Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用
1. Hedgehog信号通路
Nusslein-V olhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。
Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。
受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应
细胞中表达。Ptch1受Hedgehog信号通路调节，但Ptch2转录不受其调节。受体Smo由原癌基因Smoothened编码，与G蛋白偶联受体同源，是由7个跨膜区单一肽链构成的跨膜蛋白, N端位于细胞外，C端位于细胞内，Smo是Hedgehog 信号传递所必须的受体，在整个信号转导通路中起“枢纽”的作用，当其发生功能获得性突变(非配体依赖性激活)或Hh解除了Ptch对其的抑制作用(配体依赖性激活)时，会引起这个信号通路的活化。目前，有关Ptch和Smo的作用机制存在四种解释：
(1)Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合后通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调控下游信号分子；
(2)(2)假设Hh是通过引起Ptch/Smo复合物分裂来激活Smo；
(3)(3)Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活；
(4)(4)Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch 和小分子物质分离从而被激活。总的来说，在不存在Hh配体的状态下，Ptch与Smo形成复合体, Smo的活性被Ptch抑制，下游的信号转导处于抑制状态；Hh 配体存在时，Ptch与Hh配体结合，从而解除Ptch对Smo的抑制，引起Hedgehog 信号通路的激活[10]。
在哺乳动物中，Hedgehog信号通路末端的胞内信号分子为Gli基因家族，其成员是分子量较大的多功能转录因子(1 000个氨基酸以上)，属于C2H2型锌指结构蛋白。目前已鉴定出3个成员，分别为Gli1、Gli2和Gli3，他们的结构与功能有所不同, 转录调控过程比较复杂，是Hedgehog信号通路不同水平激活的最后共同通道，可直接调控下游靶基因的转录和表达[11]。这三种Gli蛋白均含有高度保守的形成锌指结构域的DNA结合区和C末端的激活区, 但只有Gli2和Gli3具有N末端的抑制区。目前研究认为Gli1是一种具有很强活性的转录激活因子[12,13]，这可能与Gli1不含有N末端的抑制区及不会被蛋白酶水解等有关。Gli3主要是转录抑制因子；Gli2兼有转录激活与抑制的双重功能, 但主要以转录激活因子形式存在, 其转录激活功能比Gli3强, 但比Gli1弱；由于Gli2和Gli3含有N末端的抑制区, 只有将N末端蛋白酶解掉或使之发生磷酸化修饰后，才会产生转录激活形式的Gli2、Gli3蛋白[14,15]。因此，在三种转录因子中Gli1是一种
直接的转录激活因子，其激活调控发生在转录水平；而Gli2和Gli3则是潜在的转录激活因子，故Gli1mRNA的表达水平是反映Hedgehog信号通路活性的一个可靠指标。Hedgehog信号传导直接影响Gli蛋白的命运。目前发现参与Hedgehog信号转导的核内因子主要包括转录因子Ci/Gli、Fu、SuFu、类运动蛋白Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等, 其中Ci/Gli、Fu起正调控作用，Cos2、PKA起负调控作用。实验证明，在缺少配体时，Gli通过与Cos2、Fu、SuFu形成一个大的蛋白复合物，并同时与Smo和微管组织结合，Gli蛋白经蛋白酶剪切，C端片段转运到细胞核内，执行转录抑制子功能；配体存在时，配体与Ptch结合，G蛋白偶联的受体激酶2(GRK2)使Smo的C末端发生磷酸化，从而解除了对Smo的抑制，Gli从大的复合物中释放出来，只有维持全长的Gli转移到细胞核内，才能启动下游靶基因的转录(见图1)。
总之，在Hedgehog信号通路中，Hh配体是该信号通路的起点，而Gli蛋白作为转录因子是该信号通路的终点；Hh配体与Smo蛋白作为激动因子，受体Ptch 作为抑制因子，调控着该信号通路的活性。
2 Hedgehog信号通路在生殖系统中的作用
从果蝇到人类，Hedgehog 信号通路广泛存在并高度保守，主要存在于肺、前列腺、胰腺、睾丸、视网膜、肾、味乳头、牙齿、骨骼等多种器官，在多种
动物门系的发展中起着至关重要的作用。早期研究认为Hedgehog 信号通路与机体内许多器官、组织的发生、生长发育以及一些先天性畸形有关；目前研究发现，在哺乳动物胚胎发育和组织发生过程中，三种Hh 配体及其下游的相关分子共同影响着细胞的多种生理过程，可调控细胞生长、细胞存活、细胞命运等哺乳动物几乎所有模式形成过程中的各个方面，这是因为细胞对Hedgehog 信号通路的响应依赖于不同细胞种类、不同的Hedgehog 信号剂量强度以及相应Hedgehog 信号的作用时间。
在现有研究中Shh配体的功能研究得较清楚，曾有学者报道Shh作为一种促有丝分裂素和形态发生素，可调控细胞的增殖和分化以及一些学者研究认为过度表达Shh或Gli，可直接造成细胞的恶性增殖。哺乳动物的研究也表明，Shh 信号通路对靶细胞命运的决定与Shh蛋白的表达水平密切相关，即不同浓度的Shh表达可以引起其靶细胞产生不同形式的Gli进入细胞核，进而引起不同基因的表达。Ihh和Dhh研究得相对较少，作用较Shh更加专一，主要表现在Ihh主要调节软骨组织发育过程中软骨细胞的增殖与成熟以及胰腺发育等；Dhh主要调节精子的发生、外周神经束膜的形成及生殖细胞的迁移。总之，目前研究证明Hedgehog信号通路在许多成熟组织中包括生殖系统中亦有表达，可调节细胞的增殖和自我更新，参与组织的损伤、修复、稳态维持以及诱导多种疾病的发生、发展。
近十年，一些研究提供了关于Hedgehog信号通路在生殖腺(睾丸、卵巢)和附属性腺(前列腺、乳腺)发育和分化过程中起到关键作用的证据，根据功能和突变分析结果显示Hedgehog信号通路组成成分表达于这些器官的上皮-间充质-基质细胞。尽管关于Hedgehog信号通路在生殖器官中特定作用的研究仍存在许多问题，但目前的研究显示Hedgehog信号通路机制在生殖腺(睾丸、卵巢)、子宫和附属性腺(前列腺、乳腺)等生殖系统中有可能起着新的作用。
2.1 Hedgehog信号通路在雌性哺乳动物生殖系统中的作用
2.1 .1Hedgehog信号通路在子宫中的作用
哺乳动物的子宫在发情期和妊娠期经历了激素所诱导的细胞增殖和分化过程。针对妊娠而言，胚胎着床需要上皮细胞和基底细胞之间的相互作用，这是对卵巢来源的类固醇激素孕酮、雌激素以及囊胚来源的细胞因子的部分应答[31]。最近
研究表明，孕酮可能是通过Ihh信号通路调节了其下游过程。Takamoto等[32]学者将野生型小鼠和孕酮受体缺失的突变小鼠的子宫作为实验材料，采用基因芯片技术筛选差异表达基因，结果发现在小鼠子官中形态发生素(morphogen)和Ihh 的表达在孕酮刺激后迅速增加，孕酮还能通过核受体依赖和非核受体依赖两个途径促使切除卵巢的小鼠子宫内膜的腔上皮和腺体上皮细胞在3小时之内表达Ihh mRNA和蛋白；且在围着床期Ptchl、Hedgehog 相互作用蛋白-1与鸡卵清蛋白上游启动子的转录因子Ⅱ的表达变化与Ihh的表达变化相一致。也有实验证明，在妊娠早期Ihh信号通过旁分泌机制来促进基质细胞的增殖，从而影响子宫功能。Matsumoto等[33]证实采用模拟内源性Ihh活性的重组体Shh蛋白可促进离体早期妊娠小鼠的子宫上皮组织增殖，还发现编码Hedgehog信号途径中的组成成分的基因表达在准备着床的小鼠子宫中呈动态变化，妊娠第1天Ihh、Ptch1和Gli3在子宫内膜上皮细胞有低水平表达，从第3天开始Ihh的转录在腔上皮细胞和腺体上皮细胞中显著增加，到第4天达到较高的水平，同时在基质细胞中Ptch1、Glil与Gli2的表达也相应增加。有趣的是，Ptch1和Gli3在胚胎着床前就在子宫上皮组织中有表达，由于Gli3在一些哺乳动物组织中表现为抑制Hh目标基因的作用，子宫这种表达模式有可能表明Gli3可能在妊娠早期通过自分泌起到了抑制上皮细胞增殖的作用。Ihh信号途径是否在胚胎着床过程中起很重要的作用，还没有直接的实验证据，只是着床过程中在着床点发现有Hedgehog信号通路分子的表达。
以上研究表明Ihh的表达受到孕酮调节，可能对动情周期中子宫基底间质细胞的增殖和胚胎着床有调节作用。因此，对于在发情期和妊娠期Hedgehog信号通路作用的具体描述、下游靶基因的鉴定以及Gli转录因子协同和(或)拮抗作用的区分是将来研究的重点。此外，国内有研究证实妇女子宫肌瘤组织中SHH、PTCH1表达高于正常子宫组织，SHH信号通路通过促进细胞增殖，参与了子宫肌瘤的发生。
2.1.2 Hedgehog信号通路在卵巢中的作用
Hedgehog信号通路在成年果蝇卵巢中的作用已被较完整的阐述清楚，主要是促进体细胞和生殖干细胞的增殖、分化和修复。近年来，Hedgehog信号通路在哺乳动物卵巢中的作用正引起越来越多学者的关注，但机制尚未被完全阐明。
在脊椎动物中尽管Dhh在睾丸表达已被确定，关于Dhh在卵巢早期和晚期发育阶段的表达还未被发现。在卵子形成过程中，Hedgehog信号通路的表达是否早于初级卵母细胞第一次减数分裂的研究也尚未见报道。果蝇卵母细胞在卵巢内管状结构的生殖腺中发育，这个结构由成熟的生殖干细胞和体卵泡细胞的上皮组织构成。当来源于生殖干细胞的卵母细胞成熟后，会在生殖腺内移动，在生殖腺的尖端毗邻生殖干细胞处有非增生的上皮体细胞(主要包括终端纤维细胞和帽细胞)。在成年果蝇的卵巢中，hh被证实表达于终端纤维细胞和帽细胞，通过位于生殖腺后方体卵泡细胞的dpp信号通路，间接调节了生殖干细胞的维持和增殖[37]。与Hedgehog信号通路的异常表达和定位相类似，实验诱导果蝇卵巢ptch 活性丧失，不仅会导致体卵泡细胞的大量增殖，引起卵母细胞在卵泡内的异常定位；并且会延迟体卵泡细胞的分化程序，导致卵泡细胞分化缺陷，进而扰乱成熟卵母细胞的极性。因此，果蝇卵巢Hedgehog信号通路通过促进体卵泡细胞的增殖，诱导其分化，间接促进生殖干细胞的分化。此外，有研究证实dpp的过度表达也会产生卵巢干细胞肿瘤。在哺乳动物的研究中，2005年Wijgerde等首次报道了来源于小鼠卵巢颗粒细胞的Hedgehog信号通路，在卵泡发育过程中会诱导目的基因的表达，Hedgehog信号通路在颗粒细胞和卵泡膜细胞之间的联系过程中起着重要的作用。2007年Russell等报道Hedgehog信号通路的主要组成成分表达于未成年和成年小鼠卵巢、颗粒细胞和黄体，其中Shh、Ihh和Dhh配体表达于小鼠初级卵泡到闭锁卵泡发育过程中的颗粒细胞；Ptch1和Smo表达于颗粒细胞和卵泡膜细胞；Hedgehog信号通路的激活或抑制会影响Gli1的表达，因此Hedgehog信号通路的激活，有助于细胞增殖和卵泡生长，该通路在卵泡的成熟过程中有作用，颗粒细胞至少是其潜在靶目标。
2.2.3 Hedgehog信号通路在乳腺中的作用
哺乳动物乳腺是一类上皮细胞来源的皮肤衍生物，由一系列管道组成，它的发育需要由激素调控的上皮组织与周围间充质细胞(胚胎期)或间质细胞(出生后)间的相互作用，这种相互作用调控着乳腺管的分布和功能分化，进而直接影响到乳腺的结构。由于Hedgehog家族的细胞信号蛋白和下游相关分子在调节细胞间相互作用中起着重要作用，因此Hedgehog信号途径是否在乳腺的发育过程中起着调控作用是学者关注的目标。同时，人们还发现Shh、Ptchl、Smo、Glil等在皮
肤癌的形成过程中有作用，并且在人的乳腺癌组织中发现有Ptchl的突变基因，这些都促使人们进一步研究Hedgehog信号途径在哺乳动物乳腺发育过程中的作用。
Hedgehog信号通路的组成成分已证实在小鼠乳腺中有表达，提示在乳腺发育、妊娠期和哺乳期Hedgehog信号通路可调节细胞与细胞之间的相互作用。有学者报道，Hedgehog信号通路的主要组成分子Ihh、Ptchl与Gli2可能起着调节乳腺腺管发育的作用。有证据也说明基质中的Ptch1和Gli2需要正常的导管形态，以提供必要的基质信号来源，其中Ihh通过调节受体复合物中Ptchl，影响Gli2的表达，进而调节许多来源于上皮细胞器官的发育。Ptch的表达与动物的生殖过程紧密联系：妊娠期和哺乳期表达逐渐增加，在分娩后生殖器官复原过程中降到较低的水平，Ptch可能具有乳腺肿瘤抑制基因的潜在作用。已有的实验证明Ptch1基因的功能缺失会导致乳腺腺管结构的组织学缺陷，缺陷主要表现为乳腺腺管增生和发育异常，出现多层的乳腺腺管壁以及许多无关的细胞挤入乳腺腺管的内腔。Ptchl的表达在乳腺管增生和发育异常以及妊娠晚期和泌乳期会消失，在乳腺萎缩和重构时又出现，表明Ptchl的表达受到严格的调节。同时还发现在发育过程中上皮特异性表达的Ihh蛋白在妊娠期和泌乳期的大量表达,可能对表型具有逆转作用，提示Ihh是在腺体中表达的初级效应分子。
Gli基因家族(包括Glil、G1i2和Gli3)作为Hedgehog信号通路中的信号分子，Lewis等人研究发现乳腺的Gli2表达严格受发育调控，并且具有组织特异性。在小鼠发育初期乳腺中Gli2的表达主要局限在基质周围的乳腺导管，但在妊娠期和泌乳期小鼠的乳腺中Gli2的表达主要在分泌乳汁腺体的腺泡上皮和基质中。通过移植拯救实验发现在小鼠发育初期，Gli2缺陷型小鼠的乳腺表现为乳腺管膨大、形状不规则及一系列组织学变化，而在妊娠期间Gli2功能的缺失对乳腺腺泡的发育并没有显著影响。将纯合子缺陷型小鼠乳腺的上皮组织移植于无上皮但有脂肪垫的野生型小鼠中，发现其发育缺陷可以消失，表明Gli2主要在基质中表达，调节着乳腺腺管的发育，是主要的活性分子。
总之，在乳腺发育期、妊娠期和哺乳期Ihh信号途径是否受到激素的影响？Hedgehog信号通路究竟是通过何种作用机制影响乳腺间质细胞的增殖和分化？仍有待继续研究。
作为调节生殖细胞和体细胞之间相互作用的主要途径，Hedgehog信号通路跨过不同的物种在哺乳动物的生殖系统中被保存。在睾丸中，间质来源的睾丸间质细胞和生殖细胞似乎是Hedgehog信号通路的靶目标，其增殖和分化受到Hedgehog信号影响。在前列腺和乳腺中，上皮来源Hedgehog信号把邻近的间质当作目标，并且最终提供反馈来促进腺上皮的增殖；在妊娠期和哺乳期乳腺中上皮和基质之间Hedgehog信号就是直接证据。在子宫中，早期的证据说明了Hedgehog信号在着床期有促进基质细胞增殖的作用。在卵巢中，Hedgehog信号的激活有助于颗粒细胞增殖和卵泡生长。Hedgehog信号通路在成年哺乳动物的活化可能与这些组织中持续的细胞更新有关。
Hh蛋白在哺乳动物生殖腺、子宫或附属性腺的作用部位、下游分子、激活分子及主要功能都有所不同。Ihh信号通路在围着床期对子宫的着床准备及乳腺的发育起作用，Dhh信号通路主要调控精子细胞的发生，Shh信号通路对哺乳动物卵巢细胞的增生和前列腺的发育有重要作用。对Hh蛋白在其靶细胞的传导途径及下游分子进一步的研究，有助于理解Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的重要作用，为生殖系统疾病的发生机制和临床治疗提供新的思路。
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2003,89(1):158-167. [15] Zhang W G,W ang Y,Chen H,et al .The significance of trans me m 2 brane 4superfa m ily (T M4SF )exp ressi on in human hepat ocellular carcinoma (HCC )[J ].Chin J Cli Med Pra,2004,3(3):197-199. [16] Guo XZ,Friess H,Shao XD,et al .K A I 1gene is differently ex 2 p ressed in pap illary and pancreatic cancer influence on metastasis [J ].World J Gastr oenter ol,2000,6(6):866. (编校:李斌) Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展 代军涛,艾开兴 Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancer DA I Jun -tao,A I Kai -xing D epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China . 【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucial for p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancer Modern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04 Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着 细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。1 HH 信号通路组成 1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果 【收稿日期】 2008-04-11 【作者单位】 上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海 200233 【作者简介】 代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研 究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。 【通讯作者】 艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博 士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。 蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。HH 信号传导通 路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。 1.1 HH 配体 果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和 Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广 泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。 HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催 化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端 HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的 全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后 HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨
Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用 1. Hedgehog信号通路 Nusslein-V olhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。 Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。 受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应
1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定
JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活
题目骨关节炎关节软骨研究进展 作者 摘要 归纳了。。。研究中的关键问题 指出了。。。及其。。。研究的主要进展 讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法 在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望 关键词 前言 骨关节炎（OA）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（1）。软骨细胞是关节软骨在OA病理生理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与OA 的发生发展密切相关。目前对OA治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和理想的消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在OA中的病理机制将有巨大的临床价值。 正文 1.OA的病理生理 OA可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。 1.1软骨细胞的调节 软骨细胞在OA中非常重要，与骨骼发育、关节软骨的保护与关节运动紧密相关。在原代人类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原II和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（IL）-6，同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶（MMPs）。死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，促进分解和使细胞分化异常，如抑制IL-1导致细胞外基质（ECM）降解（18）。天然胶原主要包括MMP-1、MMP-8和MMO-13，其中MMP-13是软骨细胞终末分化的早期标志物。 1.2关节软骨的降解 刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是II型胶原（如MMPs）和蛋白聚糖（如聚蛋白多糖酶，ADAMTS），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过ADAMTS-4和ADAMTS-5实现。 MMPs和ADAMTS在软骨降解介导ECM丢失中可能是最重要的酶。此外，MMP-13和ADAMTS-5可通过促进分解信号使OA改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。 I型胶原是第一个被描述的人源化OA软骨中诱导的基质分子，可在OA中观察到其上调。 此外，DDR家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，DDR1和DDR2。II型胶原更加特异性的与DDR2结合。DDR2是OA软骨降解中的中央调节分子，也与压力途径相关，通常包括IL-6，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再由II型胶原释放（28）。
hedgehog信号通路简介 命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。 1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg 在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。[正反馈] hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。 2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。 果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下： engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。 3.脊椎动物手的发育（六指性状） 在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。根据sonic hedgehog的浓度从高到低，分别形成五到一指，这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用，细胞表面缺失dispatched表达。 4.细胞干性的维持及癌症相关。 Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞（primitive hematopoietic cells)，乳腺细胞(mammary)，神经干细胞(neural stem cells)等。同时，hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。 Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlin’s syndrome /basal-cell naevus syndrome)，由ptc突变导致，症状为骨骼缺陷，大个子宽脸。比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致，此疾病往往伴随Patched 功能缺失或smoothened功能上调。此外，sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。 Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形)，它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。 ¤- hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能，但是也可以长程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。 ¤- hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。
Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞【摘要】 Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中 心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。本文聚焦于Hh信号传导通路，并就该通路激活与肿瘤干细胞异常分化，导致肿瘤发生发展做一系统综述。 【关键词】 hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli Hedgehog信号传导通路和肿瘤干细胞从来就不是陌生的观念，1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因以来，已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果
蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。癌症干细胞的概念几乎可以追溯到在造血系 统内体细胞干细胞的发现，并且在实验上稳定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)细 胞株的时候。近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导 致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症 干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖 的元凶之一。 1 Hedgehog信号通路 Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303） 作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E- mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015 ·综述· 骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路 赵晋1，闫振宇1，张立智 2 ［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号 通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。 ［关键词］ 骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路 中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2 1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ； 2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］ The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho- logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases． ［Key words ］ osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway 骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾 病［1］ 。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作 用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的 · 391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016
ERK信号转导通路 在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。ERK包括了两种异构体ERKl 和ERK2(分别为P44和P42)。两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。 ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。ERK的激活对于Ras诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtsl和c—Ets2)的激活以及激酶(如P90rskl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。 ERK通路的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ras的激活、Ca2+对Ras的激活以及PKC对ERK通路的激活。生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ras相互作用，促进Ras与GTP结合，使Ras活化。此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc—Grb2—SOS复合物激活Ras；②通过Ca2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras—GRF)和Ca2+—钙调蛋白复合物与Ras—GRF结合，通过诱导Ras进行GTP交换而激活Ras；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。活化的PYK2通过直接募集Srb2—SOS复合物，或间接通过Shc而激活Ras。Ras是一种G蛋白，可通过与Grb2—SOS复合物发生相互作用而被激活。在这一过程中，SOS催化鸟嘌吟二磷酸盐发生转位，从而形成Ras—GTP复合体，使Ras激活，成为具有功能活性的Ras蛋白。Ras被激活后将Raf募集于细胞膜，随后Raf 发生磷酸化作用和寡聚化作用。PKC的同工酶也可以磷酸化并激活Raf—1蛋白激酶，使Raf —1发生自身磷酸化。 Raf家族属于MAPKKK，是高度保守的丝氨酸—苏氨酸激酶，通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获。Raf家族成员包括A—Raf、B—Raf和Raf—1(即c—Raf或c—Raf—1)。每一异构体包括3个保守区域，称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端，并含有调节Raf催化区域的部分，其激酶区域位于CR3。Raf被激活后使MEKl／2磷酸化，最终使ERKl／2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl／2转位至核内，通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK—1、Stat3磷酸化而激活转录，引起细胞生长、增殖与分化。
中国肿瘤临床2011年第38卷第9期 Hedgehog 信号通路在胃癌中的研究进展 郝亚琴综述王立审校 摘要Hedgehog 信号通路是来自内胚层的信号分子之一，在个体胚胎发育诱导、模式的形成和细胞命运的决定中起着关键的作用，信号紊乱会导致各种组织器官畸形。在个体发育成熟后，Hedgehog 信号通路只在特定的部位表达，与器官正常功能的维持、机体内环境的稳定有着密切的关系。然而，越来越多的研究显示Hedgehog 信号通路与肿瘤的发生发展有着密切的关联。已有研究报道胃癌中也明显存在Hedgehog 信号通路的异常活化。本文从Hedgehog 信号通路过度表达的机制、成员突变、非经典Hedgehog 信号通路、胃癌干细胞、上皮间质转化等方面出发，将近几年来Hedgehog 信号通路与胃癌发生发展关联方面的研究进展进行报道。 关键词 胃癌Hedgehog 信号通路干细胞上皮间质转换doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.09.015Research Advances in the Hedgehog Signaling Pathway in Gastric Cancer Yaqin HAO,Li WANG Correspondence to:Li WANG,E-email:wangli380@https://www.doczj.com/doc/6411614039.html, Department of Gastroenterology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China Abstract The Hedgehog signaling pathway involves cells originating from the endoderm.It plays a crucial role in embryonic de-velopment,pattern formation and cell fate.Its mutation or abnormal expression can result in malformations of various tissues and or-gans.After maturation of the individual,the Hedgehog signaling pathway is either not expressed,has low expression or is only ex-pressed in a few specific parts.This pathway is important for maintaining normal organ function and a stable internal environment.However,many studies have revealed that abnormal expression of the Hedgehog signaling pathway is found in carcinogenesis.These studies also determined that this pathway can be activated by mutations or other mechanisms,leading to abnormal expression in adult tissue.It appears to play a crucial role in the development of tumors,including basal cell cancer,lung cancer,prostate cancer,colorectal cancer,and pancreatic cancer.A special inhibitor of the Hedgehog signaling pathway can inhibit the proliferation of these tumor cells.Gastric cancer is a significant threat to human health;as a malignant disease,it ranks second worldwide and first in China in incidence and mortality.It has been reported that there is an abnormal activation of the Hedgehog signaling pathway in gastric cancer.How does the Hedgehog signaling pathway lead to gastric cancer?This review summarizes the relationship between the Hedgehog signaling path-way and the development of gastric cancer by examining the mechanism of activation of the hedgehog signaling pathway,mutations,the non-canonical Hedgehog signaling pathway,gastric cancer stem cells,and epithelial-mesenchymal transition.Keywords Gastric neoplasms;Hedgehog signaling pathway;Stem cells;Epithelial-mesenchymal transition 作者单位：重庆医科大学附属第一医院消化内科（重庆市400016） 通信作者：王立wangli380@https://www.doczj.com/doc/6411614039.html, Hedgehog 基因最早是在1980年由Nusslein-Voll ?hard 和Wieschaus 在研究果蝇基因突变时发现的。后来研究人员在脊椎动物中也发现了Hh 基因家族的存在，并对Hedgehog 信号通路进行了系统研究。认为Hedgehog 信号通路至少包括以下各个部分hedgehog （Hh ）、patched （Ptc ）、smoothened （Smo ）、丝氨酸/苏氨酸激酶fused （Fu ）、suppressor of fused ［Su （Fu ）］、costal 2（cos2是一种具有动力素样功能蛋白）和锌指转录因子cubitus interruptus （Ci ）。1Hedgehog 信号通路Hedgehog 是由Hedgehog 基因编码的一种高度保守的分泌型糖蛋白，其分子量约45kDa 。Hedgehog 蛋 白家族成员由两个结构域组成：氨基端结构域（Hh-N ）及羧基端结构域（Hh-C ），其中Hh-N 有Hh 蛋白的信号活性，而Hh-C 则具有自身蛋白水解酶活性 及胆固醇转移酶功能。Hh 前体蛋白在内质网中通过 自身催化分裂成Hh-N 片段及Hh-C 片段两部分，其 中Hh-C 共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N 的氨基端，随后在酰基转移酶的作用下，Hh-N 氨基 端的半胱氨酸发生棕榈酰化，通过这些翻译后的修 饰过程，Hh 即变成功能蛋白。Ptc 和Smo 均是位于细胞膜上的跨膜蛋白，其中Ptc 是Hh 的受体，是一种含胆固醇敏感区（SSD ）的12次跨膜蛋白，脊椎动物至少表达两种Ptc 蛋白：·综述·536
参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼 4E-BP eIF4E binding protein Abl Ableson protein tyrosine kinase ACTR A histone acetyltransferase AIF Programmed cell death protein 8 ANT Adenine nucleotide translocation channel Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APP beta-Amyloid precursor protein APPs Acute phase proteins ASIP Agouti switch protein ASK Apoptosis signal-regulating kinase (e.g., ASK1) ATF-2 Activating transcription factor 2 ATM Ataxia telangiectasia?mutated protein kinase ATR ATM and Rad3?related protein kinase Bam32 B-cell adaptor molecule 32 kDa BCAP B-cell adaptor for PI3K Bcl-10 B-cell leukemia 10 protein Bfl-1 Bcl-2-related protein A1 Bid A BH3 domain?only death agonist protein Bimp1 B-lymphocyte-induced maturation protein 1 BLNK B-cell linker protein BRCA Breast cancer growth suppressor protein Btk Brutonís tyrosine kinase C3G Guanine nucleotide?releasing factor 2 CAD Caspase-activated deoxyribonuclease Cam Calmodulin CaMK Calcium/calmodulin-dependent kinase CAP c-Cbl-associated protein Cas p130CAS, Crk-associated substrate Caspase Cysteine proteases with aspartate specificity CBL Cellular homologue of the v-Cbl oncogene CBP CREB binding protein CD19 B-lymphocyte antigen CD19 CD22 B-cell receptor CD22 CD40 B-cell surface antigen CD40 CD45 Leukocyte common antigen, a phospho-tyrosine phosphatase CD5 Lymphocyte antigen CD5 cdc2 Cell division cycle protein 2, CDK1 cdc34 Cell division cycle protein 34, a ubiquitin conjugating (E2) enzyme cdc42 Cell division cycle protein 42, a G-protein CDK Cyclin-dependent kinase Chk Checkpoint kinase CHOP C/EBP homologous protein 10
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位