Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用
1. Hedgehog信号通路
Nusslein-V olhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。
Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。
受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应
细胞中表达。Ptch1受Hedgehog信号通路调节，但Ptch2转录不受其调节。受体Smo由原癌基因Smoothened编码，与G蛋白偶联受体同源，是由7个跨膜区单一肽链构成的跨膜蛋白, N端位于细胞外，C端位于细胞内，Smo是Hedgehog 信号传递所必须的受体，在整个信号转导通路中起“枢纽”的作用，当其发生功能获得性突变(非配体依赖性激活)或Hh解除了Ptch对其的抑制作用(配体依赖性激活)时，会引起这个信号通路的活化。目前，有关Ptch和Smo的作用机制存在四种解释：
(1)Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合后通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调控下游信号分子；
(2)(2)假设Hh是通过引起Ptch/Smo复合物分裂来激活Smo；
(3)(3)Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活；
(4)(4)Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch 和小分子物质分离从而被激活。总的来说，在不存在Hh配体的状态下，Ptch与Smo形成复合体, Smo的活性被Ptch抑制，下游的信号转导处于抑制状态；Hh 配体存在时，Ptch与Hh配体结合，从而解除Ptch对Smo的抑制，引起Hedgehog 信号通路的激活[10]。
在哺乳动物中，Hedgehog信号通路末端的胞内信号分子为Gli基因家族，其成员是分子量较大的多功能转录因子(1 000个氨基酸以上)，属于C2H2型锌指结构蛋白。目前已鉴定出3个成员，分别为Gli1、Gli2和Gli3，他们的结构与功能有所不同, 转录调控过程比较复杂，是Hedgehog信号通路不同水平激活的最后共同通道，可直接调控下游靶基因的转录和表达[11]。这三种Gli蛋白均含有高度保守的形成锌指结构域的DNA结合区和C末端的激活区, 但只有Gli2和Gli3具有N末端的抑制区。目前研究认为Gli1是一种具有很强活性的转录激活因子[12,13]，这可能与Gli1不含有N末端的抑制区及不会被蛋白酶水解等有关。Gli3主要是转录抑制因子；Gli2兼有转录激活与抑制的双重功能, 但主要以转录激活因子形式存在, 其转录激活功能比Gli3强, 但比Gli1弱；由于Gli2和Gli3含有N末端的抑制区, 只有将N末端蛋白酶解掉或使之发生磷酸化修饰后，才会产生转录激活形式的Gli2、Gli3蛋白[14,15]。因此，在三种转录因子中Gli1是一种
2003,89(1):158-167. [15] Zhang W G,W ang Y,Chen H,et al .The significance of trans me m 2 brane 4superfa m ily (T M4SF )exp ressi on in human hepat ocellular carcinoma (HCC )[J ].Chin J Cli Med Pra,2004,3(3):197-199. [16] Guo XZ,Friess H,Shao XD,et al .K A I 1gene is differently ex 2 p ressed in pap illary and pancreatic cancer influence on metastasis [J ].World J Gastr oenter ol,2000,6(6):866. (编校:李斌) Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展 代军涛,艾开兴 Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancer DA I Jun -tao,A I Kai -xing D epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China . 【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucial for p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancer Modern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04 Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着 细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。1 HH 信号通路组成 1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果 【收稿日期】 2008-04-11 【作者单位】 上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海 200233 【作者简介】 代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研 究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。 【通讯作者】 艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博 士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。 蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。HH 信号传导通 路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。 1.1 HH 配体 果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和 Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广 泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。 HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催 化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端 HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的 全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后 HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨
Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用 1. Hedgehog信号通路 Nusslein-V olhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。 Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。 受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应
题目骨关节炎关节软骨研究进展 作者 摘要 归纳了。。。研究中的关键问题 指出了。。。及其。。。研究的主要进展 讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法 在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望 关键词 前言 骨关节炎（OA）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（1）。软骨细胞是关节软骨在OA病理生理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与OA 的发生发展密切相关。目前对OA治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和理想的消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在OA中的病理机制将有巨大的临床价值。 正文 1.OA的病理生理 OA可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。 1.1软骨细胞的调节 软骨细胞在OA中非常重要，与骨骼发育、关节软骨的保护与关节运动紧密相关。在原代人类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原II和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（IL）-6，同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶（MMPs）。死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，促进分解和使细胞分化异常，如抑制IL-1导致细胞外基质（ECM）降解（18）。天然胶原主要包括MMP-1、MMP-8和MMO-13，其中MMP-13是软骨细胞终末分化的早期标志物。 1.2关节软骨的降解 刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是II型胶原（如MMPs）和蛋白聚糖（如聚蛋白多糖酶，ADAMTS），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过ADAMTS-4和ADAMTS-5实现。 MMPs和ADAMTS在软骨降解介导ECM丢失中可能是最重要的酶。此外，MMP-13和ADAMTS-5可通过促进分解信号使OA改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。 I型胶原是第一个被描述的人源化OA软骨中诱导的基质分子，可在OA中观察到其上调。 此外，DDR家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，DDR1和DDR2。II型胶原更加特异性的与DDR2结合。DDR2是OA软骨降解中的中央调节分子，也与压力途径相关，通常包括IL-6，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再由II型胶原释放（28）。
hedgehog信号通路简介 命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。 1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg 在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。[正反馈] hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。 2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。 果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下： engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。 3.脊椎动物手的发育（六指性状） 在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。根据sonic hedgehog的浓度从高到低，分别形成五到一指，这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用，细胞表面缺失dispatched表达。 4.细胞干性的维持及癌症相关。 Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞（primitive hematopoietic cells)，乳腺细胞(mammary)，神经干细胞(neural stem cells)等。同时，hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。 Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlin’s syndrome /basal-cell naevus syndrome)，由ptc突变导致，症状为骨骼缺陷，大个子宽脸。比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致，此疾病往往伴随Patched 功能缺失或smoothened功能上调。此外，sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。 Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形)，它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。 ¤- hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能，但是也可以长程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。 ¤- hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。
Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞【摘要】 Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中 心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。本文聚焦于Hh信号传导通路，并就该通路激活与肿瘤干细胞异常分化，导致肿瘤发生发展做一系统综述。 【关键词】 hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli Hedgehog信号传导通路和肿瘤干细胞从来就不是陌生的观念，1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因以来，已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果
蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。癌症干细胞的概念几乎可以追溯到在造血系 统内体细胞干细胞的发现，并且在实验上稳定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)细 胞株的时候。近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导 致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症 干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖 的元凶之一。 1 Hedgehog信号通路 Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303） 作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E- mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015 ·综述· 骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路 赵晋1，闫振宇1，张立智 2 ［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号 通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。 ［关键词］ 骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路 中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2 1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ； 2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］ The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho- logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases． ［Key words ］ osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway 骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾 病［1］ 。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作 用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的 · 391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016
中国肿瘤临床2011年第38卷第9期 Hedgehog 信号通路在胃癌中的研究进展 郝亚琴综述王立审校 摘要Hedgehog 信号通路是来自内胚层的信号分子之一，在个体胚胎发育诱导、模式的形成和细胞命运的决定中起着关键的作用，信号紊乱会导致各种组织器官畸形。在个体发育成熟后，Hedgehog 信号通路只在特定的部位表达，与器官正常功能的维持、机体内环境的稳定有着密切的关系。然而，越来越多的研究显示Hedgehog 信号通路与肿瘤的发生发展有着密切的关联。已有研究报道胃癌中也明显存在Hedgehog 信号通路的异常活化。本文从Hedgehog 信号通路过度表达的机制、成员突变、非经典Hedgehog 信号通路、胃癌干细胞、上皮间质转化等方面出发，将近几年来Hedgehog 信号通路与胃癌发生发展关联方面的研究进展进行报道。 关键词 胃癌Hedgehog 信号通路干细胞上皮间质转换doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.09.015Research Advances in the Hedgehog Signaling Pathway in Gastric Cancer Yaqin HAO,Li WANG Correspondence to:Li WANG,E-email:wangli380@https://www.doczj.com/doc/4613045202.html, Department of Gastroenterology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China Abstract The Hedgehog signaling pathway involves cells originating from the endoderm.It plays a crucial role in embryonic de-velopment,pattern formation and cell fate.Its mutation or abnormal expression can result in malformations of various tissues and or-gans.After maturation of the individual,the Hedgehog signaling pathway is either not expressed,has low expression or is only ex-pressed in a few specific parts.This pathway is important for maintaining normal organ function and a stable internal environment.However,many studies have revealed that abnormal expression of the Hedgehog signaling pathway is found in carcinogenesis.These studies also determined that this pathway can be activated by mutations or other mechanisms,leading to abnormal expression in adult tissue.It appears to play a crucial role in the development of tumors,including basal cell cancer,lung cancer,prostate cancer,colorectal cancer,and pancreatic cancer.A special inhibitor of the Hedgehog signaling pathway can inhibit the proliferation of these tumor cells.Gastric cancer is a significant threat to human health;as a malignant disease,it ranks second worldwide and first in China in incidence and mortality.It has been reported that there is an abnormal activation of the Hedgehog signaling pathway in gastric cancer.How does the Hedgehog signaling pathway lead to gastric cancer?This review summarizes the relationship between the Hedgehog signaling path-way and the development of gastric cancer by examining the mechanism of activation of the hedgehog signaling pathway,mutations,the non-canonical Hedgehog signaling pathway,gastric cancer stem cells,and epithelial-mesenchymal transition.Keywords Gastric neoplasms;Hedgehog signaling pathway;Stem cells;Epithelial-mesenchymal transition 作者单位：重庆医科大学附属第一医院消化内科（重庆市400016） 通信作者：王立wangli380@https://www.doczj.com/doc/4613045202.html, Hedgehog 基因最早是在1980年由Nusslein-Voll ?hard 和Wieschaus 在研究果蝇基因突变时发现的。后来研究人员在脊椎动物中也发现了Hh 基因家族的存在，并对Hedgehog 信号通路进行了系统研究。认为Hedgehog 信号通路至少包括以下各个部分hedgehog （Hh ）、patched （Ptc ）、smoothened （Smo ）、丝氨酸/苏氨酸激酶fused （Fu ）、suppressor of fused ［Su （Fu ）］、costal 2（cos2是一种具有动力素样功能蛋白）和锌指转录因子cubitus interruptus （Ci ）。1Hedgehog 信号通路Hedgehog 是由Hedgehog 基因编码的一种高度保守的分泌型糖蛋白，其分子量约45kDa 。Hedgehog 蛋 白家族成员由两个结构域组成：氨基端结构域（Hh-N ）及羧基端结构域（Hh-C ），其中Hh-N 有Hh 蛋白的信号活性，而Hh-C 则具有自身蛋白水解酶活性 及胆固醇转移酶功能。Hh 前体蛋白在内质网中通过 自身催化分裂成Hh-N 片段及Hh-C 片段两部分，其 中Hh-C 共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N 的氨基端，随后在酰基转移酶的作用下，Hh-N 氨基 端的半胱氨酸发生棕榈酰化，通过这些翻译后的修 饰过程，Hh 即变成功能蛋白。Ptc 和Smo 均是位于细胞膜上的跨膜蛋白，其中Ptc 是Hh 的受体，是一种含胆固醇敏感区（SSD ）的12次跨膜蛋白，脊椎动物至少表达两种Ptc 蛋白：·综述·536
Controlled cell proliferation is a predominant theme in normal embryonic and post-embryonic development, and, in many instances, cell-type specification and cell proliferation are intimately coupled. Several secreted intercellular signaling proteins that behave as morphogens during pattern formation are also implicated in the regulation of the cell cycle. Hedgehogs (Hhs) are one such class of morphogens that regulate an enormous variety of developmental events in the fly and vertebrate embryo and plays a central role in several cancers. The vertebrate Hh family is represented by at least three members: Dhh (Desert Hh), Ihh (Indian Hh) and Shh (Sonic Hh), two Patched homologs, Ptc1 (Patched-1) and Ptc2 (Patched-2); and three homologs of Ci (Cubitus interruptus, a 155 kDa cytoplasmic zinc finger protein), Gli1, Gli2 and Gli3 (Ref.1). Shh is the most extensively characterized vertebrate homolog, and is involved in morphogenesis of several organs including the eye, hair and lungs. It acts as both a short-range, contact-dependent factor and as a long-range, diffusible morphogen. Shh genes are highly conserved and have been identified within a variety of species, including human, mouse, frog, fish, and chicken. In the human embryo, Shh is expressed in the notochord, the floorplate of the neural tube, the gut, and in the developing limbs. Dhh and Ihh play more restricted roles: Dhh acts in the regulation of spermatogenesis and organization of the perineurium, which ensheaths peripheral nerves, and Ihh in coordinating proliferation and maturation of chondrocytes during development of the endochondral skeleton. Hh signals act as morphogens to induce distinct cell fates at specific concentration thresholds. In Drosophila, Hh patterns the segment, wing, leg, eye, and regions of the fly brain either directly, or through the recruitment of other signaling factors such as Dpp (Decapentaplegic) and Wg (Wingless) (Ref.2). The Hh-signaling pathway comprises three main components: the Hh ligand; a transmembrane receptor circuit composed of the negative regulator Ptc plus an activator, Smo (Smoothened) a GPCR (G-Protein Coupled Receptor); and finally a cytoplasmic complex that regulates the Ci or Gli family of transcriptional effectors. Additional pathway components are thought to modulate the activity or subcellular distribution of these molecules. There is positive and negative feedback at the transcriptional level as the Gli1 and Ptc1 genes are direct transcriptional targets of activation of the pathway (Ref.3). Ptc, a twelve-pass membrane protein binds Hh ligand, and in the absence of ligand, Ptc interacts with and inhibits Smo, a seven-pass membrane protein. This repression culminates in a transcription factor, Ci (Ci75) in Drosophila and Gli in vertebrates acting as a transcriptional repressor. When Hh binds Ptc, its interactions with Smo are altered such that Smo is no longer inhibited. This leads to Ci/Gli protein entering the nucleus and acting as a transcriptional activator for the same genes it represses when Ptc is free to interact with and inhibit Smo. The determination of diverse cell fates by Shh signaling occurs by regulating the combination of Gli genes expressed in a cell. The transcriptional effects of Hh signaling are directed to particular target genes by the specificity of the Ci zinc fingers in DNA sequence recognition (Ref.4). The processing and nuclear import of Ci is regulated via a complex of Ci with the cytoplasmic members of the Hh signaling pathway, Cos2 (Costal-2; Cos-FlyBase), Fused (Fu) and SUFU (Suppressor of Fused). Cos2 tethers the Ci-containing complex to the microtubules. On Hh signaling, the complex is released from microtubules and full-length Ci enters the nucleus (Ref.5). Kinases including GSK3Beta (Glycogen Synthase Kinase-3Beta), Slimb and PKA (Protein Kinase-A) oppose activation of the Shh pathway by regulating the stability of intermediate signaling transcription factors of Hh pathway. SUFU interacts directly with Ci proteins, repressing Hh signaling. In the absence of Hh signal, Cos2 and SUFU binding to Ci prevent Ci activation and retain it in the cytoplasm. Most of Ci is available for cleavage in a process which is dependent upon its phosphorylation by the PKA and which involves Cos2
山东医药2019年第59卷第13期 Hedgehog信号通路及其与非小细胞 肺癌关系的研究进展 陈盈盈，展翼翼,刘春玲 (新疆医科大学第三临床医学院，乌鲁木齐830011) 摘要:Hedgehog(Hh)信号通路的结构组成包括作为配体的Hh分泌蛋白，分布于靶细胞膜上的受体Patched蛋白、Smoothened蛋白，转录因子蛋白家族，主要校正器蛋白及下游的驱动蛋白、蛋白激酶A、环磷腺昔等淇通过信号串联传导信息。Hh信号通路不但在正常肺组织中扮演着重要角色，而且在非小细胞肺癌细胞系中被激活，参与肿瘤的增殖分化、细胞凋亡、侵袭转移、复发等过程;Hh信号已成为治疗非小细胞肺癌、逆转肿瘤耐药的重要研究靶点。 关键词：非小细胞肺癌;Hedgehog信号通路;肿瘤耐药 doi：10.3969/j.issn.I002-266X.2019.13.027 中图分类号:R734.2文献标志码:A文章编号；1002-266X(2019)13-0095-04 据统计，肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，严重威胁人类的生命安全⑴。肺癌大致分为非小细胞肺癌(NSCLC，和小细胞肺癌两类，其中NSCLC约占85%。虽然近年晚期表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的NSCLC在使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后获得了显著疗效,但疾病复发转、变不的。Hedgehog (Hh)信号通路被发现以来，一系列研究表明，其不但调控胚胎发育和干细胞分化［,］,而且在维持肿瘤起始/干细胞特性方面有重要作用，与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关⑵。随着肺癌发病机制分子的,Hh号通NSCLC发生发 中的重要作用已被证实⑶。本文分析Hh信号通路的结构与传导，并对其在MSCLC发生发展贝台疗、耐药中的作用作一综述。 1Hh信号通路的结构与传导 1.1结构在脊椎动物中，Hh通路结构组成包括作为体的Hh分泌蛋白,分细胞的受体Patched(Ptch)蛋白、Smoothened(Smo)蛋白,转 因子(Gli)蛋白家族，主要校正器(Sufu)蛋白及下游的驱动蛋白(Kif7)、蛋白激酶A(PKA)和环磷腺昔(cAMP)等⑷。此外，在Corbit等［5］研究证实，Hh 信号通路与初级纤毛(PC)息息相关,PC不仅为通路组件的分布提供了至关重要的特殊细胞腔隙，而且还能调节通路的信号浓度和作用细胞的应答，从 基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2016D01C365)o 通信作者：刘春玲(E-mail:liudeyouxiang66@https://www.doczj.com/doc/4613045202.html,)多方面保证了Hh通路发挥功能。 1.1.1Hh蛋白相对于染色体只有四对的果蝇,在生命架构更高级的脊椎动物中，由于基因组的重复,Hh基因扩增,Hh蛋白有三个亚组同源物，分别为Sonic Hedgehog(Shh),Desert Hedgehog(Dhh)和Indian Hedgehog(Ihh)［］。其中，Shh是哺乳动物中表达最广泛的Hh蛋白，贯穿胚胎发育到器官形成过程;Ihh特异性地在原始内胚层、骨、消化道中表达;Dhh表达主要限于性腺，包括睾丸的支持细胞和卵巢的颗粒细胞。但在所有哺乳动物中,Hh蛋白具有相似的生理效应［7］。 1.1.2Ptch蛋白Ptch蛋白是由肿瘤抑制基因Patched编码,12个单一肽链构成的跨膜蛋白，具有在细胞膜上接受Hh信号蛋白和抑制Smo蛋白的功能，对Hh信号通路起负性调控作用⑻。脊椎动物Ptch同：Ptch1和Ptch2。显,Ptch蛋白的功能体Ptchl蛋白, Ptchl类固醇依赖性地与上游Shh蛋白结合⑼，Ptch2蛋白是Ptchl蛋白的旁系同源，可以弥补Ptchl 蛋白的部分功能。 1.1.3Smo蛋白Smo蛋白是由1024个氨基酸组成的七次跨膜蛋白，在结构上类似G蛋白偶联受体，但在细胞外富含维持其功能的半胱氨酸结构域［0］。研究显示,Sm。蛋白是Hh信号传导途径中的辅助受体，代表受体复合物的信号传导组分，是Hh信号的转换器，同时因其在缺失Ptchl的情况下仍能促进Hh信号通路下游成分的激活，也被认为Hh号通的正因子［11］。 95