase,AC),使细胞内环磷酸腺苷cAMP浓度升高,从而引起生长激素(growthhormone,GH)分泌增多【.近年来,分子生物学研究对生长激素腺瘤发病机制最重要的发现在于,几乎所有的垂体肿瘤都发生于单一的突变细胞.在生长激素腺瘤的家族性多发内分泌肿瘤1型中存在着染色体1lq13的缺失,提示其发病机制在于原有的抑制子基因的丢失.而染色体ll号抑制子区域的获得性突变也可能为非作者单位:430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科家族性内分泌腺瘤的原因.所以,目前对垂体生长激素腺瘤发病机制的研究主要集中在两个方面:一是垂体肿瘤起源于异常生理调节的结果(由于靶腺负反馈调节的丧失或丘脑下部异常的正向调节而导致过度刺激增生);二是垂体肿瘤起源于癌基因的激活或抑癌基因的丧失.随着分子生物学技术的进展,人们发现垂体生长激素腺瘤与G蛋白功能变异有关.研究结果表明,约40%的生长激素腺瘤患者存在编码Gsct基因(gsp基因)的突变,这些突变发生在编码Gsct基因的201号密码子CAT(编码精氨酸)或227号密码子CAG(编码谷氨酰胺,较少见).突变造成Gsct内在的GTP酶活性下降,Gsct—GTP不能水解而呈持续活性状态,腺苷酸环化酶持续激活,最终引起生长激素过度分泌.突变的Gsct基因被称作gsp癌基因17-111.有关gsp癌基因的研究,我们采用PCR—DNA序列分析法发现,国人生长激素腺瘤患者的gsp癌基因阳性率和突变种类与西方患者相同,表达率为30%~45%ll1.据朱涛等[1O1报告,通过PCR—SSCP分析,发现在42例被检测的肿瘤标本中有ll例存在Gsct第8外显子的突变.另有研究表明,肿瘤大小,向海绵窦的浸润程度,DNA聚合酶活性水平或Ki一67阳性细胞百分比,在gsp阳性和阴性肿瘤中也均无显着差异.一,诊断方法1.临床症状由于垂体生长激素腺瘤为颅内良性肿瘤,生长缓慢,早期可无明显临床症状.其发病机制主要是通过腺瘤细胞分泌的生长激素直接或间接[由胰岛素样生长因子一1(insulin—likegrowth factor一1,IGF一1)】作用于身体各个器官,表现为多器官受累.青春期前的儿童,由于骨骼尚未闭合,体格生长迅速,表现为"巨人症".在骨骼闭合之后,高生长激素水平促使软组织及骨骼组织在某些部位显着生长,而出现"肢端肥大综合征".肢端肥大症患者多有典型面容,如五官粗大,头颅变长,下颌突出及鼻大,唇厚等.手指,脚趾末端多呈杵状改变.心中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1—ChinJContempNeurolNeuro—surg,February2005,V o1.5,No.1.?5血管和呼吸系统疾病是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因.由于心肌肥厚,心功能降低,可继发高血压或冠心病,称为"肢端肥大症性心脏病".舌体增大和咽喉淋巴组织增生容易引起上呼吸道阻塞, 导致患者睡眠中呼吸暂停.肢端肥大症可使得内脏器官普遍性肥大,胃肠道息肉和癌症发生率增加. 能量代谢方面,蛋白质合成增加,脂肪动员加速,血糖水平增高.部分患者可出现糖耐量降低或糖尿病.在内分泌方面,生长激素腺瘤患者常伴有多结节性甲状腺肿大,肾上腺皮质增生.由于生长激素腺瘤细胞多同时分泌催乳素(prolactin,PRL),患者也可出现月经紊乱,溢乳,性欲减退和阳痿.患者的皮肤多增粗,增厚,毛囊增多,毛发变粗,部分肿胀或患有黑棘皮症.目前临床上发现的生长激素腺瘤多为大型腺瘤或巨大型腺瘤,这可能与生长激素促进肿瘤生长有关.因而,其肿瘤压迫症状较其他类型的肿瘤常见,患者临床多表现为头痛,头晕,视力下降,视野缺损或眼球运动障碍.2.实验室检查在典型的临床表现基础上,还需结合实验室检查和影像学资料方才构成垂体生长激素腺瘤完整的诊断基础.实验室检查包括基础生长激素测定,胰岛素样生长因子测定以及生长激素兴奋或抑制实验等一系列检查.正常生长激素放射免疫测定值的上限为5g/L.由于生长激素分泌具有周期性,因而常用口服糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTY)进行检测,如果在口服糖耐量试验中生长激素水平被抑制低于1g/L,则可基本排除生长激素腺瘤.其他如促黄体生成激素释放激素(1uteinizinghormone—releasinghormone,LHRH),生长激素释放激素兴奋试验以及多巴胺抑制试验等亦可对下丘脑一垂体激素轴进行全面评价.在诊断过程中,除明确垂体生长激素腺瘤外,尚需进行相关检查了解患者全身器官损害和程度,如高血压,心脏病,糖尿病等,这些对术前评价及术后处理均至关重要.3.影像学检查随着影像学技术的发展,CT与MRI在垂体肿瘤的诊断和治疗方面具有重要意义. CT检查有助于判断肿瘤周围有无骨质破坏,内部有无卒中或钙化;MRI检查则对明确肿瘤性质,质地和了解肿瘤与周围组织关系方面有重要意义.此外,手术中X线检查和术中MRI检查也越来越为人们所重视.前者可帮助经蝶手术路径的定位.后者对术中全切除肿瘤和保护颈内动脉等重要组织结构具有积极作用.二,治疗方法垂体生长激素腺瘤作为一种以外科治疗为主要治疗手段的疾病,其治疗目标越来越高:全切除肿瘤,保护残余垂体功能,降低异常升高的激素水平至正常范围;同时缓解临床症状和并发症,特别是改善心血管,呼吸系统的症状和代谢方面的紊乱.常用的治疗方法包括手术,放射治疗和药物治疗【l.目前治疗生长激素腺瘤的主流方案为:首先行肿瘤全部或大部分切除,而后再通过放射治疗或药物治疗残余肿瘤,降低生长激素分泌水平.对鞍上或鞍旁的扩展型肿瘤,可先行药物治疗使肿瘤缩小至鞍内,同时降低生长激素分泌水平,再行手术切除,也能达到良好效果.1.手术切除垂体生长激素腺瘤的手术方法分为经蝶和经颅两种入路.对肿瘤较大主要向鞍上池生长,压迫视神经,侵入第三脑室,侧脑室或突入额叶脑组织中的肿瘤,多采用开颅经翼点或经额入路手术.但经蝶手术对多数局限于鞍内或部分向蝶窦,鞍上生长,尤其侵及海绵窦的肿瘤仍为首选术式【l4】.由于肢端肥大症患者的鼻腔相对较大,目前较多应用的术式是经单鼻孔一蝶窦入路.其优点在于到达鞍底路径短,不必处理鼻嵴骨质,缩短手术时间.垂体生长激素腺瘤切除完全后可用无水乙醇对瘤腔做进一步处理;向两侧海绵窦扩展者,可用特制的可弯曲刮匙进入海绵窦刮除肿瘤.为了达到肿瘤最佳切除程度,可将现代化的仪器如内镜,导航系统,甚至术中磁共振应用于经蝶手术中.据统计有56%-100%的患者术后生长激素分泌水平可降至10L以下,15%-20%1'l~于5Lt,故部分患者术后需施以相应的放射治疗或药物治疗.2.药物治疗对于术后血清生长激素水平>10I~g/L,或胰岛素样生长因子未恢复至正常范围者,需考虑行放射治疗和药物治疗.治疗生长激素腺瘤的药物多能抑制垂体生长激素腺瘤细胞分泌生长激素轴的不同环节.(1)生长激素释放抑制因子或类似物:生长激素释放抑制因子(somatostatin,SS)也称生长抑素,是由下丘脑分泌,具有抑制垂体分泌生长激素和促甲状腺激素(thyroid—stimulatinghormone,TSH)的作用.目前用于临床治疗的药物多为生长抑素类似物(奥曲肽,octreotide).术前应用此类药物可使肿瘤缩中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1期ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,V【)1.5,No.1小和软化.在应用奥曲肽治疗垂体生长激素腺瘤的研究中发现,奥曲肽对gsp基因阳性患者具有显着抑制生长激素释放的作用,而对gsp阴性者则抑制效果较差.这可能由于奥曲肽是通过作用于葡萄糖糖基转移酶(glucosyltransferase,GTP)调节蛋白而负反馈调节由gsp基因导致升高的腺苷环化酶水平,从而抑制生长激素释放.因而gsp基因可作为评价奥曲肽治疗人类垂体生长激素腺瘤效果的重要分子生物学指标.兰瑞肽为近年发展起来的新型缓释生长抑素类制剂.其与生长抑素受体的结合能力强于奥曲肽.每2周肌内注射1次,每次剂量为3Omg,国内外对其临床应用都取得了较好的效果.部分肢端肥大症患者常合并不同程度的头痛,可给予卡马西平(得理多)短时服用.有些患者为剧烈头痛,而生长抑素则是治疗该种头痛的最佳药物.此时其他止痛药物均不理想.(2)多巴胺激动剂:对肢端肥大的患者,口服多巴胺激动剂的有效率仅为10%.但对同时存在高催乳素血症或混合型生长激素.催乳素(GH.PRL)分泌腺瘤者,多巴胺激动剂则是适宜的选择Il5J.其应用剂量应从小剂量开始,直至达到最佳疗效剂量.此外,多巴胺激动剂和奥曲肽联合应用也能取得较好的临床效果.(3)生长激素受体拮抗剂:这是一种新开发的能与生长激素受体在结合位点1结合,抑制生长激素的生物学效应.目前这种药物尚在观察阶段,但对手术或其他药物临床症状控制无效的患者,特别是胰岛素样生长因子水平居高不下的患者具有一定作用[161.3.放射治疗对术中无法完全切除或术后MRI检查发现有少量肿瘤残余的患者,应进行正规的放射治疗.传统放射治疗的总剂量为45～5OGy,主要副作用是导致垂体功能低下.放射治疗适用于无法进行手术切除或有残余垂体肿瘤者,以及药物治疗失败和(或)拒绝接受其他治疗方法的患者;每阶段照射剂量不超过1.75Gy.放射治疗对降低生长激素和胰岛素样生长因子分泌水平或缩小肿瘤体积的效果缓慢.生长激素分泌水平降低的最快时期是行放射治疗的最初2年.三,预后与展望垂体生长激素腺瘤的治疗效果可以从临床症状,实验室检查指标和影像学改变等3个方面进行综合评估.临床症状的改善包括诸如视力好转,头痛症状消失或其他相关临床表现的改善;在实验室检查中,生长激素和胰岛素样生长因子则是反映肢端肥大症相关并发症发生改善的精确标记物.所以术后应早期进行生长激素评价,即术后2-4个月内进行口服葡萄糖耐量实验和胰岛素样生长因子检测.目前,评估生长激素腺瘤治愈或缓解的生化指标:术后血清生长激素水平基础值≤5IXg/L为生物学治愈;5-10g/L为临床缓解,>10Ixg/L说明病情仍处于活动期.另外对于手术后的患者,笔者建议于术后1～3个月复查MRI,观察肿瘤切除情况和是否需要接受进一步的放射治疗.对无明显肿瘤残余的患者,建议3-6个月定期复查MRI以确定肿瘤有无复发.综上所述,肢端肥大症诊断和治疗的每一次进展都是基础研究不断发展的结果;但目前研究中存在的问题如肿瘤的侵袭性,生长抑素耐受,生长激素第三调节途径的发现与作用等均有待深入研究.参考文献l雷霆,舒凯,郭东升,等.对垂体腺瘤发病机理研究的哲学思考. 医学与社会.2000,13:39—40.2NomikosP,LadarC,FahlbuschR,eta1.Impactofprimarysurgery onpituitaryfunctioninpatientswithnon—functioningpituitaryade? nomas—astudyon72lpatients.ActaNeurochir(Wien),2004.146:27-35.3雷霆,刘勤,刘暌.等.生长激素第三调节途径在人垂体生长激素腺瘤生长激素释放中的作用.中华实验外科杂志,1999,l6:429—431.4雷霆,薛德麟,AdamsEF,等.gsp癌基因在人垂体GH腺瘤的表达与GHRH对GH分泌效应比较.同济医科大学,1997,26(增刊):10—14.5FahlbuschR,GanslandtO,BuchfelderM,eta1.Intraoperativemag. neticresonanceimagingduringtranssphenoidalsurgery.JNeuro—surg,2001,95:381-390.6张作洪,白祥军,雷霆,等.垂体瘤与细胞内信号传导机制异常. 中华实验外科杂志,1999,l6:190—191.7LeiT,AdamsEF,BuchfelderM,eta1.Relationshipbetweenprotein kinaseCandadenylylcyclaseactivityintheregulationofgrowth hormonesecretionbyhumanpituitarysomatotrophinomas.Neuro—sugery,1996,39:569.8雷霆,薛德麟,AdamsEF,等.PKC在人垂体肿瘤增生中的作用研究.同济医科大学,1998,27:39—41.9朱涛,浦佩玉,杨树源.垂体腺瘤发生的基闲学研究.中华神经外科杂志,1995,l1:172—175.1O朱涛,杨树源,孙银水,等.垂体生长激素腺瘤中Gsct基因突变的PCR-SSCP分析.中华神经外科杂志,1997,l3:247—248.1lLandisCA,MasterSB,SpadaA.eta1.GTPaseinhibitingmutations activatetheMphachainofGsandstimulateadenylylcyclaseinhu—监2{】lfm生∞?7……u1l…I∞j,㈣l.341}~fiL/2㈨12¨.…^0蝙0竹怍c㈣^?中*b.20(~0,l7钳I¨?Jm…Il…rilltF【mv…I¨et(IlintoA2~]02I=.,¨hlI…"h,r_ll-…1'………【.II:1…1'J…Jmtrah2【】【口87:4~4058L4J?t￡,k1,"^蚺hm1lIk倬嗜醺筋膜竞一例报告世扦嚼.5Ⅲ胜{性他趣端帅帐f脚小施十JjI-20043JJ30I【^院』3t…m舵∞"小耀越肿帐.toR,脚j【轻堰墒盘热."{地慷腕m删奸呲B"J能傩辟.木to8艘馋斯j5一{r1硅州宙肿胜f捧雌完j卓删W瞎柬托【俸懈心Ito:368.悔"州小上姓filJ竹腱轩帅.:按fb州i徙一"饵{带州也册走州札监扦㈣*1H址黹f_}5H坚mF蹲叫m堪能着地r牲仲血州受懒"r背圳量"f舟能肌力5级,肌肉1i}I{帅幢^啸脯圳鬲.『{tl8肫涨位IJ】;}件c074L/l}竹m()q-IsI"缃0心i川唪率m她肄捕¨{fL性抗1挂兰吼Ⅲ鞍拂n衄x掩E¨D血在异带Ⅲ偿～啃慨耐斑J^院∞U^jm忏如'蛆'脐蛳肛I1P【【幢衄梳!^.嘶嶝陛受軎艘臌刊【_l_lgⅢ由J臂睦性舫憎惫靖r捷∞-¨?I咛.Rd臧精4El后患特觉牡灌啦肚雌质地立辅H?JIpfnt1:1蹲"F16一l惭t精心陆H1惋娜慌雌¨々5f)-1f{:l,院:HfJ链常船"{啃j功能i|I常秘,t讨诧峙雌筋胜斑l¨qi~illt"hi]itLiiJj『sl川ⅢI4J"光报¨:Sh,-_川¨综卉_蝻国々束叫般让由纪疵由{《矗刖山性蜒喘&性砸.咄盐竹渐动璺率州青Hf事',讹to坤他日啦I寝."谗啊氆噼蓉z辅助陆矗Ⅵ牲州lmH捧艘桃绑崛靠比高衄*球蚩f-}"琏舵器【一丘Ⅱ瞎犍细}融由车情拌性在理卞州扦血嚆穗靴腿础商Il1fJ…正龟删琳盘ntl0.226{Iln1m面【I1K雌#l?l1.十J【t山科J.I《【^#…"to#iirliMm蠕外20005:2025I『1I_R.",I^lIKI,,H1¨_In…nI]I1JIE~t,Il】ha t…f—IlI(Istf,tit~pBu~tl:3"h…?m'?Jfl?…r~glhl* jjMlul"i.Iq.f:IOII63"¨ffh…cⅢJ&l1n1I'Zt1-IIrHm¨"IHq123I5rJ{I『-2IllH-II22)qJ伊报々'-iUmW"0【～…地J*….Il¨】计1l1?Ⅱ1忡荨II曹推I削陆性舫采f^持疑崩脱flJ叭嶂竹增仆『≈f,li,J厦挺竹艘Ⅲm雎符辅悄啦响孵必越波到诛tOilItOt内组'川状川!rlll艟敲胁L.I常小州l¨J瞎断咄叫'c而咒叭诵状m帆酶激嘶.敞病坤托档肌丧rf:蚀rhr袍堆抑制刷溃疔什设肯|_地t嘛腑雌蛇0电在打史iN-ll¨撤,晦川特J清疗情麟舫雌斑教考号盘蘸iI1tlIfIIV~T[LF.fli]flJ~,f¨llIJ'…IjIl_l…ll1'ml…1.1…㈨…¨…¨一lIni"~llilt*IIII1~11¨_q4l【:S6~'--5702IItillK.I~ln,¨,IIPt1]hrd~gyI】rt41sii]1,Ill,i"n…iIi…_IJl- la…hil¨l『n‰¨J-~urolt'l口87】4r6J2637j1'r"11ⅦJSHk|l{…'】ihiIkI"㈨…Ⅲ,IIvithJ…_f¨lh…n"mvJlh"l…al~.d~illJ[/11"{rmffhrtomnh11Il…I|_rwltihil…l1.BJJI,¨.…l¨|11It)qg: 41l85】IR74H_-rilJE}JHMIh1.I1'11lf…LiitJ~ivHi]4ii…1……t1…lc1d[mlh~,h,ghh_u.¨,di,…'【|l】1Ⅲ…1}Iq^75:If衲p2of)8~7。
㊃病例报告㊃通信作者:李小青,E m a i l :x a _l x q@163.c o m S L C 12A 3基因突变G i t e l m a n 综合征并身材矮小1例临床分析许金腾1,马 凯2,李小青2,杨 颖3(1.西安医学院,陕西西安710021;2.西安市儿童医院免疫科,陕西西安710003;3.陕西省儿科疾病研究所,陕西西安710003) 摘 要:G i t e l m a n 综合征(G i t e l m a n s yn d r o m e ,G S )又被称为家族性低钾低镁血症,是一种以低钾低氯性碱中毒㊁低镁血症㊁低尿钙㊁高肾素活性为特征的常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病,血压可正常或偏低㊂大多数患者经过 食补+药物 替代治疗有良好的预后,早期发现并予相应治疗,可显著提高患者生活质量㊂现将西安市儿童医院收治的1例G i t e l m a n 综合征并身材矮小患者临床资料及诊疗过程,结合相关文献学习,做如下报道㊂关键词:G i t e l m a n 综合征;低血钾;矮小症;S L C 12A 3基因中图分类号:R 696.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)10-0933-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.10.014C l i n i c a l a n a l y s i s o fG i t e l m a n s yn d r o m e a n d s h o r t s t a t u r ew i t hS L C 12A 3m u t a t i o n i no n e c a s e X u J i n t e n g 1,M aK a i 2,L iX i a o q i n g 2,Y a n g Y i n g31.X i a n M e d i c a lU n i v e r s i t y ,X i 'a n 710021,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f I mm u n o l o g y ,X i 'a nC h i l d r e n 'sH o s p i t a l ,X i 'a n 710003,C h i n a ;3.S h a a n x iP r o v i n c i a l I n s t i t u t e o fP a e d i a t r i cD i s e a s e s ,X i 'a n 710003,C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L iX i a o q i n g ,E m a i l :x a _l x q @163.c o m A B S T R A C T :G i t e l m a n s y n d r o m e (G S ),a l s ok n o w na sf a m i l i a lh y p o k a l e m i ch y p o m a gn e s e m i a ,i sa na u t o s o m a l r e c e s s i v e i n h e r i t e da n ds a l t -l o s i n g r e n a lt u b u l a rd i s e a s ec h a r a c t e r i z e db y h y p o k a l e m i ca n dh y p o c h l o r e m i ca l k a l o s i s ,h y p o m a g n e s e m i a ,h y p o c a l c i u r i a a n dh i g h r e n i n a c t i v i t y .A n dG S p a t i e n t sm a y ha v e n o r m a l o r l o wb l o o d p r e s s u r e .M o s t p a t i e n t sh a v e g o o d p r o g n o s i sa f t e r f o o ds u p p l e m e n t +d r u g r e p l ac e m e n t t h e r a p y .E a r l yde t e c t i o na n dc o r r e s p o n d i n gt r e a t m e n t c a ns i g n i f i c a n t l y i m p r o v et h el i f e q u a l i t y o f p a t i e n t s .T o g e t h e r w i t ho t h e rr e l a t e dl i t e r a t u r e ,t h i s p a p e r r e p o r t s t h e c l i n i c a l d a t a ,d i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to f a p a t i e n tw i t hG i t e l m a ns y n d r o m ea n ds h o r t s t a t u r ea d m i t t e dt o X i 'a nC h i l d r e n 'sH o s pi t a l .K E Y W O R D S :G i t e l m a n s y n d r o m e ;h y po k a l e m i a ;s h o r t s t a t u r e ;S L C 12A 3g e n e G i t e l m a n 综合征(G i t e l m a ns y n d r o m e ,G S )又被称为家族性低钾低镁血症,是一种常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病㊂主要表现为低钾低氯性碱中毒㊁低镁血症㊁低尿钙㊁高肾素活性,可有疲劳㊁夜尿增多㊁肌无力㊁肌强直,甚至发生致命性心律失常等表现,多数患儿缺乏典型临床表现,常导致漏诊㊂本文报道西安市儿童医院收治的1例G S 患者,结合相关文献复习,旨在提高临床医师对该病的认识㊂1 病例资料患儿,女,7岁10月,以 间断皮疹1月余,加重3天 于2018年10月16日收住院㊂1月余前于当地医院诊断 过敏性紫癜 住院治疗11天好转出院㊂10天前出现呕吐,伴腹痛,以下腹为主,大便呈暗红色血样便,10次/日,量中等,予 头孢哌酮钠舒巴坦钠㊁甲泼尼龙琥珀酸钠 等治疗8天症状缓解,住院期间多次查电解质:血清钾波动于2.32~2.50mm o l /L ㊂3天前再次出现典型紫癜样皮疹,伴腹痛,遂以 过敏性紫癜㊁低钾血症原因待查 转入我院㊂既往史:5岁余因动脉导管未闭行介入治疗㊂家族史:父母体健,非近亲结婚㊂查体:体温36.6ħ,呼吸20次/m i n ,血压80/55mm /H g (1mmH g =0.133k P a ),体重18.5k g ,身高100c m (<P 3)㊂意识清,精神可㊂面色欠红润㊂双眼睑无水肿㊂腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性,肠鸣音4次/m i n ㊂脊柱㊁四肢㊁关节无红肿㊁畸形,无压痛及活动受限,双下肢可见紫癜样皮疹㊂四肢肌力㊁肌张力正常㊂余系统查体无异常㊂入院后查血常规:白细胞计数9.17ˑ109/L ,中性细胞百分比67.2%,淋巴细胞百分比21.5%,红细胞计数4.43ˑ1012/L ,血红蛋白浓度126g /L ,血小板计数550ˑ109/L ㊂尿㊁粪常规正常㊂血沉㊁降钙素㊃339㊃‘临床荟萃“ 2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2019,V o l 34,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.正常㊂肝肾功能㊁甲状腺功能㊁心肌酶正常㊂凝血四项:血浆凝血酶原时间10.90s,凝血酶原活动度164.0%,凝血酶原国际标准化比值0.78,余项正常㊂血清电解质:K +2.25mm o l /L ,N a +132.0mm o l /L ,C l -94.2mm o l /L ,C a 2+2.63mm o l /L ㊂血气分析:p H7.49,p C O 227mmH g ,p O 2126mmH g ,H C O -320.60mm o l /L ,B E -2.00mm o l /L ,S p O 299%㊂血压及血糖正常㊂心电图提示:S T 段下移(V 2-V 6)㊂抗核抗体系列及抗中性粒细胞胞浆抗体:阴性㊂入院后初步诊断为 过敏性紫癜(混合型)㊁低钾血症 ㊂予口服氯化钾缓释片(0.5g /次,每天3次)㊁地塞米松抗炎及常规对症治疗后腹痛缓解㊁皮疹消退㊂期间多次复查电解质血钾均较低(表1)㊂追问病史:患儿自3岁起体格发育便落后于同龄儿㊂既往有口干㊁多饮,进食固体食物困难㊂其母亲有低血钾病史㊂完善泌尿系及双侧肾上腺超声:均正常㊂促肾上腺皮质激素10.00p g/m l (参考值10~185p g /m l ),皮质醇0.50μg /d l (参考值3.7~19.4μg/d l )㊂尿电解质4项:钾17mm o l /24h (参考值51.0~102.0mm o l /24h ),钠118.8mm o l /24h (参考值130~220mm o l /24h ),氯96.3mm o l /24h (参考值170~210mm o l /24h ),钙0.4mm o l /24h (参考值2.5~7.5mm o l /24h )㊂高血压4项:血管紧张素Ⅰ(4ħ,卧位)32.94n g /(m l ㊃h ),血管紧张素Ⅰ(37ħ,卧位)36.50n g /(m l ㊃h ),血管紧张素Ⅱ(卧位)910.40p g /m l (参考值25~60p g/m l ),肾素活性(卧位)3.56n g /(m l ㊃h )[参考值0.15~2.3n g /(m l ㊃h )],醛固酮(卧位)204p g/m l (参考值30~160p g/m l ),醛固酮/肾素活性(卧位)5.73㊂血镁正常㊂复查心电图:窦性心动过缓伴心律不齐;S T -T 改变(V 3-V 6);Q -T 间期延长542m s ㊂表1 氯化钾缓释片替代治疗后患儿血清电解质变化治疗后时间(d)血清钾(mm o l /L )血清钠(mm o l /L )血清氯(mm o l /L )血清钙(mm o l /L )口服氯化钾(3次/d )12.25132.094.22.630.5g /次32.19136.798.12.460.5g /次52.36132.693.82.500.5g /次82.70132.892.92.500.5g /次112.27132.593.52.591.0g /次152.42132.491.02.341.0g /次192.62132.790.72.461.5g /次202.75132.391.22.651.5g/次 注:参考区间:血钾3.5~5.3mm o l /L ,血钠137~147mm o l /L ,血氯99~110mm o l /L ,血钙2.25~2.67mm o l /L入院后予补钾治疗后血钾水平仍较低,且患儿无呕吐㊁腹泻,无大汗等症状,完善相关检查,逐步排除因摄入不足㊁库欣综合征㊁原发性醛固酮增多症㊁自身免疫性疾病等导致的低钾血症可能㊂考虑存在离子通道相关性疾病,征得家长同意行基因检测,结果示:S L C 12A 3基因c .911C>T (p.T 304M )和c .1129_1140d e l (p .M 377_F 380d e l )复合杂合变异(图1)㊂结合患儿临床特点及实验室检查,确诊为G i t e l m a n 综合征㊂予口服氯化钾缓释片(1.5g/次,3次/d ),复查心电图正常,血清电解质血钾较前回升,好转出院㊂出院3个月后电话随访患儿目前口服氯化钾缓释片(1.5g /次,3次/d ),血清钾维持在3.0mm o l /L ,心电图正常㊂未诉不适,病情平稳,生活如常㊂图1 受检者S L C 12A 3基因c .911C >T (p .T 304M )变异S a n ge r 测序家系验证结果,从左到右依次为患儿㊁母亲㊁父亲㊃439㊃‘临床荟萃“ 2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2019,V o l 34,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.2讨论G S的病因现已明确,是位于16号染色体长臂(16q13)的溶质载体家族12成员3突变所致,其所对应的S L C12A3基因编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(N C C T)结构和/或功能异常,引起肾脏远曲小管对钠氯重吸收减少,引起低血容量,继而导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R A A S)激活㊁低血钾性碱中毒等一系列病理生理和临床表现[1-2]㊂目前为止,在G S患者中已经发现有180多种噻嗪类敏感的N C C T基因(S L C12A3)突变㊂据报道18%~40%的可疑G S患者只携带一个突变基因,在对448名患者进行基因检测分析提示总突变率为88%,其中70%的患者存在2种突变,18%的患者有1种突变,12%的患者没有发现突变,这与国外学者在中国的研究结果相似[3-6]㊂国外学者对中国G S患者基因分析发现T h r60M e t为最常见突变类型[5-6],该患儿携带S L C12A3基因复合杂合变异,经S a n g e r 验证,发现c.911C>T(p.T304M)杂合变异来源于母亲,该变异为H GM D收录的已知变异: B o u c h i r e b㊁M i a o和Z h o n g等[7-9]分别发现3例G S 合并其他疾病的患者携带该杂合变异(另一变异分别为p.T60M㊁p.G439S㊁p.L700P);E x A C数据库记录其频率为0.000008;生物信息分析软件S I F T㊁P o l y P h e n-2和M u t a t i o n_T a s t e r均预测其可能有害㊂根据现有证据,该变异为疑似致病性变异㊂患儿及其父亲均携带c.1129_1140d e l(p.M377_F380d e l)变异未见文献报道;未在正常人群数据库(E x A C数据库㊁T O P M E D数据库㊁1000数据库)中检出;根据现有证据,该变异为临床意义未明的变异㊂多数G S患者于青少年或成年时期发病,其临床表现多为非特异性,轻者可无症状,或仅表现为轻度的疲劳㊁夜尿增多㊁肌无力或肌肉痉挛,重者可出现肌强直㊁麻痹㊁横纹肌溶解,甚至发生致命性心律失常㊂常见的肾外并发症为身材矮小㊁热性惊厥㊁甲状腺功能紊乱(甲状腺功能亢进或低下)㊁癫痫㊁Q-T间期延长[10-12]㊂国外学者对185例基因确诊的G S患者进行研究分析发现,54.7%的患者是由于偶然的血液检测发现,32.6%的患者因为手足抽搐得到进一步诊治,而身材矮小和具有相关家族史的患者的诊治机率分别为7.2%和5.5%[12],典型的患者可通过临床表现和实验室检查得到临床诊断,而最终确诊有赖于基因检测㊂G S尚无有效的治疗措施,目前的治疗原则为综合㊁替代治疗㊂使血钾和血镁水平分别维持在3.0 mm o l/L及0.6mm o l/L以上㊂本例患儿伴有明显的低血钾,轻度的低钠㊁低氯血症,无低镁血症,予口服氯化钾缓释片及进食适量含氯化钠的食物纠正电解质紊乱㊂同时,该患者体格发育明显落后于正常同龄儿,考虑为G S导致的生长迟缓,其确切病因尚不清楚㊂实验研究发现,低钾饮食的小鼠,身长明显缩短,体重增加㊂血清生长激素(G H)和胰岛素样生长因子1(I G F-1)水平较低[13],这提示缺钾可能影响垂体分泌G H㊂本例患儿父亲身高170c m,母亲身高168c m,患儿遗传身高为162.5c m㊂现身高100 c m(<P3),体重18.5k g(<P3),B M I值:18.5k g/ m2(P25-50),体格发育明显落后于正常同龄儿㊂据国外文献报道1例生长激素完全缺乏的G S患儿,该患者为12.9岁女童,身高138.4c m(<P3),体重43.3 k g(P25-P50),B M I22.7k g/m2(P85-P95),携带c. 494A>T(p.G l n165L e u)和c.1868T>C(p. L e u623P r o)的S L C12A3基因杂合突变,予生长激素㊁氧化镁和氯化钾替代治疗7个月,身高增长5.6 c m,临床症状缓解[14]㊂G S伴G H缺乏的患者,早期接受G H治疗生长反应良好,平均生长速度可达10.2~12c m㊂因此,对G S患儿表现生长迟缓,建议完善G H-G F I-1轴检测,必要时予生长激素替代治疗㊂此外,该患儿由于长期低钾血症导致继发性Q-T间期延长,更应加强长期随访管理,防止发生严重心律失常危及生命㊂该病是一种起病隐匿㊁进展缓慢的隐性遗传的失盐性肾小管疾病,目前仅有2例预后不良,发展为尿毒症[15-16]㊂大多数患者常因临床表现不典型,不能引起患者及医生的注意,容易导致漏诊㊂通过本病例复习,提示临床医师对于反复发作或持续存在的低钾血症患儿,尤其有家族史者,需考虑存在G S可能㊂应尽早行基因检测,早期明确诊断,早期积极干预,建立长期随访管理,可明显提高患儿生活质量,改善远期预后㊂同时,对高危产妇做好遗传咨询工作,提高家庭人口素质㊂参考文献:[1]S i m o nD,N e l s o n C,B i a M,e ta l.G i t e l m a n'sv a r i a n to fB a r t t e r's s y n d r o m e,i n h e r i t e dh y p o k a l a e m i c a l k a l o s i s,i s c a u s e db y m u t a t i o n s i n t h e t h i a z i d e-s e n s i t i v eN a-C lc o t r a n s p o r t e r[J].N a tG e n e t,1996,12(1):24-30.[2] N a k h o u lF,N a k h o u l N,D o r m a n E,e t a l.G i t e l m a n's㊃539㊃‘临床荟萃“2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2019,V o l34,N o.10Copyright©博看网. 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多发性内分泌腺瘤病【定义及分型】多发性内分泌腺瘤病（MEN）为一组遗传学性多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，累及2个或2个以上的内分泌腺体，肿瘤可为恶性或良性，可具有功能性或无功能性，可同时也可先后发生。
MEN分为： MEN 1及MEN 2 两种类型，MEN2又可分：MEN 2A和MEN 2B两个亚型。
【多发性内分泌腺瘤病1型、MEN 1】MEN 1为一常染色体显性遗传疾病，又称Wermer综合征，在普通人群中患病率约为2～20/10万。
MEN 1患者中约10％其基因突变属新出现的，称为散发性。
MEN 1 主要累及以下腺体：1、甲状旁腺功能亢进症：为MEN 1中最常见并最早出现的病变与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较，起病较早（20余岁），男女发病率相仿而非女多于男，在病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致。
诊断依据同于一般散发性病例。
甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤患者症状及血胃泌素升高水平。
2、肠胰内分泌瘤：可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤：●胃泌素瘤：常伴卓-艾综合征，约占MEN 1中肠胰瘤的50％～60％。
胃泌素瘤的特点:体积小、多中心性，且可为异位性，不位于胰腺内，而处于十二指肠黏膜下，常为恶性。
诊断依据为：同时存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，据此可与常见的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鉴别。
可作胰泌素（也叫促胰液素，作用抑制胃泌素释放和胃酸分泌）兴奋试验，胃泌素瘤患者血浆胃泌素升高。
定位诊断： MEN中胃泌素瘤体积小，定位诊断较困难，CT及MRI 可检出肝转移性病灶，但对胃泌素瘤往往难以确诊，进一步定位方法包括内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测胃泌素以及放射性核素标记奥曲肽扫描。
●胰岛素瘤：发生率约占起源于胰岛肿瘤的20％，其余的为胰升糖素瘤、舒血管肠肽瘤及无功能瘤。
MEN 1中胰岛素瘤亦常为多中心性，定位亦较困难，内镜超声检查、选择性滴注钙剂后肝静脉采血测胰岛素等有助于定位。
铁死亡在甲状腺癌发生发展及治疗中的研究进展田宏友1，2，任艳1，2，程璐1，2，马家骧1，郭琎祎1，宋爱琳1，21 兰州大学第二医院普通外科，兰州 730030；2 兰州大学第二临床医学院摘要：甲状腺癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病率逐年持续升高。
虽然多数甲状腺癌经规范化治疗后预后良好，然而，部分甲状腺癌患者的总体生存率仍较低，需继续探索该疾病的新型分子机制来开辟新的治疗方式。
铁死亡是一种新发现的铁依赖性程序性细胞死亡，其调控因子通过多种途径产生脂质活性氧，随后引发的氧化损伤可导致肿瘤细胞死亡。
迄今为止，甲状腺癌铁死亡的相关调控因子、肿瘤微环境组分和治疗药物已被初步研究和确定，阐明其在选择性诱导甲状腺癌细胞发生铁死亡的作用机制，有助于为预后不良的甲状腺癌患者提供新的治疗策略。
关键词：甲状腺癌；铁死亡；分子机制；肿瘤微环境；治疗；预后doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.04.025中图分类号：R581 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）04-0103-04甲状腺癌（TC）是头颈部最常见的恶性肿瘤，据GLOBOCAN 2020数据显示［1］，全球TC的新发病例数约58.6万。
我国TC发病率较高［2］，并且以每年20%的速度增加［3］。
TC依据肿瘤的起源和分化程度不同可分为以下4类：分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺低分化癌（PDTC）、甲状腺未分化癌（ATC）和甲状腺髓样癌（MTC）［3］。
尽管多数DTC经过标准治疗［手术后辅以131I治疗和（或）TSH抑制治疗］后预后良好，但仍有10%的患者会发生远处转移，2/3的此类患者可发展为预后不良的碘难治性DTC，10年生存率不到10%［4］。
ATC是预后最差的TC，中位生存期约5个月，1年总生存率为20%［5］。
PDTC在形态学、生物学和预后介于DTC与ATC间［3］。
MTC的侵袭性较DTC强，对于术后血清降钙素倍增时间位于6～24个月与小于6个月的患者相比，10年生存率从37%降至8%［6］。
