二肽基肽酶_抑制剂的研究进展

替格瑞洛临床应用的研究进展1. 引言1.1 替格瑞洛概述替格瑞洛（trade name: Januvia）是一种口服胰岛素增敏剂，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，用于治疗2型糖尿病。

替格瑞洛通过抑制DPP-4酶的活性，延缓胰岛素分解，增加胰岛素释放，从而降低血糖水平。

与其他口服降糖药物相比，替格瑞洛对血糖控制的作用是相对温和而持久的，不易引起低血糖反应。

替格瑞洛在糖尿病患者中广泛应用，尤其适用于那些无法通过饮1.2 替格瑞洛的临床应用意义替格瑞洛是一种口服降糖药物，属于双肽类肽酶-4抑制剂，通过抑制胃肠道中的肽酶-4酶的活性，延缓肠道中胰岛素释放抑制激素的降解，从而提高胰岛素释放，降低胰高血糖素水平，减少血糖升高。

在临床上，替格瑞洛已被广泛用于糖尿病患者的治疗中，并且显示出良好的疗效和安全性。

1. 有效控制血糖：替格瑞洛能够有效降低患者的血糖水平，改善血糖控制，减少胰岛素的需求，降低患者的糖尿病并发症的发生风险。

2. 减轻胰岛素剂量：替格瑞洛的使用可以减轻患者对胰岛素的依赖程度，降低胰岛素的剂量，起到缓解患者胰岛素耐受性下降的作用。

3. 改善胰岛素抵抗：替格瑞洛不仅能够提高胰岛素的释放，还可以改善患者对胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗情况，有助于控制糖尿病的发展进程。

替格瑞洛在糖尿病治疗中的临床应用意义重大，可以有效控制血糖，减轻胰岛素剂量，改善胰岛素抵抗，为患者提供更加全面和个性化的治疗方案。

2. 正文2.1 替格瑞洛在糖尿病治疗中的研究进展替格瑞洛（Empagliflozin）是一种新型的轻松糖尿病治疗药物，已经在临床应用中取得了一系列的研究进展。

研究表明，替格瑞洛在糖尿病治疗中具有多种益处，替格瑞洛可以通过抑制肾小管对葡萄糖的再吸收，减少血糖的排泄，从而有效降低血糖水平，达到控制血糖的目的。

替格瑞洛还可以帮助患者减轻体重，改善血压，减少胰岛素的使用量，提高胰岛素的敏感性等。

近期的研究发现，替格瑞洛还具有降低心血管风险的潜力，可以显著降低心血管事件的发生率，改善患者的心血管健康状况。

2020年12月 第17卷 第24期2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一种以胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌减少导致的慢性高血糖为特征的严重代谢疾病［1-4］，而T2DM 是慢性肾病的主要病因之一［5-9］，T2DM患者即使不存在蛋白尿的情况下，其肾功能下降也增加了发生重大心血管不良事件和死亡的风险［10］。

强化葡萄糖控制不仅可以降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的风险，还可以降低肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的下降率。

二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂能够通过抑制胰高血糖素样肽 1（Human Glucagon-like peptide-1, GLP-1）降解来改善血糖控制，且具有理想的安全性［10-14］。

同时，DPP-4抑制剂还可能具有减少蛋白尿的疗效［10］。

现以维格列汀等为例简述DPP-4抑制剂对T2DM肾功能保护作用的相关研究。

1 维格列汀保护肾功能的相关动物实验1.1 维格列汀对肝脏缺血再灌注后肾损伤的保护作用Sherif等［15］为考察维格列汀对肝和肾缺血再灌注动物模型是否具有肝肾保护作用，将Wistar雄性大鼠分为假手术组、缺血再灌注组和维格列汀+缺血再灌注组，后者以10 mg/kg腹腔注射维格列汀10 d。

除肾和肝组织样本外，血液样本还用于生化和组织病理学研究。

肝缺血再灌注组血清肌酐、血尿素氮、肝酶、肾组织一氧化氮、丙二醛、肿瘤坏死因子-α水平明显升高，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）、Smad 2、Smad 3和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth Muscle Actin，α-SMA）表达明显升高，肾脏过氧化氢酶含量较假手术组明显降低。

缺血再灌注组肝、肾组织呈现病理学异常。

维格列汀显著改善了这些生化指标和组织病理学改变。

・１２７６・及其他抑｛训生痰触前神经元传递ｉ立程中，需要突触传递埘。

ｌ胎信ｇ－在Ａ＃，Ｐ，在ＰＯＭＣ神经元如何调控ＨＧＰ尚未完全清楚。

神经元从葡萄糖氧化中得到大多数ＡＴＰ，故脑葡萄糖的感受对食物摄取，交感．冲经清胜及胄＆量消耗懒重要角管圳．大鼠第三脑室葡萄糖水平不同，改变食物摄入及其相关反应导致低血糖咖１。

第三脑室或ＭＢＨ葡萄糖乳酸盐抑制ＨＧＰ，独立于循环中胰岛素的改变阱１。

脑葡萄糖乳酸盐作用依赖乳酸盐代谢为焦葡萄糖酸盐（Ｐｙｒｕｖａｔｅ）（通过乳酸脱氢酶）。

帅ａ把转化为乙酰辅酶Ａ（经ＰｙＴｕｖａｔｅ脱氢酶）并联接中枢Ｋ（触：Ｐ）通道吲，最终使脑感受营养素作用从而调控ＨＧＰ。

ＭＢＨ感知激素及营养素及接着抑制ＨＧＰ是依赖下丘脑Ｋ（ＡｒＰ）通道神经元的高度极化脚．过度喂养引起ＩＲ，导致下丘脑调控ＨＧＰ缺陷，电生理研究提示ＬＲｂ缺乏的Ｚｕｃｋｅｒ大鼠呈肥胖及瓜，且胰岛素激活弓状核神经元的Ｋ（ＡｒＰ）通道受损∞‘。

短期过度喂养的大鼠可致肝胰岛素抵抗，但无外周（肌肉及脂肪组织）ｍ，这也是人取的模式。

在这一模式中，下丘脑对营养素及激素感知受损，而中枢抑制脂质氧化是通过抑制ＭＢＨ中的肉毒碱转化酶－１（ＣＰＴ．１）以恢复下丘脑的长链脂肪酸辅酶Ａ（ＬＣＦＡ－ＣＯＡｓ）水平及使过度喂养大鼠的食物摄取及葡萄糖稳态平衡正常化，显示了恢复下丘脑脂肪感知可能是治疗过度饮食引起的肥胖及瓜的有效途径。

细胞因子，肠促胰岛素，神经元的作用：除瘦素及胰岛素外，其他脂肪因子、肠促胰岛素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）及细胞园子亦参与中枢调控ＨＯＰ。

脂联素由脂肪细胞产生，是被认为有益的脂肪因子。

在瓜个体脂联素低，而在胰岛素敏感个体脂联索高，表明它具有胰岛素敏感作用［２－ａｌ。

给脂联素于第三脑室导致室旁核ＡＣＴＨ释放激素（ＣＲＩ－ｉ）表达及ＦＯＳ免疫活性，致能量消耗增加，体重及循环中葡萄糖及脂质水平减少阱１。

有报告两种脂联素受体之一ａｄｉｐｏＲｌ表达于弓状核，故有理由相信脂联素参与下丘脑调控ＨＧＰ。

综述DPP4抑制剂在2型糖尿病中的临床应用及研究进展张瑾，齐一洁，向晨昱，郝晋璇，杨喜枫山西医科大学第一医院内分泌科，山西太原030001［摘要］2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）在我国具有较高的发病率，是中老年患者常见的一种慢性代谢疾病，可累及心脑血管等多个系统发生病变，危及生命安全，需及时治疗。

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP4）可促进胰岛素生成，并分泌胰高血糖素，与T2DM有着密切关联，是目前我国T2DM治疗研究中的一个新方向。

DPP4抑制剂是多项研究的结果，能够提高降糖效果，对多种降糖无效的患者均有显著作用。

基于此，本文主要综述了DPP4抑制剂治疗T2DM的作用机制，分析DPP4抑制剂在T2DM中的应用及研究进展，以期为T2DM治疗提供参考。

［关键词］二肽基肽酶4抑制剂；2型糖尿病；进展［中图分类号］R5 ［文献标识码］A ［文章编号］1674-0742（2024）02(b)-0194-05 Clinical Application and Research Progress of DPP4 Inhibitors in 2 Diabe⁃tesZHANG Jin, QI Yijie, XIANG Chenyu, HAO Jinxuan, YANG XifengDepartment of Endocrinology, The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi Province, 030001 China[Abstract] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has a high incidence rate in my country and is a common chronic meta⁃bolic disease in middle-aged and elderly patients. It can involve multiple systems such as the cardiovascular and cere⁃brovascular systems, endangering life and requiring prompt treatment. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) can promote in⁃sulin production and secrete glucagon. It is closely related to T2DM and is a new direction in the current research on T2DM treatment in my country. DPP4 inhibitors are the results of multiple studies and can improve the blood glucose-lowering effect and have significant effects on a variety of patients who are ineffective in lowering blood glucose. Based on this, this article mainly reviews the mechanism of action of DPP4 inhibitors in the treatment of T2DM, analyzes the application and research progress of DPP4 inhibitors in T2DM, in order to provide reference for the treatment of T2DM.[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors; Type 2 Diabetes Mellitus; Progress2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）是一种需终身服药治疗的疾病，治疗药物包括胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂等，虽然能够在一定程度上改善血糖水平，但随着药物的长时间应用，部分患者可能出现降糖效果低、低血糖等情况的发生，对此，还需找出更有效的治疗药物。

抗糖尿病药DPP—4抑制剂的研究进展及市场情况作者：张建忠来源：《上海医药》2013年第07期摘要 2型糖尿病是最常见的慢性病之一。

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是治疗2型糖尿病的新药，临床研究表明，DPP-4单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，具有治疗效果显著、服用安全，耐受性好，不良反应少等特点，近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点之一。

本文就其作用机制、国外上市开发现状、国外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。

关键词二肽基肽酶-4 抑制剂 2型糖尿病中图分类号：R977.15 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）07-0055-05糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其主要特点是高血糖及糖尿[1]。

糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM），其中2型患者占糖尿病病例的90%以上。

目前临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、D-苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类药物）等，这些药物具有良好的疗效，但长期使用时仍存在一些问题[2]。

即使是新型的噻唑烷二酮类药物也有一些不良反应，如由华纳-兰伯特公司（后被辉瑞公司兼并）和日本三共公司（现与日本第一制药公司合并为第一三共公司）研制的首个该类药物曲格列酮（Rezulin）上市后因存在严重肝毒性而被迫退出市场[3]；葛兰素史克公司研制的噻唑烷二酮类第二个上市药物文迪雅（罗格列酮）在2006年全球销售额超过30亿美元达顶峰后，在2007年5月被爆出可能增加服用者罹患心血管疾病风险，最终欧盟停止该药品上市许可而被迫撤出了欧洲市场，且在美国也被加“黑框”列入严格限制使用药物[4]，销售额急剧下降。

近年来，全球糖尿病药物的市场增长势头强劲，这来自于层出不穷的糖尿病新药物，这些药物具有新的作用机制，如胰高血糖素样肽-1（glucagons-like peptide-1，GLP-1）类似物、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-IV抑制剂和过氧化物酶体增殖物活化受体-α、γ （peroxisome proliferator-activated receptor -α、γ，PPAR）双重激动剂。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的作用机制与临床应用发布时间：2021-07-22T16:01:57.060Z 来源：《医师在线》2021年16期作者：张巧利通讯作者：刘霞[导读] 临床研究[1]显示，DPP-Ⅳ抑制剂对于 2 型糖尿病患者有着良好的降血糖效果，而且这一作用具有葡萄糖依赖性，因此引起低血糖事件发生的频率很低。

张巧利通讯作者：刘霞重庆市沙坪坝区人民医院?全科医学科重庆市 400000 二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)抑制剂是一种较新的口服降糖药物。

临床研究[1]显示，DPP-Ⅳ抑制剂对于 2 型糖尿病患者有着良好的降血糖效果，而且这一作用具有葡萄糖依赖性，因此引起低血糖事件发生的频率很低。

同时其在与2型糖尿病发生、发展相关的病理、生理学方面可产生对人体有益的作用，尤其是在改善胰岛 β 细胞功能方面有着值得关注的潜能。

近年来，有更多的相关临床研究，可以更全面的认识DPP-Ⅳ抑制剂。

本文关注于DPP-Ⅳ抑制剂产生降糖作用的生物学机制，作用效果及使用的安全性作如下综述。

1 作用机制DPP-Ⅳ抑制剂主要通过抑制二肽基肽酶Ⅳ，延缓酶对内源性胰高血糖素肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)的降解，提高其浓度，延长其生物活性，以发挥降糖作用。

1.1 GLP-1的生物学效应 GLP-1是由肠L细胞产生的促胰岛素分泌肽，参与肠促胰岛素效应，膳食引起的高血糖促进肠GLP-1分泌，胰岛β细胞在此激素的刺激下胰岛素分泌增多。

1.1.1 GLP-1可促进胰岛素的分泌、合成 GLP-1参与葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌的效应，这一效应的强弱与血糖浓度呈正相关，随着血糖的增高，效应越强；反之，效应减弱。

当血糖下降至3.36mmol/L时，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用甚至会消失。

因此，DPP-Ⅳ抑制剂，通过GLP-1降糖，可避免严重低血糖的发生。

GLP-1对于胰岛素的作用，不仅可增加其释放，还能促进其生物合成。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为一类新上市用于治疗2型糖尿病的药物，最新的荟萃分析结果显示[1]，DPP-4抑制剂可以有效地降低糖化血红蛋白(HbA1c)0.6%～1.1%，与安慰剂相比不易出现低血糖，且不易引起严重不良反应。

既往临床前研究以及初步临床资料显示，DPP-4抑制剂除可有效控制血糖外，可能同时具有心血管保护作用，但其上市时间尚短，其长期临床使用的心血管安全性仍是我们关心的主要问题。

目前有关DPP-4抑制剂心血管安全性的诸多大型前瞻性临床研究正在进行之中，尚无最终结果报告。

例如沙格列汀的SAVOR研究[2]、阿格列汀的EXAMINE研究[3]、西格列汀的TECOS研究[4]、Linagliptin 的CAROLINA研究[5]等。

本文将就DPP-4抑制剂对于心血管保护作用的相关研究，以及正在进行的相关前瞻性研究进展作一综述。

DPP-4抑制剂的作用机制及其降糖疗效DPP-4抑制剂主要通过阻断DPP-4酶的活性，使其灭活胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的作用减弱，从而提高体内GLP-1和GIP的浓度及延长其活性，进而通过发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，同时抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等来降低血糖。

DPP-4抑制剂作为新型降糖药物，其降糖疗效以及安全性已经得到临床的肯定。

在一项为期54周的随机、双盲、对照试验中，将受试者(n=1091)在完成24周与安慰剂对比的试验后，885例患者继续30周的治疗分为下列5组：西格列汀100mg/d+二甲双胍2000mg/d (n=161)、西格列汀100mg/d+二甲双P rotection of DPP-4 inhibitors oncardiovascularDPP-4抑制剂的心血管保护作用汤智慧1,2 巴建明11解放军总医院内分泌科 2解放军总医院药品保障中心中图分类号 587.1 文献标识码　A 文章编号　1672-2809(2012)34-0006-05关键词 指南；DPP-4抑制剂；心血管保护；血压；血脂6 药品评价 2012年第9卷第34期胍1000mg/d(n=160)、西格列汀100mg/d(n=141)、二甲双胍1000mg/d(n=147)、二甲双胍2000mg/d(n=153)，结果显示，与基线平均HbA1c(8.7%)相比，以上各组HbA1c分别下降1.9%、1.7%、1.4%、1.2%和1.6%，提示单用西格列汀与常规剂量二甲双胍降糖效果相当，与二甲双胍合用可进一步增强降糖效果。

2020年12月 第17卷 第24期二肽基肽酶-4（Depteptidyl Peptidase-4, DPP-4）抑制剂是一种新的以内分泌为基础的治疗2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）的药物，该类药物可增加胰高血糖素样肽1（Human Glucagon-like peptide-1, GLP-1）的循环浓度［1-4］。

GLP-1在餐后被释放，但会被DPP-4迅速降解，而DPP-4抑制剂可阻止GLP-1的快速失活并改善血糖控制状况，降低空腹血糖（Fasting Blood Glucose, FBG）水平［5-8］。

1 维格列汀联合二甲双胍降FBG的效果二甲双胍是一种有效的口服降糖药，具有良好的安全性，被广泛用于T2DM患者的一线治疗［9-11］。

Mak等［12］的一项回顾性研究中，研究者采用分层抽样方法，根据药房记录，对T2DM患者进行了为期至少3个月的DPP-4抑制剂治疗，并收集了关于人口、人体测量、抗糖尿病治疗方式、实验室和记录结果的数据，其后分析糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、FBG和BMI等指标的变化情况，且不良反应也被同时报道。

研究共招募105名患者，男性占49.5%，平均年龄为57岁，平均HbA1c为8.5%（69 mmol/mol），平均BMI为29.5 kg/m2。

至少50%的患者有超过10年的T2DM病史，其中超过三分之二的患者同时患有T2DM和高血压。

其中，39例患者服用维格列汀。

多数患者（90.4%）服用二甲双胍，62.8%的患者采用固定剂量联合用药，其余患者采用更高剂量的二甲双胍治疗。

使用DPP-4抑制剂作为辅助药物时，HbA1c的平均降低率为0.9%（9 mmol/mol）（P＜0.000 1）；同时，FBG平均降低率为1.15 mmol/L（19.82 mg/dL）（P=0.001），患者体重无显著的变化（P=0.745）。

2020年10月 第17卷 第20期与非糖尿病患者相比，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）患者罹患心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVDs）的概率是非糖尿病患者的2～6倍，使其成为人口中的主要死亡原因［1-5］。

因此，控制血糖的主要目标应该是预防CVD和微血管疾病造成的死亡和限制发病率［6-8］。

二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP-4）抑制剂被广泛应用于治疗T2DM。

以下将简述以维格列汀（Vildagliptin）为代表的DPP-4抑制剂对T2DM心血管疾病保护作用的相关研究。

1 维格列汀保护心血管的相关动物试验Furukawa等［9］研究了DPP-4抑制剂维格列汀在压力负荷下对心肌代谢和心脏功能的保护作用。

分别用空白制剂或维格列汀治疗试验小鼠，然后实施横主动脉缩窄术（Transverse Aortic Constriction, TAC）。

TAC术后3周，小鼠心肌肥厚和收缩功能损害显著减轻。

压力-容积分析（Pressure-volume Analysis）显示，维格列汀治疗可明显提高TAC 术后心脏左心室收缩效率。

心肌能量底物分析（Myocardial Energy Substrate Analysis）显示，维格列汀治疗显著增加葡萄糖摄取和脂肪酸摄取。

成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21, FGF21）是一种参与能量代谢调节的多肽，在TAC 术后心脏中表达增强，维格列汀治疗后进一步增强。

维格列汀处理后，FGF21在小鼠心脏成纤维细胞中的表达强于心肌细胞。

维格列汀处理还可通过Sirtuin1（Sirt1）介导的途径诱导人心脏成纤维细胞中FGF21的表达，提示成纤维细胞介导的FGF21在应激心脏中可能调节能量代谢，发挥维格列汀介导的有益作用。

维格列汀通过Sirt1诱导心脏成纤维细胞激发代谢调节因子FGF21的表达，提高了压力负荷下心脏的收缩效率。