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二肽基肽酶IV抑制剂在2型糖尿病中治疗的研究进展二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂作为一种新型口服降糖药，其作用机理基于葡萄糖依赖性肠促胰素，能全面降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbAlc），同时减少低血糖发生和体重增加的风险，具有保护胰岛β细胞、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势。
本文对DPP-4抑制剂的药效学、药代动力学特点及安全性做一综述。
标签：2型糖尿病；二肽基肽酶IV抑制剂【Abstract】Dipeptide peptidase IV （DPP - 4）inhibitors as a novel oral hypoglycemic agents ，glucose-dependent mechanism of action based on incretin ，can reduce the overall three key indicators （fasting blood glucose，postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin），while reducing the risk of hypoglycemia and weight gain ，with the protection of islet function ，may delay disease progression ，good safety and other therapeutic advantage .In this article the pharmacodynamic ，pharmacokinetic characteristics and security of DPP 4 inhibitors were reviewed.【Key words】Type 2 diabetes mellitus；Dipeptide peptidase IV inhibitors2型糖尿病是一种复杂的慢性进展性疾病，其发病率在全世界范围内呈现出一种势不可挡的增加趋势。
肠促胰素类药物的临床应用与评价摘要：随着糖尿病发病机制的深入研究和药物开发的迅猛进展，治疗糖尿病的药物和提供糖尿病患者生存质量的方法也不断发展。
根据肠促胰素可以醋意你胰岛素的分泌从而降低血糖的生理特点，两类相关药物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂——被发明，作为新型的2型糖尿病治疗药物。
这两种药物均可有效降低血糖，且能不同程度的增加与降低患者的体重。
但在具体的临床映众中也需要评价和关注这两类药物带给患者的不良反应。
关键词：肠促胰素；GLP-1受体激动剂；DPP-4抑制剂；临床应用；不良反应随着人们生活水平的提高，对不同生活方式的体验增多，对不同食物的选择增多，导致肥胖人数不断增多，患糖尿病人数逐年上升。
目前已研发出来肠促胰素类药物来治疗2型糖尿病，其主要包括胰升血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase -4，DPP-4）抑制剂。
以下具体介绍两种药物的最新应用和临床进展。
一．肠促胰素的功能介绍碳水化合物等营养物质可以刺激胃肠道上皮分泌细胞产生肠促胰素，其主要包括胰高血糖素样肽和肠抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）。
由消化道上皮组织的K细胞、L细胞分别产生的GIP和GLP-1受到血糖浓度的调控，促进胰岛β细胞分泌胰岛素。
目前相关的基础研究与临床研究证实表明，健康人与2型糖尿病患者（T2DM）体内的GLP-1的功能优于GIP，也就是说其刺激胰岛素分泌的作用有显著的提高。
动物和人体的研究一致发现：GLP-1的分泌调控是受到血浆葡萄糖水平的影响，且它的降血糖效果亦具有血糖水平依赖性。
血糖愈高，其作用愈强；反之则减弱。
在卡路里限制状态（calorie restriction）下，对胰岛β细胞的刺激作用降至最低。
同时，GLP-1可下调T2DM患者餐后血浆胰高血糖素的水平，且GLP-1对其负反馈调节作用也受到血糖水平的调控。
二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病的临床疗效分析目的探讨二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂治疗糖尿病的临床疗效。
方法选取该院2015年8月—2016年8月接诊的86例血糖控制不良的2型糖尿病患者作为研究对象，运用随机数字表法分为两组（n=43），对照组给予阿卡波糖治疗，观察组给予DDP-4西格列汀治疗，对比两组治疗前后的血糖、血糖达标率及不良反应情况。
结果两组治疗后的FPG、2hPG、HbAlc水平均明显降低，且观察组较对照组下降更为明显（P＜0.05）。
观察组血糖达标率为88.37%，较对照组的67.44%显著提高（P＜0.05）。
结论DDP-4抑制剂治疗2型糖尿病，能够有效降低血糖及糖化血红蛋白水平，且无明显不良反应，是一种有效、安全的降糖药物。
标签：2型糖尿病；二肽基肽酶-4抑制剂；血糖；糖化血红蛋白；血脂2型糖尿病是临床患病率较高的一种代谢系统疾病，好发于中老年人群，血糖控制不良可引起视神经损害、糖尿病足、心脑血管疾病等多种并发症，严重影响患者的生活质量[1]。
口服降糖药是临床治疗2型糖尿病的主要手段，磺脲类、双胍类、非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类都是临床常用的降糖药物类型。
二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂是最近几年发现的新的糖尿病治疗靶点，其能促进胰岛素释放，提高胰岛素水平，抑制DDP-4降解，发挥持续而平稳的降糖效果[2]。
该研究旨在探讨2型糖尿病运用DDP-4抑制剂的临床价值，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取该院在2015年8月—2016年8月接诊的86例血糖控制不良的2型糖尿病患者作为研究对象。
纳入标准：符合2型糖尿病诊断标准；通过运动及饮食干预，血糖仍控制不理想。
排除标准：合并内分泌疾病者；存在肝、肾、心、肺疾病者；贫血者。
使用随机数字表法分为两組（n=43）：对照组男23例，女20例，年龄38～69岁，平均（55.21±6.43）岁，病程1～9年，平均（2.1±1.6）年；观察组男21例，女22例，年龄40～68岁，平均（54.58±5.64）岁，病程1～13年，平均（2.9±1.5）年。
新型降糖药物二肽基肽酶—4抑制剂的研究进展二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为新型降糖药物，针对Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制效果明显，其通过延长抑制DPP-4活性作用时间及促进肝脏分泌胰岛素可有效降低患者的血糖水平。
根据DPP-4抑制剂药物的不同药理活性、药动学及构效关系等情况，分析降糖药物的使用及研究进展，改善糖尿病患者的临床治疗效果，降低不良反应发生率。
标签：二肽基肽酶-4抑制剂；糖尿病；二肽基肽酶-4糖尿病患者多出现各种胰岛素分泌失调及血糖不断升高的情况，严重影響患者的生活质量及治疗效果等，其中以Ⅱ型糖尿病最为显著[1]。
患者在临床药物治疗过程中会产生各种不良反应及并发症情况，如低血糖、β-细胞功能损伤及体质量增加等，不仅影响药物治疗的效果，而且可能会对患者的机体产生一定的伤害。
本研究中针对二肽基肽酶-4抑制剂的药效特点及差异予以综述，分析新型降糖药物的临床使用价值。
1 DPP-4成为Ⅱ型糖尿病治疗的最新靶点DPP-4主要由表达于肠道、肾脏、肺部及肝脏的各处细胞膜、上皮细胞及淋巴细胞中的766个氨基酸构成，且其存在于内部机体中的底物只有内源性胰高血糖素样肽（GLP-1）及葡萄糖依赖性胰岛素两类。
在完成进食过程后，两类激素的分泌物会随之增加，促进胰岛素分泌以维持机体血糖平衡。
且此类激素可直接刺激β细胞的生长、增殖、分化及存活，改善胰岛素原基因的翻译与转录，并补充其细胞内的胰岛素含量。
研究过程中发现DPP-4可有效抑制内源性肠促胰岛激素完成降解过程，并延长作用时间，因此可将其作为治疗糖尿病的新方法[2]。
2 DPP-4抑制剂的不同化学性质经调查临床实际应用的DPP-4抑制剂主要为沙格列汀、西格列汀、维格列汀及阿格列汀等，此类药物虽然在作用机制等表现上相同，但是各种药物的结构表现出明显差异。
阿格列汀、西格列汀等药物与氨基酸残基共同发挥作用，而沙格列汀及维格列汀是通过对DPP-4产生抑制作用后呈现出双相过程，由于后者形成可逆复合物，在药物完全清除状态下仍保持抑制作用，因此在临床应用过程中表现出对DPP-4抑制作用更为持久有效。
【述评】肠促胰素效应的发现及其临床应⽤展望⽂章来源：中华内分泌代谢杂志, 2018,34(8) : 629-633作者：洪天配⽥勍杨进摘要肠促胰素效应的发现改变了糖尿病治疗格局。
肠促胰素类降糖药物包括胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和⼆肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，这类药物可纠正2型糖尿病的多重病理⽣理学缺陷，在有效改善⾎糖控制的同时，不会带来低⾎糖和体重增加的风险，故⽬前已⼴泛应⽤于临床实践。
此外，以肠促胰素效应为靶点的药物研发仍处于不断探索进程中。
与肠促胰素相关的新型治疗药物，如GLP-1受体激动剂/基础胰岛素固定剂量复⽅制剂、⼝服GLP-1受体激动剂、GLP-1促泌剂等，有望在不久的将来应⽤于临床实践。
2型糖尿病(T2DM)既往的管理模式着重于降低⾎糖，⽽⾮纠正⾼⾎糖的病理⽣理缺陷，故⾎糖控制效果往往难以长期维持。
随着T2DM病理⽣理机制研究的不断深⼊和治疗⽅法研发的快速进步，T2DM管理模式已由重点强调⾎糖控制达标转向针对病理⽣理机制的综合管理。
众所周知，T2DM是⼀类复杂的代谢性疾病，⾄少涉及8种病理⽣理缺陷，⾼⾎糖只是这些缺陷的特征性外在表现之⼀[1]。
T2DM理想的管理模式是在深⼊阐明其病理⽣理机制的基础上，采⽤各种⼲预措施纠正病理⽣理缺陷，从⽽达到治疗疾病、改善临床结局的⽬的。
肠促胰素药物的研发是近年来T2DM治疗学的重⼤突破之⼀，其可纠正T2DM发病机制'⼋重奏'中的6种病理⽣理缺陷，包括恢复肠促胰素效应、促进胰岛β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制α细胞胰升糖素分泌、抑制肝糖输出、促进⾻骼肌葡萄糖摄取及改善神经递质⽔平异常[2]，故其在T2DM治疗中的重要性⽇益凸显。
本⽂对肠促胰素类药物的研发历程、临床应⽤现状与发展前景进⾏了梳理和总结，以供读者参考。
⼀、回顾历史——肠促胰素效应的发现及其临床应⽤1．肠促胰素效应的历史沿⾰：1902年，Starling和Bayliss发现了第⼀个激素，即促胰液素(secretin)。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展李祎亮;王菊仙;吴香玫;邹美香;李卓荣;王玉成【期刊名称】《中国新药杂志》【年(卷),期】2008(17)20【摘要】胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,它通过刺激和保护胰岛B 细胞,促进胰岛素的合成和分泌,降低餐后血糖.二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂能增强GLP-1的活性,降低2型糖尿病患者的高血糖症状,是一类新型的抗糖尿病治疗药物.临床研究表明DPP-Ⅳ单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用,具有治疗效果显著、服用安全,耐受性好,不良反应少等特点,近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点.文中就其作用机制、国内外开发现状、构效关系及研究进展等进行综述.【总页数】7页(P1739-1745)【作者】李祎亮;王菊仙;吴香玫;邹美香;李卓荣;王玉成【作者单位】中国医学科学院,北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050;天津药物研究院,天津300193;中国医学科学院,北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050;中国医学科学院,北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050;天津药物研究院,天津300193;中国医学科学院,北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050;中国医学科学院,北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R977.15;R914.5【相关文献】1.降糖药二肽基肽酶-4抑制剂的构效关系研究进展 [J], WANG Xin;HAN Jia-yi;NING Bao-ru;LIU Yang;CHEN Li-jiang2.二肽基肽酶-4抑制剂在糖尿病肾病治疗中的研究进展 [J], 姚丽荣; 刘璠娜; 尹良红3.食源二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展 [J], 赵蕊;姚鑫淼;周野;管立军;张英蕾;李哲滨;沈卉芳;崔怡娟;卢淑雯4.二肽基肽酶4及其抑制剂在新型冠状病毒肺炎防治中的研究进展 [J], 陈志会;杨艳;凃玲;徐西振5.二肽基肽酶-4抑制剂治疗Ⅱ型糖尿病研究进展 [J], 金泽彬;贺颖;李正祎;张宸豪因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基于肠促胰岛素的药物的研究进展宝轶;石勇铨【摘要】基于肠促胰岛素的药物包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂,目前已获准用于治疗2型糖尿病,而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证,具体包括延长GLP-1受体激动剂的有效作用时间、开发能口服的GLP-1受体激动剂、寻找可促进GLP-1分泌的新靶点、开发其他胃肠-胰腺生物活性肽类新药以及探求此类药物在1型糖尿病、肥胖症、心血管疾病和神经退行性疾病治疗领域中的临床应用前景等。
%Incretin-based drugs include glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, which are permitted to be used for treating the type 2 diabetes at present and their future development mainly focuses on the optimization and expand their clinical indications, including prolonging the effective duration, manufacturing oral agents and searching for the new target to stimulate the secretion of GLP-1 receptor agonists. Other gastrointestinal-pancreas bioactive peptide type drugs will be developed and their prospects of clinical application in treatment of type 1 diabetes, obesity, cardiovascular and neurodegenerative diseases are explored.【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2013(000)007【总页数】4页(P11-14)【关键词】基于肠促胰岛素的药物;胰高血糖素样肽-1受体激动剂;二肽基肽酶-4抑制剂;糖尿病【作者】宝轶;石勇铨【作者单位】第二军医大学附属长征医院内分泌科上海 200003;第二军医大学附属长征医院内分泌科上海 200003【正文语种】中文【中图分类】R977.15近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的更深入认识，基于肠促胰岛素（incretins）的药物因具有能够恢复和改善胰岛α和β细胞功能、重建胰岛素和胰高血糖素间的平衡等特点而成为医药领域的研究热点之一。
基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物发展概况作者：吴霞来源：《上海医药》2013年第07期摘要肠促胰岛素的发现为糖尿病治疗提供了一个新的途径，各大制药公司已相继推出了自己的药品，根据作用机制可分为二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1类似物或受体激动剂。
这些药物具有有效降低血糖、安全性和耐受性良好以及不增加体重等优点，是2型糖尿病治疗的新选择。
关键词肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1受体激动剂二肽基肽酶-4抑制剂 2型糖尿病中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0003-04近年来，随着对糖尿病发病机制的不断研究与认识，肠促胰岛素（incretin）因可促进β细胞复制和再生、抑制其凋亡以及改善α细胞功能而成为研究热点。
肠促胰岛素是一组胃肠激素，主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide， GIP）[1]。
因为GLP-1会被GLP-1降解酶二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）迅速降解且2型糖尿病患者体内或多或少都存在GLP-1水平降低的现象，所以注射GLP-1受体激动剂和口服DPP-4抑制剂能够促进胰岛素分泌和维持血糖水平稳定[2]。
本文简要介绍这两类基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物的发展概况。
1 GLP-1受体激动剂1.1 艾塞那肽（exenatide）艾塞那肽是人工合成的含有39个氨基酸的exendin-4类似物，是美国批准的第一个GLP-1受体激动剂。
exendin-4是自希拉毒蜥（Gila monster）的唾液中分离得到的，与人GLP-1在氨基酸序列上具有53%的同源性[3]。
exendin-4不是DPP-4的底物，不会被迅速降解。
艾塞那肽能够激活GLP-1受体、由此发挥类似人GLP-1的作用，但因其N端不能被DPP-4降解，故血浆半衰期更长。
・１２７６・及其他抑｛训生痰触前神经元传递ｉ立程中，需要突触传递埘。
ｌ胎信ｇ－在Ａ＃，Ｐ，在ＰＯＭＣ神经元如何调控ＨＧＰ尚未完全清楚。
神经元从葡萄糖氧化中得到大多数ＡＴＰ，故脑葡萄糖的感受对食物摄取，交感．冲经清胜及胄＆量消耗懒重要角管圳．大鼠第三脑室葡萄糖水平不同，改变食物摄入及其相关反应导致低血糖咖１。
第三脑室或ＭＢＨ葡萄糖乳酸盐抑制ＨＧＰ，独立于循环中胰岛素的改变阱１。
脑葡萄糖乳酸盐作用依赖乳酸盐代谢为焦葡萄糖酸盐（Ｐｙｒｕｖａｔｅ）（通过乳酸脱氢酶）。
帅ａ把转化为乙酰辅酶Ａ（经ＰｙＴｕｖａｔｅ脱氢酶）并联接中枢Ｋ（触：Ｐ）通道吲，最终使脑感受营养素作用从而调控ＨＧＰ。
ＭＢＨ感知激素及营养素及接着抑制ＨＧＰ是依赖下丘脑Ｋ（ＡｒＰ）通道神经元的高度极化脚．过度喂养引起ＩＲ，导致下丘脑调控ＨＧＰ缺陷，电生理研究提示ＬＲｂ缺乏的Ｚｕｃｋｅｒ大鼠呈肥胖及瓜，且胰岛素激活弓状核神经元的Ｋ（ＡｒＰ）通道受损∞‘。
短期过度喂养的大鼠可致肝胰岛素抵抗，但无外周（肌肉及脂肪组织）ｍ，这也是人取的模式。
在这一模式中，下丘脑对营养素及激素感知受损，而中枢抑制脂质氧化是通过抑制ＭＢＨ中的肉毒碱转化酶－１（ＣＰＴ．１）以恢复下丘脑的长链脂肪酸辅酶Ａ（ＬＣＦＡ－ＣＯＡｓ）水平及使过度喂养大鼠的食物摄取及葡萄糖稳态平衡正常化，显示了恢复下丘脑脂肪感知可能是治疗过度饮食引起的肥胖及瓜的有效途径。
细胞因子，肠促胰岛素，神经元的作用：除瘦素及胰岛素外，其他脂肪因子、肠促胰岛素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）及细胞园子亦参与中枢调控ＨＯＰ。
脂联素由脂肪细胞产生，是被认为有益的脂肪因子。
在瓜个体脂联素低，而在胰岛素敏感个体脂联索高，表明它具有胰岛素敏感作用［２－ａｌ。
给脂联素于第三脑室导致室旁核ＡＣＴＨ释放激素（ＣＲＩ－ｉ）表达及ＦＯＳ免疫活性，致能量消耗增加，体重及循环中葡萄糖及脂质水平减少阱１。
有报告两种脂联素受体之一ａｄｉｐｏＲｌ表达于弓状核，故有理由相信脂联素参与下丘脑调控ＨＧＰ。
抵抗素（ｇｅｓｉｓｔｉｎ）是另一脂肪因子，可致ｍ，它经中枢途径部分参与调控ＨＧＰ，输注抵抗素于ＭＢＩｄ或第三脑室增加ＨＧＰ哳１。
第三脑室内抵抗翥增加下丘脑神经肽Ｙ（ＮＰＹ）及ＡｇＰ．Ｐ表达，提示抵抗素参与下丘脑神经元调控ＨＧＰ。
给抵抗素子中枢，显著、选择性抑制高胰岛素血症对肝糖分解，但不能改变肝关键的糖异生酶（磷酸焦葡萄糖羟化激酶及葡萄糖－６磷酸酶）的表达，提示中枢抵抗素导致肿瘤坏死因子ａ、白介素－６在肝表达及细胞因子信号３（ＳＯＣＳ－３）的抑制嘲，并减少ＳＴＡＴｓ蛋白表达。
肝ＳＴＡＴｓ具有介导下丘脑信号在肝的转录作用，故肝ＳＴＡＴＳ减少对肝瓜有贡献，并增加肝ＳＯＣＳ－３表达㈨。
这些结果显示下丘脑除调控肝代谢外，尚能参与前炎性因子的内环境。
相反，细胞因子ｎ吓吨在肝细胞减少胰岛素信号，因为ＴＮＦ－《ｘ可致胰岛素受体底物分子丝氨酸磷酸化，可减少胰岛素激活Ｐ１３Ｋ的能力删。
故细胞因子能调节下丘脑调控ＨＧＰ，这是因为葡萄糖稳态平衡在炎症时明显受损，导致应激引起的高血糖症及低血糖症，细胞因子可致ＩＲ，高血糖症或低血糖症。
给ＩＬ－Ｉｐ于第三脑室，导致野生的及瓜的ｄｂ／ｄｂ小鼠长期低血糖。
Ⅲ．１Ｂ致低血糖可能部分是由于介导急性抑制ＨＧＰ。
ＴＮＦ－ａ可能在下丘脑抑制胰岛索及瘦素引起的Ｐ１３Ｋ信号剀，从而不利于白介素－６葡萄糖的稳态。
已知肠促胰岛素之一胰高糖素样Ｒ－Ｉ（Ｇｍｌ）通过ＭＢＨ调控ＨＧＰ。
Ｇ【Ｂｌ受体主要表达在ＰｏＭＣ神经元ｍ１。
若干药物治疗的靶目标是肠促胰岛素系统。
这些有益作用部分是由于下丘脑调控ＨＧＰ，现有的数据显示胃肠或脂肪组织神经元可感受营养素通过脑调控ＨＧＰ蜘。
（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）收稿日期：２００９－１０－０９（责任编辑：王静）肠促胰岛素类制剂及二肽基肽酶抑制物的研究与临床应用进展褚建平【中图分类号】Ｒ５８７【文献标识码】Ｃ【文章编号】１６７１－０８００（２００９）１２－１２７６－０４近年来我国的疾病谱发生了重大变化，包括糖尿病在内的慢性非传染性疾作者单位：宁波市第一医院，浙江宁波３１５０ｌＯ作者简介：褚建平（１９６２～），男，浙江省宁波市人，主任医师，硕士生导师。
病严重影响了人民群众的健康。
２型糖尿病的治疗除了传统的磺脲类药物、双胍类药物及噻啶烷二酮类药物等外，出现了许多新型药物。
下面就药物治疗新进展综述如下．１肠促胰岛素及其类似物胰高血糖素样肽．１（ＧＬＰ．１）是重要的肠促胰岛素成员之一，它是由３０个氨基酸组成的多肽，主要由末端空肠、回肠和结肠Ｌ细胞分泌，是胰高血糖素原（ｐｒｏ－班位塞田医堂２ＱＱ２生１２且麓２Ｌ益ｊ臣监期ｇｌｕｅａｇｏｎ，ＰＧ）基因翻译后加工的产物。
在葡萄糖刺激下由肠段Ｌ细胞分泌的ＰＧ被裂解为肠高糖素相关胰多肽（ｇｌｉｃｅｎｔｉｎｒｅｌａｔｅｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＲＰＰ：ＰＧｌ～３０）和胃泌酸调节素（ｏｘ－ｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ：ＰＧ３３～６９），同时产生等分子的ＧＬＰ．１（ＰＧ７２～１０８）、ＧＬＰ－２（ＰＧｌ２６～１５８）和插入肽－２（ｍ．２）。
其中无活性的ＧＬＰ．１（１～３７）甚ＰＰＧ７２～１０５进一步水解切除６个氨基酸后产生具有生物活性的ＧＬＰ．１（７～３７），其中一部分分子Ｃ端的一个氨基酸被分解，余端被酰胺化为具有生物活性的ＧＬＰ－ｌ（７～３６）酰胺，是ＧＬＰ－Ｉ主要的天然肽，占８０％。
目前已经克隆出人类ＧＬＰ．１受体的反转录ＤＮＡ，并从毒蜥蜴毒液中提取出该受体的兴奋剂ｅｘｅｎｄｉｎ－４和抑制剂ｅｘｅｎｄｉｎ（９～３９）酰胺。
１．１ＧＬＰ－１的生理功能主要有以下几方面：（１）对胰岛的作用。
正常生理状态下，进餐后血浆中的胰岛素分泌迅速增加，而胰高血糖素水平则应迅速下降，两种激素相互协调以完成餐后高血糖的控制。
但在２型糖尿病患者中，不光餐后胰岛素分泌不足或延迟，更重要的是餐后胰高血糖素水平不但没有降低反而更高。
补充外源性胰岛素在一定程度上可以弥补胰岛素分泌上的缺陷，但餐后的高胰高血糖素水平是目前使用的降糖药物无法纠正的。
因此可以说目前所使用的降糖药物无法从根本上纠正２型糖尿病的这一病理生理特点。
ＧＬＰ・ｌ却在这方面却有其独特的作用。
ＧＬＰ－Ｉ具有葡萄糖依赖性促胰岛素、抑制胰高血糖素分泌作用：ＧＬＰ．１在胰岛ｐ细胞上有特异性受体，当ＧＬＰ－１与受体结合后，通过一系列的信号传导使葡萄糖信号转导途径中一些起关键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌，更重要的是这一作用是葡萄糖依赖性的，血糖愈高，作用愈强，血糖下降到一定程度时其作用消失。
这一特点既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起严重的低血糖。
ＧＬＰ－１不仅促进胰岛素的分泌，还作用于胰岛素生物合成、基因转录的各个过程中。
另外ＧＬＰ－ｌ还能上调与胰岛索分泌相关的基因表达，如葡萄糖激酶、葡萄糖转运子．２基因等。
ＧＬＰ．１另一个重要作用是抑制胰高血糖素（ｇｌｕｃａｇｏｎ）多）＂泌，尽管目前对其具体调节机理尚不清楚，但这已被大量试验所证实。
与目前所使用的降糖药物相比，ＧＬＰ．１不仅在一定程度上弥补了２型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟，更是纠正了餐后的高胰高血糖素水平，从而使血糖控制能够更好地符合正常生理特点。
研究还发现，ＧＬＰ－ｌ能够刺激大鼠胰岛Ｄ细胞和胰岛细胞培养物分泌生长抑素。
而目前最为引人关注的是ＧＬＰ－１还具有促进胰岛Ｂ细胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因为这一作用的发现将有可能逆转２型糖尿病的进程，这更是目前使用的降糖药物所不具备的功能。
（２）抑制胃动力和胃酸分泌。
ＧＬＰ．１通过迷走神经的介导，抑制胃动力和胃酸分泌，延迟胃排空，并可阻滞肠道平滑肌活性，减少肠道运输，抑制食物的酶性分解，从而减少对营养的吸收利用，降低血糖浓度。
（３）增加饱腹感，抑制食欲。
研究发现在正常人体中注入略超生理剂量的ＧＬＰ－１能够显著提高研究对象的饱食感，减少其对食物的摄取。
这种作用在非糖尿病肥胖者及患有２型糖尿病的肥胖者中也被证实。
（４）对心血管的效应。
近期还有研究发现，ＧＬＰ．１改善了合并冠脉病变的２型糖尿病患者的血管内皮功能Ⅲ。
动物实验中发现，ＧＬＰ．１能舒张大鼠股动脉环，这种作用呈剂量依赖性，且不依赖血管内皮和一氧化氮。
’。
ＧＬＰ－ｌ的这种独立于代谢控制的血管调节功能无疑为２型糖尿病大血管病变的防治展现了一个美好的前景。
（５）对神经系统的影响。
Ｄｔｔｒ－ｉＩ培等０１对脑室内注入ＧＬＰ－１的小鼠研究发现，ＧＬＰ．１能够提高小鼠的认知能力，并表现出了对神经元的保护作用。
１．２ＧＬＰ．１类似物在生理状态下由于ＧＬＰ．１能被二肽基肽酶ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）迅速降解，ＤＰＰ．ＩＶ将ＧＬＰ－ｌ从Ｎ端第２位丙氨酸处水解掉２个氨基酸，使其转变为无活性的ＧＬＰ－１（９～３６）酰胺和ＧＬＰ・１（９～３７），所以其半衰期仅有短短的几分钟，这极大地限制了ＧＬＰ—ｌ在临床上的应用。
因此如何延长ＧＬＰ－ｌ的生理作用时间而又不影响其生理功能成・１２７７・为临床研究的热点，如对ＧＬＰ－ｌ类似物的研究。
ＧＬＰ－ｌ类似物或是通过对ＧＬＰ－１结构的改造，或是与ＧＬＰ．１具有结构上的同源性，因此克服了ＤＰＰ－ＩＶ的降解，延长了其半衰期时间。
尽管存在结构上的差异，但ＧＬＰ－１类似物具有与天然ＧＬＰ－ｌ同样的生理功能。
在血糖调节方面ＧＬＰ．１类似物同样能够呈葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，抑制食欲和摄食等。
大量的临床试验已初步证实了ＧＬＰ－ｌ类似物除能够良好地控制血糖外（降低ＨｂＡｌＣ），还能够减轻患者的体重，甚至在一定程度上改善胰岛１３的功能，目前已经在动物模型中证实ＧＬＰ－ｌ及其类似物有促进胰岛１３细胞增殖、新生及抗胰岛１３细胞凋亡的功能。
目前在２型糖尿病治疗中研究较多的几种ＧＬＰ－１类似物有：（１）Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ。
礼来公司研发的Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ目前已获美国ＦＤＡ批准用于二甲双胍、磺脲类药物不能理想控制血糖的２型糖尿病患者的治疗。
Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ是人工合成的ＯＸｅｌｌ－ｄｉｎ－４，后者最初由毒蜥蜴唾液中分离得到。
ｅｘｅｎｄｉｎ－４含有３９个氨基酸，具有５３％的氨基酸序列与人类ＧＬＰ－１一致。
２型糖尿病患者皮下注射ｅｘｅｎａｔｉｄｅ后约２ｈ达到血药峰浓度，其半衰期约２．４ｋ药理作用持续约６ｈ，主要通过肾脏代谢。
目前推荐ｅｘｅｎａｔｉｄｅ的剂量使用方法是：第１个月皮下注射５嵋，ｂｉｄ。
之后ｌＯｌａｇ，ｂｉｄ。
其主要副作用是轻中度的恶心，主要发生在使用的初期。
已有大量的临床试验证实ｅｘｅｎａｔｉｄｅ在治疗２型糖尿病中的价值。
ｅｘｅｎａｔｉｄｅ能够促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素水平，那它会不会影响正常生理状态下机体对低血糖的调节呢？对１２个健康志愿者的试验结果显示：在正常血糖水平时，ｅＸｅｌｌａ＊ｔｉｄｅ组胰岛素分泌是对照组的３倍。
