山东医药2019年第59卷第13期
Hedgehog信号通路及其与非小细胞
肺癌关系的研究进展
陈盈盈，展翼翼,刘春玲
(新疆医科大学第三临床医学院，乌鲁木齐830011)
摘要:Hedgehog(Hh)信号通路的结构组成包括作为配体的Hh分泌蛋白，分布于靶细胞膜上的受体Patched蛋白、Smoothened蛋白，转录因子蛋白家族，主要校正器蛋白及下游的驱动蛋白、蛋白激酶A、环磷腺昔等淇通过信号串联传导信息。Hh信号通路不但在正常肺组织中扮演着重要角色，而且在非小细胞肺癌细胞系中被激活，参与肿瘤的增殖分化、细胞凋亡、侵袭转移、复发等过程;Hh信号已成为治疗非小细胞肺癌、逆转肿瘤耐药的重要研究靶点。
关键词：非小细胞肺癌;Hedgehog信号通路;肿瘤耐药
doi：10.3969/j.issn.I002-266X.2019.13.027
中图分类号:R734.2文献标志码:A文章编号；1002-266X(2019)13-0095-04
据统计，肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，严重威胁人类的生命安全⑴。肺癌大致分为非小细胞肺癌(NSCLC，和小细胞肺癌两类，其中NSCLC约占85%。虽然近年晚期表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的NSCLC在使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后获得了显著疗效,但疾病复发转、变不的。Hedgehog
(Hh)信号通路被发现以来，一系列研究表明，其不但调控胚胎发育和干细胞分化［,］,而且在维持肿瘤起始/干细胞特性方面有重要作用，与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关⑵。随着肺癌发病机制分子的,Hh号通NSCLC发生发
中的重要作用已被证实⑶。本文分析Hh信号通路的结构与传导，并对其在MSCLC发生发展贝台疗、耐药中的作用作一综述。
1Hh信号通路的结构与传导
1.1结构在脊椎动物中，Hh通路结构组成包括作为体的Hh分泌蛋白,分细胞的受体Patched(Ptch)蛋白、Smoothened(Smo)蛋白,转
因子(Gli)蛋白家族，主要校正器(Sufu)蛋白及下游的驱动蛋白(Kif7)、蛋白激酶A(PKA)和环磷腺昔(cAMP)等⑷。此外，在Corbit等［5］研究证实，Hh 信号通路与初级纤毛(PC)息息相关,PC不仅为通路组件的分布提供了至关重要的特殊细胞腔隙，而且还能调节通路的信号浓度和作用细胞的应答，从
基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2016D01C365)o
通信作者：刘春玲(E-mail:liudeyouxiang66@https://www.doczj.com/doc/c31200808.html,)多方面保证了Hh通路发挥功能。
1.1.1Hh蛋白相对于染色体只有四对的果蝇,在生命架构更高级的脊椎动物中，由于基因组的重复,Hh基因扩增,Hh蛋白有三个亚组同源物，分别为Sonic Hedgehog(Shh),Desert Hedgehog(Dhh)和Indian Hedgehog(Ihh)［］。其中，Shh是哺乳动物中表达最广泛的Hh蛋白，贯穿胚胎发育到器官形成过程;Ihh特异性地在原始内胚层、骨、消化道中表达;Dhh表达主要限于性腺，包括睾丸的支持细胞和卵巢的颗粒细胞。但在所有哺乳动物中,Hh蛋白具有相似的生理效应［7］。
1.1.2Ptch蛋白Ptch蛋白是由肿瘤抑制基因Patched编码,12个单一肽链构成的跨膜蛋白，具有在细胞膜上接受Hh信号蛋白和抑制Smo蛋白的功能，对Hh信号通路起负性调控作用⑻。脊椎动物Ptch同：Ptch1和Ptch2。显,Ptch蛋白的功能体Ptchl蛋白, Ptchl类固醇依赖性地与上游Shh蛋白结合⑼，Ptch2蛋白是Ptchl蛋白的旁系同源，可以弥补Ptchl 蛋白的部分功能。
1.1.3Smo蛋白Smo蛋白是由1024个氨基酸组成的七次跨膜蛋白，在结构上类似G蛋白偶联受体，但在细胞外富含维持其功能的半胱氨酸结构域［0］。研究显示,Sm。蛋白是Hh信号传导途径中的辅助受体，代表受体复合物的信号传导组分，是Hh信号的转换器，同时因其在缺失Ptchl的情况下仍能促进Hh信号通路下游成分的激活，也被认为Hh号通的正因子［11］。
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小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断 Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas. William D Travis. Modern Pathology (2012) 25, S18–S30 小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14%，美国每年新诊断的病例超过30 000。基于其特征性的临床特点、对特定化疗的反应，遗传学特征和非常可靠的病理学诊断，SCLC是肿瘤学领域中非常独特的恶性肿瘤之一。 一、SCLC分类的历史教训 自从1962年Kreyberg提出燕麦细胞和多角形细胞类型以来，SCLC的组织学亚型分类发生了重要变化。其中，1981年WHO分类创造的“中间型”这一亚型是个失败。因为（1）临床医生无法明确到底是SCLC或者NSCLC；（2）病理专家之间的诊断重复性很差；（3）不清楚与这一类型相对应的临床应用。一直有少数疑难SCLC病例难以分类，而目前的分类只有两种亚型：纯粹的SCLC和复合性SCLC。病理学家需要尽可能做出SCLC或NSCLC的诊断。如果在一个疑难病例中存在诊断困难，该疑问应该反映在诊断附加的评论中。 二、SCLC组织学特征 光镜下，SCLC细胞体积小，圆至梭形，缺乏胞浆，精细的颗粒状核染色质，核仁缺乏或不明显，常见核型。挤压的人工假象可导致核染色质的拖尾或流水样改变，常见广泛坏死。核分裂指数高，平均80/2 mm2。在小活检中，由于样品
摘要 细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。 关键词:肿瘤;细胞信号转导
Abstract The existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance. Key word: tumor cell signal transduction
前言 信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中,由于正常的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。 1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路 1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[2]。Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录 因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通 路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化[3]。在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用[4]。 1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常[5]。Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt 信号途径:通过β-连环蛋白(β-catenin)核易位。激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt
肺癌干细胞的研究进展 摘要: 肿瘤起源于干细胞，肿瘤干细胞是肿瘤转移、复发的根源。肺癌肿瘤干细胞研究相对滞后，目前为止尚未能获得公认的肺癌肿瘤干细胞数据，但动物实验模型提示肺癌肿瘤干细胞的存在。应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞，针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 关键词:肺癌；肿瘤干细胞；支气管肺泡干细胞 Abstract: Tumors come of stem cells,cancer stem are the source of metastasis and recurrent of tumors.The reseaches of lung cancer stem cells relatively fall behind and have not got received data about lung cancer stem cells,but animal experiment models indicate the existence of lung cancer stem https://www.doczj.com/doc/c31200808.html,e flow cytometer can separate bronchioalveolar stem cells,the treatment to aim directly at lung cancer stem cells may be the new strategy of lung cancer heal. Key words: lung cancer: cancer stem: bronchioalveolar stem cell
目录 摘要 (1) 关键词 (1) Abstract (1) Key word (1) 前言 (1) 1肿瘤干细胞 (1) 1.1干细胞和肿瘤干细胞 (1) 1.2肿干细胞 (2) 2肺癌干细胞 (2) 2.1肺癌干细胞的研究现状 (2) 2.2肺癌干细胞的分选方法 (2) 2.3 肺癌干细胞的鉴别方法 (3) 3肺癌干细胞的研究意义及展望 (3) 参考文献 (4)
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(9), 837-843 Published Online November 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/c31200808.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/c31200808.html,/10.12677/acm.2018.89140 Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy Zhi Yang, Chunlong Lin Department of Respiratory, Yueyang Second People’s Hospital, University of South China, Yueyang Hunan Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 6th, 2018; published: Nov. 13th, 2018 Abstract The lung cancer incidence is increasing year by year, and it is the most common malignant tumor in clinic. Treatment includes surgery, chemotherapy, radiotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, and so on. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are the main treatments for lung cancer. However, only 20% to 30% patients are clinically suitable for surgical treatment. The traditional chemotherapy regiment has limited efficacy. The 5-year survival rate is still less than 15%, and the side effects of radiotherapy are relatively large. At present, the new treatment me-thods, such as molecular targeted therapy, immunotherapy, iodine 125 seed stereotherapy and so on, have enriched the treatment of lung cancer. This article reviews the current treatment status and the latest development trend of lung cancer. Keywords Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Treatment 肺癌治疗的现状与进展 杨志，林春龙 南华大学岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南岳阳 收稿日期：2018年10月20日；录用日期：2018年11月6日；发布日期：2018年11月13日 摘要 肺癌发病率成逐年递增趋势，是临床最常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。手术、化疗、放疗是肺癌主要治疗手段，但是临床适宜手术治疗的病人只有20%~30%，
肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院
干细胞研究进展消息 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。 干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细 胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤 抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。 劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 干细胞及其研究进展 1 干细胞及其研究进展姓名： 曹晶晶导师： 邓锦波专业: 神经生物学学号： 104753130913 2 干细胞及其研究进展摘要： 干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定 条件下可以分化为多种功能的组织和器官，具有重要的理论研究意 义和临床应用价值。 近年来的研究成果不仅揭示了许多有关细胞生长发育的基础理 论难题，也在创伤修复、神经再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金 森氏症、老年痴呆、白血病、肿瘤等疾病的治疗方面显示了巨大 的应用潜力，是应用生物学进入一个崭新的领域。 关键词： 干细胞；分化；诱导性多能干细胞；糖尿病；肿瘤；伦理 争议；正文： 1. 干细胞在人类生命形成的开始，单个受精卵可以分裂发 育形成不同的组织和器官，并通过进一步分裂分化，形成生命个体。 在成体细胞中，大部分高度分化的细胞则失去了再分化的能力， 而特定组织正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复 再生，这种具有在分化能力的细胞，即为干细胞。 1 / 17
在一定的条件下，它可以分化成多种功能的器官组织。 这些细胞呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比大，具有较强的端粒酶活性，因此具有较强的增殖能力。 干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，其再生各种组织器官和人体的潜在功能，吸引着越来越多人的眼球。 2. 干细胞的研究历史干细胞的研究被认为起始于二十世纪六十年代，加拿大科学家 James E. Till 和 Ernest A. McCulloch 发现并命名造血干细胞之后。 60 年代，几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明，其来源于胚胎干细胞，确立了胚胎癌细胞是一种干细胞； 1968 年，Edwards 和 Bavister 在体外获得了第一个人卵子； 1978 年，第一个试管婴儿 Louise Brown 在英国诞生。 1981 年， Evan, Kaufman 和 Martin 从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠 ES 细胞，建立了小鼠干细胞体外培养条件，将干细胞注入上鼠，能诱导形成畸胎瘤。 1984-1988 年， Anderews 等人从人睾丸畸胎瘤细胞系 Tera-2 中产生出多能的、克隆化的胚胎癌细胞，克隆的干细胞在视黄酸的作用下分化形成神经元细胞和其他类型的细胞。 1992年， Reynolds和Richards先后在成年鼠的纹状体和海马中分离出神经干细胞。 1996年，轰动世界的polly羊诞生，引发了干细胞研究的热潮。
第26卷第3期2006年6月国际病理科学与临床杂志 In ternati onal Journal ofPat h ol ogy and C li n i calM ed ici ne Vo.l 26 N o .3Jun . 2006 y 靶向ERK 信号转导通路抗肿瘤的研究进展 罗 威 综述 曹 亚 审校 (中南大学湘雅医学院肿瘤研究所分子生物室,长沙410078) [摘要] R as ,R af 基因突变及MA PK 的过度激活与人类肿瘤的发生密切相关,而且由于ERK 通路在细胞信 号转导中的枢纽地位,其作为抗肿瘤的分子靶受到基础研究与药物开发工作者的广泛关注,为肿瘤治疗提供了可 喜的前景。 [关键词] M APK; ERK; 蛋白激酶; 抑制剂; 肿瘤 [中图分类号] R 73 3 [文献标识码] A [文章编号] 1673 2588(2006)03 0200 04 Advance in anti cancer therapy targeted the ERK signal transducti on pathway LUO W e,i CAO Ya (Cancer R esearc h In stit u te ,C entra l Sou t h Un i versit y,Chang s ha 410078,China ) [Abstract] The m utati o n o fRas and Raf gene and the over activation ofMAP K are closely re lated w it h the occurrence o f hum an cancers i n recent years .B ecause of the pivota l status of ERK pathw ay i n cell signal transduction,m any basic sc i e ntific researchers and dr ug deve l o pers who regar d ERK pathw ay as anti cancer m o lecu lar targets pay m ore attention to it and present a pro m isi n g future . [Key w ords] MAPK; ERK; pr o te i n k i n ase ; i n h i b itor ; cancer [Int J Pathol C li n M ed,2006,26(3):0200 04] 丝裂原活化蛋白激酶通路(m itogen activated pro tein k i n ase pathw ay ,MAP K pathw ay )代表了一连串磷酸化级联事件,涉及3种关键激酶,即MAPK 激酶的激酶(MAPKKK ),MAPK 激酶(MAP KK ),MAPK 。真核细胞中,已确定出ERK (p42/p44MAPK),J NK /SAPK,p38MAPK 及ERK5四条MAPK 信号转导通路。J NK 和p38MAPK 两条通路主要与细胞的应激和凋亡有关,而在细胞信号转导网络中处于枢纽地位的ERK 通路主要与细胞的增殖和分化密切相关。MAP K 通路是一重要信号转导通路,近年来发现Ras ,Raf 基因突变及MAPK 的过度激活与肿瘤发生有关,以这些激酶作为肿瘤治疗的靶点 来阻断增殖信号的传递,显示出多效性[1,2] 。1 ERK 信号通路 上游激活蛋白R as 为21kD 的小G 蛋白;Raf/MAPKKK 是40~75kD 的Ser /Thr 蛋白激酶,有Raf 1/C Ra,f A R a,f B Raf 3种类型;ERK 激酶(M EK )/MAPKK 有分子量为44kD 和45kD 的M E K1和MEK2两种,属于少有的双重特异性蛋白激酶(dua l specificity pr o te i n kinase),既为Tyr 蛋白激酶,又为Ser /Thr 蛋白激酶;胞外信号调节激酶(ex tracell u lar si g na l regulated k i n ase ,ERK )/M AP K 是一种Ser /Thr 蛋白激酶,有ERK1和ERK2两个亚族。R as 被生长因子、细胞因子激活,由失活态Ras GDP 结合构象转变为活化态Ras GTP 结合构象,招募Ra f 激酶家族到胞膜并激活Ra,f 启动Ras 通路。Raf 通过其C 端的激酶功能域催化MEK1/2的丝氨酸残基磷酸化而激活,其中M E K1的两个丝氨酸活化位点是S217和S221;继而MEK1/2的激酶功能域催化ERK1/2亚功能区8中的酪氨酸和苏氨酸残基磷酸化而激活,ERK1的酪氨酸和苏氨酸活化位点分别是Y204和T202,以及ERK2的Y186和T184;ERK1/2由胞浆 200 y 收稿日期:2006 03 22 修回日期:2006 04 19 作者简介:罗威(1981 ),女,湖南湘潭人,硕士研究生,主要从事分子癌变机制的研究。
·695· 中国肺癌杂志2011年8月第14卷第8期Chin J Lung Cancer, August 2011, Vol.14, No.8 ·综 述· DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2011.08.11 肺癌干细胞Wnt 信号通路的研究进展 李小江 贾英杰 张文治 张莹 李宝乐 黄敏娜 包芳芳 吴建国 娄怡 【摘要】 Wnt 信号通路在维持肺癌干细胞的增殖和克隆形成方面发挥着重要作用，可通过影响其关键蛋白质抑制肺癌干细胞增殖，为肺癌的治疗提供新的路径。本文旨在通过总结2005年-2010年肺癌干细胞及Wnt 通路的研究现状，探讨Wnt 通路与肺癌干细胞的关系。 【关键词】 Wnt 信号通路；肺肿瘤；干细胞 【中图分类号】 R734.2 The Research Progress about Wnt Pathway of Lung Cancer Stem Cells Xiaojiang LI 1, Yingjie JIA 1, Wenzhi ZHANG 2, Ying ZHANG 1, Baole LI 3, Minna HUANG 1, Fangfang BAO 3, Jianguo WU 2, Yi LOU 3 1 Department of Oncology, the First Teaching Hospital, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2 Nerve Cells Laboratory, Tianjin Neurosurgery Institute, Tianjin 300060, China;3 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Corresponding author: Yingjie JIA, E-mail: jiayingjie1616@https://www.doczj.com/doc/c31200808.html, 【Abstract 】 Being the most critical signaling molecule in the Wnt pathway, the Wnt/β-catenin signaling pathway plays an important role in the maintenance of the cell proliferation and clone formation of lung cancer stem cells. Since it is closely related to the WNT pathway, the proliferation of lung cancer stem cells can be restrained by blocking the WNT pathway or influencing its key protein. Such method provides a new method for the treatment of lung cancer. By summarizing the state of-the-art research of lung cancer stem cells and the Wnt pathway from 2005 to 2010, their relationship is investigated. 【Key words 】 Wnt pathway; Lung neoplasms; Stem cells This work was supported by a grant from National Natural Science Foundation (to Xiaojiang LI)(No.81001578). 本研究受国家自然科学基金项目（No.81001578）资助 作者单位：300193 天津，天津中医药大学第一附属医院肿瘤科（李小江，贾英杰，张莹，黄敏娜）；300060 天津，天津市神经外科研究所神经细胞实验室（张文治，吴建国）；300193 天津，天津中医药大学（ 李宝乐，包芳芳，娄怡 ）（通讯作者：贾英杰，E-mail: jiay-ingjie1616@https://www.doczj.com/doc/c31200808.html, ） 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，己成为人类因癌症死亡的主要原因[1] 。近年来随着干细胞概念被引入肿瘤学的研究，以及多种肿瘤组织和癌细胞系中肿瘤干细胞得到成功分离和鉴定， “肿瘤干细胞”学说应运而生[2]。2007年肺癌干细胞的研究获得突破性进展，Ho 等[3]首次发现利用Hoechst 染料外排法从多种人肺癌细胞系和人肺癌临床样本中分离出的SP 细胞表现出体外高致瘤率、细胞表面的ABC 转运体蛋白表达上调、人端粒末端转移酶表达增高等与干细胞相似的特性，说明这部分SP 细胞具有肿瘤干细胞特性。Wnt 信号传导通路作为细胞信号转导系统之一，与肺癌的发生发展以及在肺癌干细胞特性维持过程中有着重要作用[4] 。Wnt 信号通路的不恰当激 活，参与了肿瘤的发生及其侵袭转移的过程，该通路可能通过作用于肺癌干细胞而促使肺癌细胞复制更新或转移复发。肺癌干细胞Wnt 通路的研究为肺癌治疗提供了新的突破口。1 Wnt 信号通路 Wnt 信号通路因其启动蛋白质Wnt 而得名。Wnt 最初被发现为果蝇分节极性基因，其功能与胚胎发育和蜕变过程中成体翼的形成有关，Nusse 等于1982年在小鼠乳头瘤病毒整合部位发现并报道了int-1基因，随后发现这一基因与果蝇胚胎发育基因wingless 同源，将两者名称简并后该基因被重新命名为Wnt 。越来越多的证据 [5-7] 表明Wnt 信号途径异常激活参与了多种人类肿瘤的发生，此信号转导途径在维持肿瘤干细胞的特性如肿瘤干细胞的数量、耐药性、克隆形成能力、体内成瘤性等方面也有着重要作用。
2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研 究进展汇总 基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。 小细胞肺癌的抗血管治疗 小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。 提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。
2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！ 后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。 由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK
lung cancer stem cells（肺癌干细胞）应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞,针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 1、肿瘤干细胞（CSCs）具有自我更新能力。起源于正常干细胞。 干细胞和肿瘤干细胞的相同点：都有无限增殖的能力，可以产生相同的表型和生物学特征不同的子代细胞，有一些相同的信号转导通路，如：WNT、PTEN、Nouth、Hedgehog和BMI1信号通路。 2、正常干细胞——肿瘤干细胞：Wnt、Shh和Notch信号转导异常。它能够使肿瘤不断地繁殖，而且保留原有肿瘤的特征。 3、肿瘤干细胞具有异质性。他们还高表达药物耐药蛋白（如：可以诱导凋亡的蛋白）。 胚胎干细胞也可以无限增殖。 4、肺干细胞( lung stem cells)是指在特定条件下能分化为功能性肺组织,在维持肺组织更新和肺损伤修复中起着重要作用的细胞。具有分化潜能。具有自我更新和高度增值能力。可分为全能干细胞、多能干细胞、胚胎干细胞。 5、支气管肺泡干细胞( bronchioalveolar stem cells,BASC) 该细胞具备克隆增殖、自我更新的能力,同时具有强大的分化能力。 发现一些基因和细胞因子在BASCs恶性转化为肺癌干细胞的过程中起到重要作用: Bmi1(Polycomb家族成员之一)在大多数的上皮肿瘤中都呈现过表达状态,而在肺腺癌中Bmi1的缺失或不足能够通过限制BASCs的扩张潜能从而抑制肿瘤的最初形成[15];肿瘤抑制基因PTEN在正常肺的形态发生、BASCs内环境稳态的维持中发挥作用并能抑制肺腺癌的形成[16]。 6、靶向治疗如果瞄准肺癌干细胞，针对肺癌干细胞的特异性药物的发现将从根本上减少肿瘤复发，提高肿瘤治愈率。 在肿瘤组织中存在少量肿瘤干细胞(cancer stemcells,CSCs),大多处于细胞周