EGFR突变非小细胞肺癌治疗进展

最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。

免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。

共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。

共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。

检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。

共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.002.010作者单位:524023湛江,广东医学院非小细胞肺癌细胞学标本E G F R 检测的研究进展陈桂阳 荣福 刘静ʌ摘要ɔ 非小细胞肺癌治疗手段以手术㊁化疗㊁放疗和靶向治疗为主㊂随着靶向治疗研究的进展,发现表皮生长因子受体(E G F R )突变患者接受小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗效果佳㊂进行这类药物治疗前的筛选是个体化治疗的前提,目前以组织标本基因检测为金标准㊂但是进展期患者的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价非小细胞肺癌E G F R 基因状态方面做一个概述㊂ʌ关键词ɔ 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;外显子19/21;细胞学R e s e a r c ha d v a n c e m e n t o nE G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r C H E NG u i -y a n g ,R O N GF u ,L I UJ i n g .G u a n g d o n g M e d i c a lC o l l e g e ,Z h a n j i a n g 524023,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ T h em a i n t h e r a p i e s o f n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )a r e s u r g e r y ,c h e m o t h e r a p y ,r a d i o t h e r a p y a n d t a r g e t e d t h e r a p y .W i t hd e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d t h e r a p y ,i t i s f o u n dt h a t t yr o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r i s e f f e c t i v e f o r p a t i e n t sw i t he p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r (E G F R )m u t a t i o n s.S c r e e n i n g o f s u c hd r u g sb e f o r e t r e a t m e n t i s a p r e m i s e o f i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t ,a n d g e n e t i c t e s t i n g o f t i s s u e s a m pl e s i sc u r r e n t l y g o l ds t a n d a r d .I n m o s tc a s e s ,t h ed i a g n o s i so fl u n g c a n c e ri s p e r f o r m a e d o nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s ,t h e r e f o r e ,t h e r e i san e e dt oo b t a i nac o m p l e t ea n dr e l i a b l em o l e c u l a rd i a g n o s i so nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s .I nr e c e n t y e a r s ,E G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fN S C L C h a sb e c o m ea t r e n d ,a n d m a j o rc y t o g e n e t i cs p e c i m e nt y p e si n c l u d e p e r i p h e r a lb l o o d ,p l e u r a le f f u s i o na n df i n en e e d l e a s p i r a t i o n .T h i sr e v i e wa i m st o p r e s e n ta no v e r v i e w o f t h ec u r r e n tk n o w l e d g eo f t h eu s eo fc y t o l o gi c a l s pe c i m e n sf o r t h e e v a l u a t i o no fE G F Rg e n e s t a t e s i nN S C L C .ʌK e y w o r d s ɔ N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ;E x o n19/21;C y t o l o g y 肺癌是世界上发病率和病死率最高的肿瘤[1],其中非小细胞肺癌(N S C L C )约占80%,70%就诊时已处于肺癌晚期㊂晚期肺癌患者预后较差,采用常规化疗其平均生存期小于1年[2]㊂近年来表皮生长因子受体(E G F R )-酪氨酸激酶抑制剂(T K I)为N S C L C 的治疗带来曙光,但用药前必须检测E G F R的突变状态,根据突变结果选择治疗对象[3]㊂E G F R -T K I 作为分子靶向药物在美国最先批准用于N S C L C [4]㊂根据2011年N C C N 指南建议,对E G F R 突变阳性的患者予E G F R -T K I 作为一线治疗[5]㊂目前的研究表明,肿瘤组织标本直接测序法是E G F R 突变检测的金标准[6]㊂晚期肺癌的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂所以,近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价N S C L CE G F R 基因状态方面做一个概述㊂1 概述1.1 E G F R 突变状况 E G F R 家族包括H e r -1/E r b B 1㊁H e r -2/n e u /E r b B 2㊁H e r -3/E r b B 3和H e r -4/E r b B 4[7]㊂表皮生长因子及其位于细胞膜上的受体E GF R 是一种跨膜蛋白质,属于H E R 家族的一员,由细胞外的结合区㊁跨膜区及主要由酪氨酸激酶组成的细胞内区等3个区域组成[3]㊂大分子单克隆抗体与胞外区结合,而小分子T K I 与胞内酪氨酸激酶区域结合,进而抑制了下游的信号转导㊂E G F R 信号转导主要依靠2个信号转导机制:R a s -R a f -M E K -E R K -MA P K 通路和P I 3K -P D K I -A k t 通路[8]㊂E GF R 基因复杂多变,迄今为止发现的突变都位于结构区域,主要发生在外显子18~21,其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上[9]㊂外显子19和外显子21的主要突变特征表现为:外显子19㊃611㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2013,V o l .33,N o .2碱基缺失突变,主要是746-752位碱基缺失,导致编码氨基酸(K E L R E A T)序列丢失,这一缺失改变了A T P结合囊的角度,从而增强了肿瘤分子对T K I 的敏感性㊂外显子21点突变,即858位密码子的亮氨酸转变为精氨酸(L858R),此突变位于D G F序列附近,其作用提高了A-l o o p稳定性,增强了肿瘤细胞对E G F R-T K I的敏感性㊂1.2 E G F R突变的临床特征目前研究表明,E GF R突变在腺癌㊁女性患者㊁非吸烟及东亚人群发生率较高,吉非替尼在东方人群整体生存率和缓解率明显高于西方人群[10-12]㊂1.3 E G F R与E G F R-T K I的疗效吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物,是强有力的选择性T K I[13]㊂吉非替尼与厄洛替尼即作用于E G F R胞内的酪氨酸激酶区域,竞争性抑制了酪氨酸激酶A T P结合的活化位点,抑制了受体的自体磷酸化,从而改变肿瘤信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移,并促进肿瘤细胞的凋亡㊂研究表明,E G F R-T K I的疗效与E G F R是否突变密切相关,既往大量研究表明,E G F R突变患者对E G F R-T K I治疗敏感[14-16]㊂临床上几乎所有N S C L C患者应用E G F R-T K I12个月后产生耐药问题㊂最近有研究表明,这些耐药的患者有50%存在耐药基因突变,20%为M E T基因的扩增,还有一部分原因未明[17-19]㊂1.4组织学检测E G F R突变目前用于组织标本E GF R突变检测的方法包括:测序法㊁聚合酶链式反应(P C R)-单链构象多态性分析㊁突变体富集P C R㊁探针扩增阻滞突变系统(A R M S)㊁高分辨率溶解曲线分析技术(H R M)㊁高效液相色谱法㊁基因芯片技术[1,20-22],以上方法的检测效率都不同,检测的标本大多要求组织标本,一部分灵敏度较高的技术尝试检测细胞学标本EG F R突变,如应用突变体富集P C R㊁A R M S等技术检测癌性胸腔积液㊁晚期肺癌患者外周血及细针穿刺的细胞学标本㊂相对于组织学标本而言,细胞学标本取材较容易,创伤较小,经常是惟一的标本来源㊂所以,目前细胞学标本检测E G F R突变已成为一种新的趋势㊂2细胞学标本检测E G F R突变2.1用于E G F R突变分析的细胞学标本种类目前N S C L CE G F R突变检测标本种类主要为外周血㊁癌性胸水及细针穿刺标本㊂2.2外周血细胞学标本检测E G F R突变 A b d e l S a l a m等发现在N S C L CⅢ/Ⅳ期患者的血清中E G F R与H e r-2n e u基因水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者[23]㊂R o s e l l等[24]在2105例患者的组织中,用直接测序法检测E G F R突变发现有350例突变阳性㊂其中有164例患者获取配对的血清标本,其中64例患者(39%)为D e l突变,33例(20%)为L858R突变,血清与组织标本阳性的一致性为59%㊂H e等[25]用突变体富集P C R技术对134例患者的血浆进行E G F R外显子19和外显子21突变检测,阳性率达到49.3%(66/134)㊂与配对的组织标本比较,得出组织标本与血浆标本的突变阳性一致性达到94.9%(17/18)㊂何臣等[26]应用酶切富集P C R及非酶切富集P C R法分析N S C L C患者E G F R基因突变状况㊂50份肿瘤组织㊁55份血浆㊁15份血清标本中,酶切富集P C R法分别检出E G F R基因突变22例(44.0%)㊁29例(52.7%)㊁9例(60.0%),而非酶切P C R法则仅能检出E G F R基因突变16例(32.0%)㊁7例(12.7%)㊁2例(13.3%)(P值分别为0.216㊁<0.001和0.008)㊂应用酶切富集P C R法检测15例配对血浆㊁组织标本和15例配对血浆㊁血清标本E G F R基因突变,其检出率无明显差异㊂肺癌患者外周血检测E G F R存在提取肿瘤细胞较少㊁需要明确的采血时间窗及需要更敏感的检测方法等问题[27]㊂目前只是在探索阶段,需要大样本㊁前瞻性的研究建立循证学证据㊂2.3胸腔积液细胞学标本检测E G F R突变大约50%晚期N S C L C患者会出现胸腔积液的并发症㊂行胸腔穿刺引流术可以缓解患者胸闷气促等症状,部分可以获得病理标本㊂目前研究表明,在恶性胸腔积液中可以检测出E G F R突变[28]㊂直接测序是目前的金标准,但该方法敏感性较低,对于作为非组织标本的癌性胸腔积液检测E G F R突变存在一定的障碍㊂所以研究者尝试应用更敏感的技术检测癌性胸腔积液E G F R突变㊂何臣等[28]应用酶切富集P C R法对30例N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因外显子19缺失和外显子21L858R突变进行分析,30例N S C L C患者中,酶切富集P C R法分别检出E G F R 基因外显子19缺失10例(33.3%),外显子21 L858R突变5例(16.7%),非酶切富集P C R法则仅能分别检出6例(20.0%)和1例(3.3%);2种方法检出率差异有统计学意义(P=0.032),酶切富集P C R法可以有效地检测N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因突变㊂S o h等[29]收集61例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法㊁非酶切富集P C R㊁酶切㊃711㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2富集P C R及P N A-L N A P C R检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂结果显示,使用酶切富集P C R显著高于其他如直接测序法等检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂K i m u r a等[30]研究者收集了24例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法和A R M S检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂他们的研究结果显示,一共检测出8例E G F R基因突变,其中3例用2种方法都可以检测出E G F R基因突变,另外的5例用A R M S检测出E G F R基因突变,A R M S 法比直接测序法更敏感㊂丁丽等[31]收集23例晚期N S C L C患者恶性胸腔积液,经反复离心后取沉淀细胞行石蜡包埋,巢式P C R法扩增外显子19㊁20㊁21,取扩增片段行D N A 测序分析㊂结果显示23例中检测出8例E G F R突变㊂4例是外显子19突变,2例是外显子21突变,2例是复合突变㊂其中7例突变患者服用吉非替尼治疗,中位无进展生存时间达到9.5个月㊂胸腔积液是晚期N S C L C容易获得的细胞标本,近年来也有不少的研究从晚期N S C L C胸腔积液提取肿瘤细胞行E G F R突变检测㊂一般都要收集尽量多的胸腔积液,反复离心后收集胸腔积液中的肿瘤细胞制作成蜡块,切片后采用敏感的检测方法行E G F R基因突变检测确保检测结果的可信性㊂2.4细针穿刺细胞学标本检测E G F R突变在临床中细针穿刺细胞学常规用于诊断肺癌㊂细针穿刺主要包括经支气管针吸活检术(T B N A)㊁超声内镜引导下经支气管针吸活检术(E B U S-T B N A)和经皮细针肺穿刺㊂T B N A及E B U S-T B N A不但可以确定病理类型,还可以行T NM分期㊂这是T B N A及E B U S-T B N A的优势所在㊂目前有国外报道用T B N A及E B U S-T B N A检测E G F R突变,国内暂时未见相关文献报道㊂在单一用T B N A或者E B U S-T B N A检查就可以行病理诊断㊁T NM分期及分子标志物分析,避免了更多的有创侵入检查,降低了医疗费用及医疗风险,具有良好的临床应用价值㊂关于用T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变的报道最早是H o r i i k e等[32]发表于2007年‘C h e s t“杂志上㊂该研究收集了经T B N A细胞学确诊为N S C L C患者94例,其中腺癌58例,鳞癌24例,未分型的肺癌12例,分别用直接测序法和A R M S检测E G F R突变㊂结果发现31例发生了突变(33%,女性17例,男性14例)㊂突变类型中,腺癌23例,鳞癌4例,其他类型4例㊂用直接测序法检测出13例突变(突变率14%),用A R M S检测出27例突变(突变率29%)㊂研究结论表明A R M S比直接测序法更敏感,更适合应用于T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变㊂S m i t h等[33]报道11例晚期N S C L C细针穿刺细胞学涂片标本应用实时P C R及H R M检测E G F R突变,结果显示所有的细胞学标本都可以D N A扩增后行P C R及H R M检测E G F R突变,3例肺腺癌患者外显子19(L747-P753i n s S)发生了突变,细针穿刺细胞学涂片标本可以行E G F R突变检测㊂F a s s i n a等[34]研究者收集了77例经皮细针肺穿刺N S C L C细胞学标本检测EG F R及K R A S突变情况,他们采用的是H R M㊂结果9例(11.7%) K R A S外显子2发生了突变,2例E G F R外显子21发生了突变㊂H R M是一种快速的㊁相对便宜的㊁可靠的可以用来检测小标本甚至是细胞学标本分子生物标志物的技术㊂B r u n o等[35]报道了经纤维支气管镜取细胞学标本检测N SC L CE G F R突变情况,包括T B N A㊁毛刷及肺泡灌洗㊂他们一共收集了50例N S C L C患者的细胞学标本及手术组织标本,用直接测序法检测E G F R突变情况,比较其突变率㊂结果显示5例患者的细胞学标本及组织学标本都发生了突变,各自的突变率为10%,组织学标本及细胞学标本检测E G F R突变无差异㊂近年来E B U S-T B N A应用越来越广,关于这项技术取标本检测E G F R的报道也逐渐增多㊂这种技术可以取得组织学标本,部分是细胞学标本㊂根据2007年N a k a j i m a等[36]发表在‘C h e s t“的文献报道,他们用E B U S-T B N A一共收集了48例N S C L C 患者的肿大纵隔淋巴结及肺门肿物穿刺组织标本,部分为组织学标本,部分为细胞学标本,用直接测序法检测E G F R突变,发现有43例可以进行突变分析,其中11例(25.6%)发生了E G F R突变㊂1例是外显子19突变,10例是外显子21突变,1例外显子19和21都发生了突变㊂G a r c i a-O l i vé等[37]发表了E B U S-T B N A取材检测N S C L C患者E G F R基因突变的类似报道㊂3展望分子靶向药物治疗显得越来越重要,是继手术㊁放疗㊁化疗后又一重要的治疗肺癌手段㊂2011年N C C N指南建议对E G F R突变的N S C L C患者一线予E G F R-T K I治疗㊂治疗前行E G F R突变检测,可以避免盲目治疗带来的不良反应和昂贵费用㊂所以㊃811㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2治疗肺癌前检测患者E G F R突变状态很有必要㊂在不能取得组织学标本的肺癌患者中可以考虑用细胞学标本(外周血㊁胸腔积液㊁细针穿刺标本)检测E G F R突变㊂用细胞学标本检测E G F R突变要注意以下几个问题:①获得更多的肿瘤细胞,提取更多的D N A;②选用更敏感的检测方法,如H R M㊁A R M S㊁突变体富集P C R㊁实时P C R㊁基因芯片技术等都可以检测微量的E G F R突变基因㊂在这几种方法中,基于微球的液相芯片技术作为一个新的高通量检测平台,能够在一个反应中同时检测样本中多个样本指标,所需要的样本量少,能够定性和定量诊断,具有较高的敏感性和特异性㊂但因其检测成本较昂贵等问题,目前尚未广泛应用[38-39]㊂参考文献[1]S a s a k iH,E n d oK,K o n i s h iA,e t a l.E G F R M u t a t i o ns t a t u si nJ a p a n e s el u n g c a n c e r p a t i e n t s:g e n o t y p i n g a n a l y s i su s i n gL i g h t C y c l e r.C l i nC a n c e rR e s,2005,11:2924-2929.[2]S c h i l l e r J H,H a r r i n g t o nD,B e l a n iC P,e ta l.C o m p a r i s o no ff o u r c h 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2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新2024年4月26日至4月27日，CSCO指南大会在济南香格里拉大酒店举办。

会议由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办。

本次肿瘤医学论坛将为您带来非小细胞肺癌指南的更新要点整理。

1、早中期非小细胞肺癌更新一：分子分型部分1、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗”作为I级推荐。

证据来源：IMpower010研究。

2、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗”作为Ⅱ级推荐。

3、新增“不可手术Ⅲ期及IV期NSCLC肿瘤组织进行免疫组化MET蛋白过表达检测”作为Ⅱ级推荐。

更新二：不可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分新增”SABR联合免疫治疗”作为Ⅱ级推荐。

证据来源：2023年6月18日发表在The Lancet上的一项立体定向放射治疗(SABR)联合纳武利尤单抗对比SABR用于早期或孤立性复发NSCLC的随机对照、Ⅱ期研究。

更新三：可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。

证据来源：ALINA研究。

2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅱ级推荐；证据来源：KEYNOTE-671研究、RATIONALE-315研究。

2)新增“含铂化疗联合度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅲ级推荐；证据来源：AEGEAN研究。

3)新增”新辅助含铂化疗联合纳武利尤单抗治疗后的纳武利尤单抗辅助治疗”作为Ⅲ级推荐。

证据来源：CheckMate77T研究。

更新四：可手术ⅢA或IIB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。

证据来源：ALINA研究。

2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合特瑞普利单抗新辅助+辅助治疗”作为I级推荐；证据来源：NEOTORCH研究。

EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。

近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。

在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。

广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。

2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。

文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。

EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。

而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。

全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。

1　伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR 信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。

EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。

如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。

伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR 结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。

2　伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。

NSCLC患者在20～240 mg/d 剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，c max）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的c max和AUC 增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。

当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1030、762 ng·h/mL[8]。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

《癌症进展》2019年10月第17卷第20期ONCOLOGY PROGRESS,Oct2019,V ol.17,No.20*综述*EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略杨路，王燕#国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021摘要摘要：：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变类型。

多项Ⅲ期临床研究已经证实，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以给EGFR突变晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。

然而，接受靶向治疗的人群不可避免地会出现耐药情况，其后续的治疗策略已成为目前的热点和难点问题。

在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中，免疫抑制剂单药治疗的整体效果不理想，只有少数患者可以从中获益，但是具体的疗效预测指标尚不明确。

免疫抑制剂联合EGFR-TKI治疗是针对NSCLC的一种新的思路，但是其治疗效果和不良反应发生情况均需要进一步探索。

免疫抑制剂联合化疗及抗血管药物治疗晚期NSCLC取得了突破性进展，此种联合治疗方案有望成为EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗选择之一。

目前，EGFR突变晚期NSCLC患者在免疫治疗时代的总体治疗策略需要更多的临床研究和基础研究进一步深入探索，因而本研究将对免疫治疗在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中的研究进展作一综述。

关键词关键词：：EGFR突变；晚期非小细胞肺癌；免疫治疗中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.20.03近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。

据报道，表皮生长因子受体（epidermal growth fac-tor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%~ 64.5%[2-3]。

非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状【摘要】egfr（表皮生长因子受体）信号通路在非小细胞肺癌（non small cell lung cancer nsclc）的发生和发展中起重要的作用，激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。

大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。

通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr 酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。

egfr基因的体细胞突变（somatic mutation）研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持，但egfr基因胚系突变（germline mutation）的研究却开展的较少。

本文在于总结国际上关于egfr基因18～21号外显子的胚系突变的研究。

【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；胚系突变1 egfr基因肺癌是我国发病率位居首位的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer nsclc）占肺癌患者的80%以上。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，egfr）信号通路在nsclc的发生和发展中起重要作用，激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。

大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。

通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。

自2004年林奇（lynch）和佩斯（paes）[1]等发现临床试验中肺癌患者表皮生长因子受体突变与egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）靶向药物治疗密切相关，多个前瞻性单臂临床试验证实了带有egfr激活突变的nsclc晚期患者受益于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的治疗[2]。