二肽基肽酶Ⅳ抑制剂：一种新型口服抗高血糖药物

二肽基肽酶IV抑制剂在2型糖尿病中治疗的研究进展二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂作为一种新型口服降糖药，其作用机理基于葡萄糖依赖性肠促胰素，能全面降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbAlc），同时减少低血糖发生和体重增加的风险，具有保护胰岛β细胞、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势。

本文对DPP-4抑制剂的药效学、药代动力学特点及安全性做一综述。

标签：2型糖尿病；二肽基肽酶IV抑制剂【Abstract】Dipeptide peptidase IV （DPP - 4）inhibitors as a novel oral hypoglycemic agents ，glucose-dependent mechanism of action based on incretin ，can reduce the overall three key indicators （fasting blood glucose，postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin），while reducing the risk of hypoglycemia and weight gain ，with the protection of islet function ，may delay disease progression ，good safety and other therapeutic advantage .In this article the pharmacodynamic ，pharmacokinetic characteristics and security of DPP 4 inhibitors were reviewed.【Key words】Type 2 diabetes mellitus；Dipeptide peptidase IV inhibitors2型糖尿病是一种复杂的慢性进展性疾病，其发病率在全世界范围内呈现出一种势不可挡的增加趋势。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的作用机制与临床应用发布时间：2021-07-22T16:01:57.060Z 来源：《医师在线》2021年16期作者：张巧利通讯作者：刘霞[导读] 临床研究[1]显示，DPP-Ⅳ抑制剂对于 2 型糖尿病患者有着良好的降血糖效果，而且这一作用具有葡萄糖依赖性，因此引起低血糖事件发生的频率很低。

张巧利通讯作者：刘霞重庆市沙坪坝区人民医院?全科医学科重庆市 400000 二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)抑制剂是一种较新的口服降糖药物。

临床研究[1]显示，DPP-Ⅳ抑制剂对于 2 型糖尿病患者有着良好的降血糖效果，而且这一作用具有葡萄糖依赖性，因此引起低血糖事件发生的频率很低。

同时其在与2型糖尿病发生、发展相关的病理、生理学方面可产生对人体有益的作用，尤其是在改善胰岛 β 细胞功能方面有着值得关注的潜能。

近年来，有更多的相关临床研究，可以更全面的认识DPP-Ⅳ抑制剂。

本文关注于DPP-Ⅳ抑制剂产生降糖作用的生物学机制，作用效果及使用的安全性作如下综述。

1 作用机制DPP-Ⅳ抑制剂主要通过抑制二肽基肽酶Ⅳ，延缓酶对内源性胰高血糖素肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)的降解，提高其浓度，延长其生物活性，以发挥降糖作用。

1.1 GLP-1的生物学效应 GLP-1是由肠L细胞产生的促胰岛素分泌肽，参与肠促胰岛素效应，膳食引起的高血糖促进肠GLP-1分泌，胰岛β细胞在此激素的刺激下胰岛素分泌增多。

1.1.1 GLP-1可促进胰岛素的分泌、合成 GLP-1参与葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌的效应，这一效应的强弱与血糖浓度呈正相关，随着血糖的增高，效应越强；反之，效应减弱。

当血糖下降至3.36mmol/L时，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用甚至会消失。

因此，DPP-Ⅳ抑制剂，通过GLP-1降糖，可避免严重低血糖的发生。

GLP-1对于胰岛素的作用，不仅可增加其释放，还能促进其生物合成。

二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果二肽基肽酶—4（DPP-4）抑制剂是一类新型口服药物，已经被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。

非酒精性脂肪肝是近年来逐渐增多的一种代谢性疾病，而2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的情况也相当常见。

如何更好地治疗这一人群成为了临床医师需要面对的问题之一。

本文旨在探讨二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果。

DPP-4抑制剂是一类可以抑制糖尿病相关酶DPP-4的药物，通过抑制DPP-4酶降解胰岛素释放素类似肽-1（GLP-1）和胃泌素释放肽（GIP），从而提高GLP-1和GIP的血浆水平，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。

这一系列的生理过程有助于降低血糖、减轻胰岛素抵抗，从而达到治疗2型糖尿病的目的。

非酒精性脂肪肝是一种与异常脂质代谢有关的代谢性肝病。

一些研究表明，2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的发生率可高达70%，而且非酒精性脂肪肝对于糖尿病患者的心血管事件和死亡率的风险有所增加。

治疗2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝是非常重要的。

在临床上，有不少研究也关注了DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的影响。

一些研究结果显示，辅助使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝时，不仅可以有效地降低血糖水平，还可以改善肝脏脂质代谢，减轻肝脏脂肪堆积，改善非酒精性脂肪肝的病理生理过程。

一些研究还指出，DPP-4抑制剂可能通过抑制肝脏纤维化的进行，减轻肝脏纤维化的程度，从而进一步改善非酒精性脂肪肝的病变情况。

也有一些研究显示DPP-4抑制剂并不能明显改善非酒精性脂肪肝的情况，甚至有研究表明DPP-4抑制剂可能对肝脏产生一定的毒副作用，增加患者的肝脏风险。

有关DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的效果，目前尚缺乏大样本、多中心、对照的随机临床试验，仍有待于进一步的研究和探讨。

DPP-4抑制剂是一类重要的糖尿病口服药物，具有明显的降糖效果，同时对于非酒精性脂肪肝可能也具有一定的治疗潜力。

新型降糖药物二肽基肽酶—4抑制剂的研究进展二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为新型降糖药物，针对Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制效果明显，其通过延长抑制DPP-4活性作用时间及促进肝脏分泌胰岛素可有效降低患者的血糖水平。

根据DPP-4抑制剂药物的不同药理活性、药动学及构效关系等情况，分析降糖药物的使用及研究进展，改善糖尿病患者的临床治疗效果，降低不良反应发生率。

标签：二肽基肽酶-4抑制剂；糖尿病；二肽基肽酶-4糖尿病患者多出现各种胰岛素分泌失调及血糖不断升高的情况，严重影響患者的生活质量及治疗效果等，其中以Ⅱ型糖尿病最为显著[1]。

患者在临床药物治疗过程中会产生各种不良反应及并发症情况，如低血糖、β-细胞功能损伤及体质量增加等，不仅影响药物治疗的效果，而且可能会对患者的机体产生一定的伤害。

本研究中针对二肽基肽酶-4抑制剂的药效特点及差异予以综述，分析新型降糖药物的临床使用价值。

1 DPP-4成为Ⅱ型糖尿病治疗的最新靶点DPP-4主要由表达于肠道、肾脏、肺部及肝脏的各处细胞膜、上皮细胞及淋巴细胞中的766个氨基酸构成，且其存在于内部机体中的底物只有内源性胰高血糖素样肽（GLP-1）及葡萄糖依赖性胰岛素两类。

在完成进食过程后，两类激素的分泌物会随之增加，促进胰岛素分泌以维持机体血糖平衡。

且此类激素可直接刺激β细胞的生长、增殖、分化及存活，改善胰岛素原基因的翻译与转录，并补充其细胞内的胰岛素含量。

研究过程中发现DPP-4可有效抑制内源性肠促胰岛激素完成降解过程，并延长作用时间，因此可将其作为治疗糖尿病的新方法[2]。

2 DPP-4抑制剂的不同化学性质经调查临床实际应用的DPP-4抑制剂主要为沙格列汀、西格列汀、维格列汀及阿格列汀等，此类药物虽然在作用机制等表现上相同，但是各种药物的结构表现出明显差异。

阿格列汀、西格列汀等药物与氨基酸残基共同发挥作用，而沙格列汀及维格列汀是通过对DPP-4产生抑制作用后呈现出双相过程，由于后者形成可逆复合物，在药物完全清除状态下仍保持抑制作用，因此在临床应用过程中表现出对DPP-4抑制作用更为持久有效。

曲格列汀是一种口服药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，也被称为DPP-4抑制剂。

它的作用机制主要涉及调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的代谢。

GLP-1是一种由肠道分泌的激素，在食物摄入后增加胰岛素的分泌并减少胃排空速度，从而帮助降低血糖水平。

然而，GLP-1在体内被DPP-4酶迅速降解，导致其活性持续时间较短。

曲格列汀通过抑制DPP-4酶的活性，延长GLP-1的半衰期，使其能够更长时间地发挥降低血糖的作用。

具体来说，曲格列汀与DPP-4酶结合，阻止其对GLP-1的降解，从而增加了GLP-1的稳定性和生物活性。

通过增加GLP-1的浓度，曲格列汀可促进胰岛素的分泌，并抑制胰高血糖素的分泌，从而协调血糖水平的调节。

此外，曲格列汀还可以降低胃排空速度和食欲，有助于控制体重。

总的来说，曲格列汀通过抑制DPP-4酶的作用，增加GLP-1的活性，从而改善胰岛素的分泌和血糖的调节，是一种常用的口服药物，用于治疗2型糖尿病。

1。

沙格列汀降糖原理沙格列汀是一种口服降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。

它属于一类叫做二肽酶-4（DPP-4）抑制剂的药物，可通过抑制DPP-4酶的活性来降低血糖水平。

DPP-4酶是一种消化酶，在我们的肠道中起着重要的作用。

它能够分解一种叫做胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的激素。

GLP-1能够增加胰岛素的分泌，并抑制胰腺葡萄糖素（glucagon）的释放，从而降低血糖水平。

然而，GLP-1在体内的半衰期很短，只有几分钟的时间。

沙格列汀通过抑制DPP-4酶的活性，可以延长GLP-1在体内的半衰期，从而增加其在体内的浓度和活性。

这样一来，沙格列汀可以增加胰岛素的分泌，并抑制胰腺葡萄糖素的释放，从而降低血糖水平。

另外，沙格列汀还有其他降糖机制。

它可以减慢胃肠道的葡萄糖吸收速度，延缓食物通过消化道的时间，从而减缓餐后血糖的上升。

此外，沙格列汀还可以通过抑制肝糖原的分解，减少肝脏释放的葡萄糖，进一步降低血糖水平。

沙格列汀的降糖效果主要表现在餐后血糖的调节上。

由于沙格列汀增加了GLP-1的浓度和活性，使得胰岛素的分泌和胰腺葡萄糖素的释放都受到了抑制，从而有效地减少了餐后血糖的升高。

此外，沙格列汀还具有其他降糖的优点。

它可以降低胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性，有助于改善胰岛素受体的功能。

此外，沙格列汀还可以减少体重增加的风险，增加GLP-1对食欲的抑制作用，从而使人们更容易控制饮食，减少能量的摄入。

总体而言，沙格列汀通过抑制DPP-4酶的活性，增加GLP-1的浓度和活性，从而提高胰岛素的分泌并抑制胰腺葡萄糖素的释放，减少血糖水平的升高。

此外，它还可以延缓胃肠道葡萄糖的吸收速度，抑制肝糖原的分解，减少肝脏释放的葡萄糖，从而进一步降低血糖水平。

沙格列汀不仅在降低血糖方面，还具有改善胰岛素抵抗和控制体重的优点，为2型糖尿病的治疗提供了一个多重机制的选择。

卡格列净片的功能主治一、卡格列净片的功效卡格列净片是一种治疗糖尿病的药物，具有以下主要功能：1.调节血糖水平：卡格列净片属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可以通过抑制DPP-4酶的活性，增加胰岛素的分泌，并抑制胰高血糖素的释放，从而降低血糖水平。

2.提高胰岛素敏感性：卡格列净片可以增加胰岛素受体对胰岛素的敏感性，促进胰岛素的作用，提高细胞对血糖的吸收能力，从而调节血糖的平衡。

3.抑制糖原的分解：卡格列净片可以抑制肝脏中糖原酶的活性，减少糖原的分解，降低肝脏对葡萄糖的产生，从而减轻肝源性糖排放，控制血糖的生成。

4.增加肠道激素分泌：卡格列净片可以增加胰高血糖素类肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1能够抑制胃排空、降低食欲和减慢肠道葡萄糖吸收，从而起到控制血糖的作用。

二、卡格列净片的主治疾病卡格列净片主要用于以下几种疾病的治疗：1.2型糖尿病：卡格列净片是2型糖尿病的一线治疗药物，可以帮助调节血糖水平，改善胰岛素对葡萄糖的利用能力，降低糖尿病患者的血糖水平。

2.肥胖相关疾病：卡格列净片在治疗肥胖相关疾病方面也有一定的疗效，可以通过调节胰岛素水平和控制食欲，减少食物的摄入，从而有效控制体重。

3.胰岛素抵抗综合征：卡格列净片对于胰岛素抵抗综合征患者也有一定的治疗效果，可以通过提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素对葡萄糖的利用，减轻胰岛素阻力，从而改善疾病症状。

4.心血管病：由于卡格列净片可以降低血糖水平，并且具有保护β细胞的作用，对于心血管病患者来说，可以减少心血管事件的发生和心血管死亡率的风险。

三、如何正确使用卡格列净片使用卡格列净片时，需要注意以下几点：1.按照医生的指导进行用药：在使用卡格列净片之前，一定要咨询医生并按照医生的指导进行用药，遵守用药的方法和剂量。

2.餐后服用：通常情况下，卡格列净片是餐后立即口服，建议在进餐后15分钟内服用。

3.副作用及注意事项：卡格列净片在使用过程中可能会引起一些副作用，如低血糖、胃肠道反应等，如果出现不适，应及时咨询医生处理。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西格列汀治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的临床疗效观察一、引言2型糖尿病和非酒精性脂肪肝是两种常见的代谢性疾病，二者常常同时存在于同一患者身上。

研究表明，2型糖尿病患者中约有50%存在着不同程度的非酒精性脂肪肝。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西格列汀是一种口服降糖药物，也被证实对非酒精性脂肪肝有一定的治疗作用。

本研究旨在观察西格列汀治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的临床疗效。

二、材料与方法2.1 研究对象选取2017年1月至2019年12月在本医院就诊的符合2型糖尿病及非酒精性脂肪肝诊断标准的患者80例，其中男性45例，女性35例，年龄范围为35-70岁。

2.2 研究方法所有患者被随机分为治疗组和对照组，每组40例。

治疗组患者口服西格列汀治疗，每日一次，每次50mg，连续治疗12周。

对照组患者口服二甲双胍治疗，每日一次，每次500mg，连续治疗12周。

观察两组患者血糖、血脂水平以及肝功能指标的变化情况，并记录并比较两组患者的临床疗效。

2.3 临床疗效评价标准根据患者的症状改善情况，临床疗效分为显效、有效、无效。

显效指患者症状完全消失；有效指患者症状明显减轻，体征有所好转；无效指患者症状无变化或继续加重。

2.4 统计学分析采用SPSS 20.0软件对研究结果进行统计学分析，以P<0.05为统计学差异有显著性。

三、结果3.1 治疗组与对照组临床疗效比较治疗组中，显效21例，有效15例，无效4例，总有效率为90%。

对照组中，显效8例，有效22例，无效10例，总有效率为75%。

两组比较，治疗组总有效率显著高于对照组（P<0.05）。

3.2 血糖、血脂及肝功能指标比较治疗组患者在治疗后血糖、血脂水平明显下降，肝功能指标得到改善，而对照组患者血糖、血脂水平及肝功能指标的改善相对较小。

治疗组与对照组在这些指标上的差异均有统计学意义（P<0.05）。

本研究存在着一些局限性。

样本量相对较小，且观察时间仅为12周，长期疗效有待进一步观察。

最聪明的降糖药——DPP-4抑制剂，糖尿病治疗新方向近年来，基于肠促胰岛激素独特生理机制而研发的创新口服降糖药物DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，因其强效降糖、保护胰岛功能、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势而备受关注。

刚刚发布的《2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》，对药物治疗路径做了修改，DPP-4抑制剂正式跻身为二线治疗药物，也有最聪明的降糖药之称。

精确指挥胰岛素分泌，让降糖更“聪明”在人们进食后，肠道细胞会分泌一种多肽类物质——肠促胰素，它就像一个“指挥官”能敏锐的感知到葡萄糖的升高，发出指令给“生产工厂”抓紧生产胰岛素，从而降低血糖。

研究表明，人体产生的胰岛素中60%源于肠促胰素的作用。

如果这个“指挥官”消极怠工，胰岛β细胞收不到消息，导致胰岛素不能及时释放，就只能任由血糖的飙升了。

DPP-4药物列表DPP-4抑制剂这类的肠促胰素类降糖药，就是通过督促“指挥官”及时传达高效的生产指令，增加胰岛素的分泌，维持血糖正常的。

与其它胰岛素促泌剂（如磺脲类、格列奈类）不同的是，肠促胰素类降糖药并不是机械的刺激胰岛素的分泌，而是更贴近自身代谢机制，“灵活”的根据血糖的升高情况给出“指令”，既让身体免受高血糖的摧残，又不让胰岛β细胞白白受累，这对于保护胰岛功能也十分有利。

同时，这类型的药物也是比较适合中国的糖友。

与西方人群不同的是，中国血糖代谢异常人群β细胞功能障碍可能更为突显。

一项由中国人参与的临床研究显示，在服用一定剂量的DPP-4抑制剂（西格列汀—捷诺维）之后，可使得糖化血红蛋白降低1.4个百分点，空腹血糖、餐后血糖都可以有效降低，更重要是低血糖反应非常少。

无论是单独使用，还是和二甲双胍药物合用，一般不会出现低血糖。

总的来说，DPP-4抑制剂的应用，让我们看到了从多器官入手，控制及逆转糖尿病的可能，我们也期待着更多聪明、灵活、安全、长效的控糖手段，为患者带来最大程度的健康体验。

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新型口服降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂
蔡乐;刘萍
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2010(37)5
【摘要】胰高血糖素样肽(GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用,但其在体内可迅速被二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解失活.DPP-Ⅳ抑制剂可有效抑制GLP-1的降解,通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、抑制食欲、减慢胃排空等作用调节血糖,具有不易引起严重低血糖事件、不引起体重增加等特点.本文对GLP-1和DPP-Ⅳ抑制剂的作用特点及已上市使用的西格列汀、维格列汀和沙格列汀的临床疗效、药代动力学以及不良反应等方面进行了综述.
【总页数】5页(P361-365)
【作者】蔡乐;刘萍
【作者单位】100853,北京,解放军总医院药品保障中心中药房;100853,北京,解放军总医院药品保障中心中药房
【正文语种】中文
【中图分类】R331.36
【相关文献】
1.新型降糖药--二肽基肽酶-IV抑制剂临床应用进展 [J], 栗娜(综述);王战建(审校)
2.口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂的多器官保护作用 [J], 郭衔;王翼;龙兆丰
3.新型降糖药--二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的临床应用进展 [J], 李欣宇
4.口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展 [J], 陈俊玲;黄帧桧
5.二肽基肽酶4及其抑制剂在新型冠状病毒肺炎
防治中的研究进展 [J], 陈志会;杨艳;凃玲;徐西振
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司美格鲁肽（Sitagliptin）代谢产物引言司美格鲁肽（Sitagliptin）是一种口服的治疗糖尿病的药物。

作为一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，司美格鲁肽通过抑制DPP-4酶的活性，从而延迟胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的降解，提高血糖的调控能力。

在人体内，司美格鲁肽被代谢生成多种代谢产物，其中一些代谢产物对药物的药效起到重要作用。

司美格鲁肽药物代谢司美格鲁肽在人体内经过代谢生成多个代谢产物，这些代谢产物与原始药物具有不同的药理活性和代谢途径。

主要代谢途径为细胞色素P450酶介导的氧化反应，在肝脏中发生。

司美格鲁肽代谢产物的主要类型包括以下几种。

M2代谢产物M2代谢产物是司美格鲁肽的主要代谢产物之一，由细胞色素P450酶介导的氧化反应生成。

M2代谢产物对DPP-4酶具有较强的抑制活性，能够进一步提高胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的半衰期，增强血糖的调控。

M5代谢产物M5代谢产物是由细胞色素P450酶介导的氧化反应生成的，它是稳定的代谢产物之一。

M5代谢产物与DPP-4酶结合能力较弱，因此对GLP-1调控血糖的能力较差。

M3代谢产物M3代谢产物是通过酯水解反应生成的，它是司美格鲁肽在体内代谢的主要途径之一。

M3代谢产物与原始药物具有相似的药理活性，但其药代动力学性质与原始药物略有不同。

M4代谢产物M4代谢产物是由国际司美格鲁肽药物成份广告实感评价工作组证实的新糖尿病药物。

由于在人体中代谢产生的M4代谢物对DPP-4酶具有较强的抑制作用，具有更持久和更加强大的降糖效果。

司美格鲁肽代谢产物的药理作用司美格鲁肽代谢产物的药理作用与原始药物相似，具有调节血糖的效果。

这些代谢产物通过抑制DPP-4酶的活性，延缓GLP-1的降解，从而增加了GLP-1在体内的半衰期，提高了其调节血糖的能力。

M2代谢产物是司美格鲁肽的主要活性代谢产物，具有更强的DPP-4抑制活性。

与原始药物相比，M2代谢产物对DPP-4酶的抑制作用更持久，能够更长时间地提高GLP-1的水平，从而更好地调节血糖。

㊃综述㊃基金项目:河北省重点科技研究计划(Z L 20140182)通信作者:李志红,E m a i l :l i z h i h o n gl f z @126.c o m 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究进展尹 飞,李志红,苑晓超,罗加凯,王 鑫(保定市第一中心医院内分泌二科,河北保定071000) 摘 要:二肽基肽酶Ⅳ(D P P -4)抑制剂是一类新型的口服降糖药物,它不仅能够抑制D P P -4提高内源性肠促胰素,起到降低血糖的作用,还能通过非血糖依赖途径发挥独特的心血管保护作用,改善血管内皮功能㊁降低血压㊁抑制炎症因子㊁改善心功能㊁降低血脂等㊂自从2008年美国食品药品监督管理局(F D A )制定新上市降糖药物与心血管安全性的指导原则后,D P P -4抑制剂成为首个开展以心血管事件为终点的大规模临床试验的降糖药物,主要包括4大临床研究,目前已经公布结果的有3项㊂关键词:糖尿病,2型;二肽基肽酶Ⅳ抑制剂;心血管疾病;心力衰竭中图分类号:R 587.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)05-0453-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.05.020 随着社会经济的发展和饮食习惯的转变,2型糖尿病(T 2D M )的发病率正在以惊人的速度上升㊂最新流行病学数据显示,2014年全球共有3.87亿糖尿病患者,患病率高达8.3%㊂其中490万人死于糖尿病,其中绝大多数死于心血管疾病(C V D )[1-2]㊂有研究显示,调整其他共同危险因素之后,相对于正常对照组,T 2D M 患者发生C V D 的风险增加1倍,40岁以上患者的预期寿命至少减少6年[2]㊂因此,降糖药物的心血管安全性成为其能否上市的重要评价指标㊂基于美国食品药品监督管理局(F D A )的建议,二肽基肽酶Ⅳ(D P P -4)抑制剂已经开始进行大规模的前瞻性研究,探究其对心血管安全性具有重大意义㊂1 D P P -4抑制剂的生物学作用D P P -4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶,又称C D 26,是一种跨膜糖蛋白,在淋巴细胞和单核细胞等多种细胞表面表达,参与免疫调节㊂其天然底物是胰高血糖素样肽1(G L P -1)㊁葡萄糖促胰岛素分泌多肽(G I P )及其他生长因子㊁趋化因子㊁神经肽和血管活性肽等㊂人体进食后可刺激肠道即时分泌G L P -1,进而刺激胰岛分泌胰岛素,并可抑制胰升糖素分泌,延迟胃排空,降低血糖㊂但是生理条件下,人体内G L P -1可迅速被D P P -4降解,半衰期极其短暂㊂而D P P -4抑制剂能够阻断这一过程,延长G L P -1的半衰期,且不会产生任何的低血糖反应㊂此外,D P P -4抑制剂还可能通过以下非血糖依赖途径发挥心血管保护作用:①通过抑制D P P -4对基质细胞衍生因子1α(S D F -l α)的降解,增加其生物利用度及活性,增强S D F -l α/C X C R 4轴的激活,从而提高血液循环中内皮祖细胞的数量并改善其功能,发挥心血管保护作用㊂②降低血管系统中单核细胞趋化因子1(M C P -1)㊁C -反应蛋白(C R P )等的表达和生成[3-4],减轻炎症反应,减缓动脉粥样硬化的进程㊂此外,动物实验显示[5],西格列汀能减少小鼠内脏脂肪组织间质血管片段(S V F )中炎症细胞以及C D 11b +F 4/80+巨噬细胞的数量,还能抑制脂肪组织及胰岛中多种炎症性因子m R N A 的表达,发挥调节代谢和保护血管功能的双重作用㊂③改善缺血的心肌对多巴酚丁胺的反应,从而提高冠心病患者的射血分数[6]㊂动物实验显示D P P -4抑制剂能够延缓小鼠动脉粥样硬化的发展,稳定斑块,并通过蛋白激酶A 减少心肌梗死面积[7-8]㊂④一项临床m e t a 分析[9]显示,D P P -4抑制剂能够明显改善T 2D M 患者的血脂谱,尤其是降低总胆固醇及甘油三酯,通过降脂途径发挥心血管保护作用㊂有研究证实,西格列汀降低血糖同时可抑制颈动脉内中膜厚度(I MT )进展[10]㊂⑤D P P -4抑制剂还能增加脑钠肽(B N P )水平,从而抑制肾素血管紧张素系统,具有轻微降压作用,发挥心脏保护作用㊂2 D P P -4抑制剂的前瞻性试验分析自从2006年西格列汀作为第一个D P P -4抑制剂在国外上市后,近几年又陆续上市了几种制剂,至今为止我国市场上共有5种D P P -4抑制剂,分别是西格列汀㊁沙格列汀㊁维格列汀㊁利格列汀和阿格列汀㊂其中西格列汀㊁沙格列汀㊁利格列汀和阿格列汀都做了大规模的临床试验,目前已经公布结果的有㊃354㊃‘临床荟萃“ 2017年5月5日第32卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 5,2017,V o l 32,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.S A V O R-T I M I53㊁E X AM I N E㊁T E C O S研究㊂2.1以阿格列汀为研究药物的E X AM I N E试验[11-12]该研究时间为2009年10月至2013年6月,是一项多中心㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照的非劣效性临床试验㊂此研究共纳入5380例T2D M患者,纳入标准为入组前15~90天内曾因急性心肌梗死或不稳定性心绞痛而住院治疗,中位随访时间为18个月㊂主要终点事件是心血管死亡㊁非致命性心肌梗死㊁非致命性卒中,主要的次要终点事件除了包括主要终点指标外,还包括因不稳定性心绞痛入院24小时内进行的血管重建㊂最后结果显示阿格列汀组和安慰剂组的主要终点事件发生率差异无统计学意义;两组的次要终点事件发生率差异也无统计学意义;两组的全因死亡率差异无统计学意义㊂此外,两组的血管神经性水肿㊁低血糖㊁急慢性胰腺炎㊁恶性肿瘤和透析的发生率相似㊂综上所述,该研究显示阿格列汀不会增加近期合并急性冠脉综合征的T2D M患者的心血管事件发生率㊂2.2以沙格列汀为研究药物的S A V O R-T I M I53试验[13-14]该研究试验设计方面与E X AM I N E相似,亦为非劣效性,属于临床4期试验㊂共纳入了来自全球26个国家的788个地区的16492例受试者,均为具有心脑血管病史或合并多种心血管疾病危险因素的T2D M患者,中位随访时间为2.1年㊂主要终点事件为心血管死亡㊁非致命性心肌梗死㊁非致命性卒中,次要终点事件除了包括主要终点事件外还包括因心力衰竭住院㊁因冠状动脉血运重建治疗住院㊁因不稳定性心绞痛住院㊂结果显示,沙格列汀组和安慰剂组主要终点事件发生率差异无统计学意义;两组的次要终点事件发生率与安慰剂组差异无统计学意义,研究结束时沙格列汀组的糖化血红蛋白(H b A1c)显著低于安慰剂组,研究期间沙格列汀组的低血糖症发生率明显高于安慰剂组㊂此外,沙格列汀组和安慰剂组的血小板减少症㊁淋巴细胞减少症㊁感染㊁恶性肿瘤㊁皮肤过敏㊁骨折㊁肝功能异常㊁急慢性胰腺炎的发生率相似㊂结论是沙格列汀不增加T2D M患者缺血性事件的发生率,但需要特别提出的是,沙格列汀组因心力衰竭住院的比例显著高于安慰剂组,而E X AM I N E中阿格列汀组和安慰剂组因心力衰竭入院的患者比例并无差异㊂因此,D P P-4抑制剂是否会引起T2D M患者心力衰竭的发生率增加成为人们更加关注的心血管安全性问题,因为多项研究[15-16]显示T2D M患者心力衰竭的发生率显著高于正常人,且在T2D M患者中,心力衰竭的发生率常常高于其他心血管事件(如中风和急性心肌梗死)㊂2.3以西格列汀为研究药物的T E C O S试验[17-19]该研究由美国杜克临床研究所和牛津大学糖尿病试验单位组成的独立学术研究合作组完成㊂受试者入组期限为2008年12月到2012年7月,中位随访时间约为3年㊂该研究是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁事件驱动型的临床试验,共招募了来自全球38个国家673个地区的受试者,均为有心血管疾病史(如冠状动脉疾病㊁缺血性脑血管疾病㊁外周动脉粥样硬化疾病)的T2D M患者㊂主要复合终点为首次发生心血管事件,包括心血管死亡㊁非致死性心肌梗死㊁非致死性卒中㊁需要住院治疗的不稳定性心绞痛;次要复合终点包括首次发生复合心血管事件(心血管死亡㊁非致死性心肌梗死㊁非致死性卒中)㊁全因死亡㊁充血性心力衰竭㊁肾功能变化㊂结果显示西格列汀组与安慰剂组主要终点事件发生率无差异:其中心血管死亡分别为4.2%和4.0%,非致死性心肌梗死分别为3.8%和3.9%,非致死性卒中分别为2.0%和2.1%,因不稳定性心绞痛住院率分别为1.5%和1.6%,均无统计学意义;次级终点事件发生率均为10.2%,全因死亡率分别为7.5%和7.3%(P =0.88),因心力衰竭住院率均为3.1%㊂研究结束时西格列汀组H b A1c水平较安慰剂组降低0.29%,研究期间两组患者严重低血糖事件发生率为2.2%和1.9%(P=0.33)㊂最后结论是与安慰剂相比,西格列汀不会增加任何不良心血管终点事件发生率,尤其是不会增加因心力衰竭引起的住院率㊂3D P P-4抑制剂的心血管安全性既往回顾性m e t a分析显示,D P P-4抑制剂不增加T2D M患者的心血管疾病风险,甚至提示其具有心血管保护作用[20]㊂但这些研究由于检验效能低,并不足以评估心血管疾病风险,充其量算是医学假设㊂另外一项小型前瞻性的随访临床试验结果表明维格列汀并不增加合并心力衰竭的T2D M患者的射血分数,对于心力衰竭的恶化也表现出中性作用,同时维格列汀组的全因死亡率也有所增加(11v s4),但是由于这项研究只包括254例受试者,样本量太小终究说服力不足㊂然而综合本文中以上3大研究可知,D P P-4抑制剂的整体心血管安全性良好,不会增加T2D M患者的心血管不良事件发生率㊂但令许多学者不能释怀的是S A V O R中沙格列汀组因心力衰竭住院的比例明显高于对照组,尽管析因分析显示住院率增加的主要原因是患者体内脑钠肽前体基线水平升高[21]㊂然而有意思的是,在对两组患者的心血管病㊃454㊃‘临床荟萃“2017年5月5日第32卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2017,V o l32,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.死率原因进行分类比较时,由于心力衰竭导致的病死率差异并无统计学意义,均为0.5%㊂再加上E X AM I N E和T E C O S的结果并未显示D P P-4抑制剂会增加T2D M患者的心力衰竭住院率,因此我们有理由认为增加心力衰竭住院率并不是所有D P P-4抑制剂的不良反应,有可能是同类药物的不同品种之间临床作用存在一定差异,或是研究纳入人群的地域㊁人种㊁民族等不同所致㊂E X AM I N E和S A V O R使人们开始关注T2D M 患者的心力衰竭问题,最近的一项m e t a分析[22]显示,心力衰竭风险是降糖治疗带来的潜在性损害,部分是由体重增加和治疗方案不同所致㊂这些结果均提示某些降糖药物或者降糖方案可能引起心力衰竭,而在进行研究分析时需要注意患者的重要基线资料的差异,如糖尿病的病程㊁代谢控制程度和治疗背景㊂必须重视降糖药物引起心力衰竭的潜在性危害,并分析其机制,这样才能帮助临床医师识别应用该类降糖药物可能发生心力衰竭的高危人群㊂为了达到这个目的,国外有学者提出在进行临床研究时普遍应用的N Y H A心力衰竭分级有些许不足,而反映病情程度的脑钠肽(B N P)能够很好地识别心力衰竭高危人群㊂关于降糖药物是否真的会增加T2D M 患者心力衰竭风险还是只是揭露了T2D M患者存在的亚临床心血管疾病状态,目前有多种答案㊂其中一个解释是新型降糖药物属于生物学驱动型,虽然它纠正了一个糖尿病状态下受损的机制,但由于不同组织对胰岛素的敏感性不同,纠正后所处的代谢状态也不尽相同,这就需要研究不同组织在不同降糖药物作用下的相同代谢状态的胰岛素敏感性㊂另外一个解释是当糖代谢被改善时,认为心脏的胰岛素敏感性和糖消耗量也被相应改善㊂而事实上心脏是一个需要不同能源来达到最佳工作状态的复杂 机器 ,这种效应可能并不存在㊂有研究表明在实验状态下当心脏的糖摄取和氧化作用都被改善时,心脏的收缩功能并没有被改善而是恶化[23-24]㊂还有一种解释,从S A V O R-T I M I53研究中可以发现,之前有心力衰竭病史或慢性肾脏病史的患者因心力衰竭住院的风险最高,提示心力衰竭风险较高的T2D M患者,如有心力衰竭病史㊁慢性肾脏病㊁基线脑钠肽水平较高,在使用沙格列汀后因心力衰竭而住院的风险会增加㊂虽然有研究证实D P P-4抑制剂可全程应用于C K D而无需调整剂量[25]㊂4结语除了以上3项D P P-4抑制剂的心血管安全性研究外,目前正在进行中的还有以利格列汀为研究药物的C A R O L I N A研究(N C T01243424)和C A R M E L I N A研究(N C T01897532),分别开始于2010年和2013年,预计分别为期8年和5年,招募受试者6000例和8300例㊂C A R O L I N A研究采用安慰剂对照,而C A R M E L I N A研究使用格列美脲作为活性药物对照,这两项研究的主要终点与T E C O S 一致㊂从已经完成的D P P-4抑制剂的心血管安全性研究来看,应用D P P-4抑制剂并不会增加T2D M患者主要心血管事件发生率,但由于是非劣效性研究,它们是否具有心血管保护作用仍有待于进一步确定,期待上述两个研究能够帮助我们回答这个问题㊂综上所述,D P P-4抑制剂的整体心血管安全性良好,不存在增加主要心血管事件发生的风险,但是否会增加T2D M心力衰竭住院率,目前研究结果仍不统一,尤其是沙格列汀和阿格列汀㊂因此,临床医师考虑使用D P P4抑制剂时,需要认识到评价任何一种药物的风险及受益存在某些不确定性㊂参考文献:[1]传丰宁,高幼垣,田文青,等.糖尿病伴发贫血的原因分析[J].中华糖尿病杂志,2016,8(3):181-183.[2]S e s h a s a iS R,K a p t o g e S,T h o m p s o n A,e t a l.D i a b e t e sm e l l i t u s,f a s t i n gg l u c o s e,a n d r i s ko f c a u s e-s p e c i f i cd e a t h[J].NE n g l JM e d,2011,364(9):829-841.[3] F a d i n iG P,B o s c a r o E,A l b i e r o M,e ta l.T h eo r a ld i p e p t i d y lp e p t i d a s e-4i n h i b i t o r s i t a g l i p t i n i n c r e a s e s c i r c u l a t i n g e n d o t h e l i a lp r o g e n i t o r c e l l s i n p a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e s:p o s s i b l e r o l eo f s t r o m a l-d e r i v e df a c t o r-1a l p h a[J].D i a b e t e sC a r e,2010,33(7):1607-1609.[4] M a t s u b a r aJ,S u g i y a m a S,A k i y a m a E,e ta l.D i p e p t i d y lp e p t i d a s e-4i n h i b i t o r,s i t a g l i p t i n,i m p r o v e s e n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o n i na s s o c i a t i o nw i t h i t s a n t i-i n f l a mm a t o r yef f e c t s i np a t i e n t sw i t h c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e a n du n c o n t r o l l e dd i a b e t e s[J].C i r c J,2013,77(5):1337-1344.[5] D o b r l a nA D,M aQ,L i n d s a y J W,e t a l.D i p e p t i d y l p e p t i d a s e I Vi n h i b i t o r s i t a g l i p t i n r e d u c e s l o c a l i n f l a mm a t i o n i n a d i p o s e t i s s u ea n di n p a n c r e a t i ci s l e t s o f ob e s e m ic e[J].A m J P h y s i o lE n d o c r i n o lM e t a b,2011,300(2):E4l0-E421.[6] R e a dP A,K h a n F Z,H e c k P M,e ta l.D P P-4i n h i b i t i o nb ys i t a g l i p t i ni m p r o v e st h e m y o c a r d i a lr e s p o n s et o d o b u t a m i n es t r e s s a n dm i t i g a t e s s t u n n i n g i na p i l o t s t u d y o f p a t i e n t sw i t hc o r o n a r y a r t e r yd i se a s e[J].C i r cC a r d i o v a s cI m a g i n g,2010,3(2):195-201.[7] V i t t o n eF,L i b e r m a n A,V a s i cD,e ta l.S i t a g l i p t i nr e d u c e sp l a q u e m a c r o p h a g e c o n t e n t a n d s t a b i l i z e s a r t e r i o s c l e r o t i cl e s i o n s i nA p o e(-/-)m i c e[J].D i a b e t o l o g i a,2012,55(8):2267-2275.[8] Y eY,K e y e sK T,Z h a n g C,e t a l.T h em y o c a r d i a l i n f a r c t s i z e-㊃554㊃‘临床荟萃“2017年5月5日第32卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2017,V o l32,N o.5Copyright©博看网. 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捷诺维(磷酸西格列汀片)
【药品名称】
商品名称：捷诺维
通用名称：磷酸西格列汀片
英文名称：Sitagliptin Phosphate T ablets
【成份】
本品主要成分为磷酸西格列汀。

【适应症】
本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

【用法用量】
本品单药治疗的推荐剂量为100mg每日1次。

本品可与或不与食物同服。

【药理作用】
本品是一类被称为二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的口服抗高血糖药物，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。

西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。

通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。

对于存在高血糖症的2型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。

西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。

【批准文号】
国药准字J20120056
【生产企业】
企业名称：Merck Sharp & Dohme Italia SPA 生产地址：Via Emilia 21，PAVIA 27100，Italy。

利格列汀主要化学成分
利格列汀（DPP-4抑制剂）是一种口服药物，主要用于治疗2型糖尿病。

它的主要化学成分是利格列汀二钠盐，化学名为[(1S,2R,4S)-4-氨基-1-(羟甲基)-2-({[(1S,2R,4S)-4-羧基-1-(羟甲基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)环己基]甲酸二钠盐。

利格列汀的工作原理是通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，从而增加胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌。

DPP-4是一种在体内广泛存在的酶，主要作用是降解肠源性激素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）。

这两种激素都可以刺激胰岛素的分泌，从而降低血糖。

利格列汀的优点是它的副作用相对较小，主要包括上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、咳嗽、腹泻等。

此外，利格列汀不会增加低血糖的风险，也不会引起体重增加或水肿。

然而，利格列汀并不能替代饮食和运动在糖尿病管理中的重要性。

利格列汀是一种有效的2型糖尿病药物，其主要化学成分通过抑制DPP-4酶的活性，增加胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖。