肌阵挛-肌张力障碍综合征的研究进展(2020完整版)

肌阵挛-肌张力障碍综合征的研究进展（2020完整版）摘要肌阵挛-肌张力障碍综合征（myoclonus-dystonia syndrome，MDS）是肌张力障碍综合征中的一种特殊类型，是一种以肌阵挛和肌张力障碍为临床特征的常染色体显性遗传运动障碍综合征，可伴有一定的精神症状，通常在儿童时期起病，肌阵挛和肌张力障碍多累及上肢、躯干和颈部。

MDS的主要致病基因是ε-sarcoglycan基因（SGCE），目前该基因的致病机制尚不清楚。

MDS持续进展可致残，给患者及其家属带来极大痛苦。

近年来，关于本病的研究有了很大的进展，文中将从发病机制、临床表型、遗传学、诊断标准、鉴别诊断和治疗等方面进行系统综述。

肌阵挛-肌张力障碍综合征（myoclonus-dystonia syndrome，MDS）为肌张力障碍叠加综合征中的一种运动障碍综合征[1]，临床表现是肌阵挛和肌张力障碍的不同组合，肌阵挛对酒精有反应性，即酒精可帮助患者改善症状[2,3]，可伴有一定的精神症状。

肌张力障碍是一组多动障碍，以持续的不自主肌肉收缩为主要特征，这种持续肌肉收缩可导致重复运动、扭转和姿势异常[4]。

肌阵挛则是一种以颈部及上肢为主的短暂"闪电样"肌阵挛反射。

MDS是一种少见的常染色体遗传疾病，据估计，欧洲每1 000 000人中约有2人患病[5]。

通常在儿童期发病，平均发病年龄6岁[6]。

Raymond等[7]研究了11个家系，发现MDS发病年龄和性别有关：女孩平均发病年龄（5岁）比男孩（8岁）早，并且与突变类型无关。

目前研究结果表明，其主要致病基因是位于染色体7q21上的SGCE基因，然而超过50%具有典型症状及阳性家族史的患者未检测到SCGE基因突变，说明MDS具有遗传异质性[6]。

到目前为止，MDS的发病机制尚不清楚，因其为一种少见的疾病，很多临床医生对其了解都还不够深入，容易发生漏诊、误诊的情况，耽误疾病的及时诊治。

文中将从MDS的发病机制、临床表型、遗传学、诊断标准、鉴别诊断和治疗等方面进行系统综述，希望能对临床工作及以后的研究有所帮助。

一、发病机制MDS的发病机制尚不清楚，目前的一些研究进展如下。

电生理研究显示肌阵挛对刺激不敏感；肌阵挛平均持续时间为95 ms（范围25~256 ms）；没有皮质过度兴奋的特征（没有异常的C反射反应，缺乏肌阵挛前皮质电位），这些特征提示肌阵挛是皮质下起源，而非皮质起源[6]，但皮质下起源具体部位未知。

目前小脑-丘脑-皮质通路越来越受到关注。

MDS患者存在异常的扫视适应[8]及异常的经典眨眼条件反射（eyeblink classical conditioning）[9]，提示小脑功能障碍可能参与发病。

van der Meer等[10]对患者行头部核磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging）和基于白质体素的形态学分析（white matter voxel based morphometry）发现，脑干丘脑下区的白质体积和各向异性分数（fractional anisotropy）增加，平均扩散率降低，而此区域连接小脑和丘脑，提示小脑-丘脑通路参与发病。

18F-氟脱氧葡萄糖PET检查显示，与正常对照组和无症状的SGCE基因突变携带者相比，携带SGCE基因突变的MDS患者的矢状窦旁小脑代谢显著增加，提示矢状窦旁小脑可能在发病过程中起到了重要作用。

酒精可短暂提高γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）能突触之间的传递，改善MDS患者的运动障碍，而SGCE基因又在小脑浦肯野（Purkinje）细胞的GABA能突触中高表达[11]，这些关联可能提示潜在的小脑浦肯野细胞功能障碍的存在。

此外，一项研究记录到MDS患者内侧苍白球神经元有较高的爆发活性：具有较高的爆发频率和较低的振荡活动频率[12]，提示基底节可能也参与发病。

Peall等[13]检查了4例患者的脑脊液发现所有患者的5-羟色胺代谢物5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid）都降低，1例患者的多巴胺代谢物高香草酸（homovanillic acid）降低，且MDS患者多巴胺D2受体减少的现象也有报道[14]，表明5-羟色胺和多巴胺失稳态也可能参与发病。

二、临床表型MDS主要临床特征是运动症状，包括肌阵挛和肌张力障碍；除此之外，还可有突出的精神症状，下文将从这两方面详述：（一）运动症状MDS的运动症状包括肌阵挛和肌张力障碍，肌阵挛可单独存在，若肌张力障碍存在，其严重程度通常是轻到中度，颈部肌张力障碍和书写痉挛是最常见的肌张力障碍类型，脸、喉和躯干等部位一般不受累。

肌阵挛通常在休息时出现，姿势、动作和心理压力都会加重症状。

肌阵挛是本病致残的主要原因，颈部、躯干和上肢近端为肌阵挛最常受累及部位，酒精能改善症状[3,15,16]。

但Nardocci等[17]研究了11个家系，发现大多数患者可观察到上肢远端的肌阵挛。

一个荷兰大家庭中也发现了类似的情况[18]。

此外，Nardocci等[17]还发现在这11个家系中，多例患者有下肢的受累症状，1例患者仅有肌张力障碍的表现。

Kobylecki等[19]报道了1个明显下肢受累的家系，先证者早期即出现下肢受累，后演变为显著的肌张力障碍步态损害。

Papuc等[20]报道了1例患者不仅有持续的下肢肌张力障碍，且同时有罕见的喉痉挛症状。

Isaacs和Hedera[21]报道了说话诱发痉挛，导致患者口吃的1例病例。

这说明MDS患者具有明显的临床异质性。

MDS可呈良性病程，也可发生恶化，并随着患者年龄的增长而进展，甚至可持续发展到70岁，疾病在严重程度和发展速度方面很大程度上不可预测，可以在青春期即发展为严重的运动残疾，也可持续几十年无进展，甚至自发缓解[6,22]。

Roze等[22]研究发现22%的患者肌张力障碍症状自发改善，5%的患者肌阵挛症状自发缓解。

这提示我们在采用脑深部刺激术（创伤性治疗手段）治疗患者时，应将自发缓解的可能性纳入考虑。

（二）精神症状除了运动症状外，一些MDS家系还有精神症状，如酒精成瘾、强迫症、抑郁及焦虑相关疾患（广泛性焦虑症、社交恐惧症、特殊恐惧症）[3,6]。

应当注意的是，这些相关精神障碍可能与遗传有关，也可能继发于疾病的运动症状，如酒精成瘾可能与SGCE基因突变相关，也可能是由于酒精能缓解症状而导致的患者对酒精的依赖性。

近年来，有关精神症状方面的研究越来越多。

van Tricht等[23]发现除精神症状外，MDS患者尚存在认知功能障碍，且他们认为抑郁症状和语义流畅性障碍可能继发于慢性运动障碍，而焦虑症和执行功能障碍可能是携带SGCE基因突变的MDS患者临床表型的一部分。

Peall等[24]研究发现SGCE基因突变携带者相比于对照组有更多特定的精神障碍，如强迫症，这也支持精神症状可能是疾病临床表型的一部分。

2016年，Peall等[25]通过更大的队列进一步证明了SGCE 基因突变患者与酒精依赖、强迫症、社交和特定恐惧症等精神障碍密切相关。

然而，2017年，Kim等[26]通过对比有SGCE基因突变和无SGCE 基因突变的患者，发现两组患者在精神障碍方面并无明显差异，故其认为精神障碍与SGCE基因突变并无明显相关。

综上所述，MDS的精神障碍与遗传有关或仅是继发症状仍待进一步研究，但毋庸置疑的是MDS患者常伴随精神障碍，临床工作中应当引起重视，不可忽视。

三、遗传学2001年，Zimprich等[27]研究了德国6个MDS家系，通过定位克隆的方法鉴定了SGCE 5种杂合突变，证实了SGCE基因为MDS的致病基因。

2002年，Asmus等[28]利用序列分析等技术，分析了9个有不同遗传背景的MDS家系，对SGCE基因所有11个外显子和外显子9的剪接变体进行了测序，鉴定了6种新的突变以及1种已知突变。

新的突变分布在3、4、5、6、7外显子中。

到目前为止，已经报道了SGCE基因100多种不同的致病突变，包括错义突变、无义突变[29]、小插入/缺失[30]和全外显子缺失[31]。

在30%~50%的患者中能检测到SGCE基因的突变或缺失，SGCE基因由12个外显子组成，定位于染色体7q21.3区域。

在有阳性家族史的家族中，MDS以常染色体显性遗传的方式传递，而由于母亲基因印迹的存在，母性传递的外显率降低，故MDS多呈父系遗传[32,33]。

SGCE 基因编码的产物ε-肌聚糖是跨膜肌聚糖家族中一员，其他几个成员有α、β、γ、δ-肌聚糖，与ε-肌聚糖不同，这些蛋白的缺失可以引起肢体带状肌营养不良。

有趣的是，尽管ε-肌聚糖参与了横纹肌和平滑肌肌聚糖复合体的形成，但携带SGCE基因突变的MDS患者肌肉没有明显的病理改变[28,34]，同样，也没有相关文献报道肢体带状肌营养不良患者有MDS的症状。

具有较大DNA片段缺失的患者一般表现出复杂的临床表型，这是由于相邻基因同时缺失引起的[35]。

此外，还有个奇怪的现象值得引起注意。

我们知道，Silver-Russell综合征（Silver-Russell syndrome, SRS）是一种罕见的疾病，与产前和产后生长迟缓相关。

有5%~10%的SRS由7号染色体的母系单亲二倍体（maternal uniparental disomy for chromosome 7, mUPD7）引起[36]，mUPD7患者由于母亲印迹不表达SGCE，按理说这部分患者通常会有MDS的临床表现，然而，只有少数SRS病例报道有肌阵挛和肌张力障碍症状。

如在2013年，Augustine等[37]报道了1例由于mUPD7而引起SRS和MDS的7岁患者。

SRS主要表现为胎儿宫内生长受限及出生后发育迟缓，伴有身材矮小、巨头畸形和喂养困难等特征。

若有患者同时有MDS和SRS的临床特征，应考虑对其进行mUPD7检测。

研究发现超过50%的患者未检测到SGCE基因的突变或缺失，在这些患者中，发现了一些新的导致MDS的基因。

在一个英国显性家系中，Mencacci 等[38]通过连锁分析与全外显子测序相结合的方法确定了KCTD17 c.434 G>Ap; Arg145His为唯一的分离变异，随后，他们又在一个SGCE基因阴性的德国家系中发现了相同的突变位点。

KCTD17基因在所有脑区中都有丰富的表达，不过在壳核中表达尤为突出，可能涉及到多巴胺能突触传递的调节。

Mencacci等[38]进一步对携带该变异位点的成纤维细胞进行功能研究，结果显示其存在内质网依赖性的钙信号异常，提示内质网钙信号异常可能也参与MDS发病。

Groen等[39]在1个常染色体显性遗传的3代家系和2例散发的MDS患者中发现了RELN基因突变，他们认为RELN基因是新的MDS致病基因。