埃索美拉唑的合成工艺研究

N OCl2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridine H N SHO 5-Methoxy-1H -benzoimidazole-2-thiol +H N S O N O5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H -benzoimidazoleN H N S O N OO 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H -benzoimidazole缩合反应制备硫醚 500ml 三颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100。

C 温度计和加液管置于恒温水槽中。

烧瓶内加入苯并咪唑物26.8g （0.15mol ）、去离子水30ml 、NaOH6.0g(0.15mol)*3和乙醇200ml，搅拌溶解后加入氯甲基物33.3g （0.15），加热搅拌回流3h 。

反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=8-9，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水Na 2SO 4干燥。

过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体。

Scheme 9 Reagents and conditions: i) mCPBA, CH2Cl2, 92%. ii) Ti(O-iPr)4, (S,S)-diethyl tartrate, cumene hydroperoxide, N,N-diisopropylethylamine, Tol, H2O. iii) NaOH, acetonitrile, H2O, 62%.S-(- )-奥美拉唑的合成于三口烧瓶中依次加入5-甲氧基-2-[ [ ( 4-甲氧基-3 , 5-二甲基- 2-吡啶基) 甲基] 硫基]- lH-苯并咪唑57g 、乙酸乙酯200mL ，纯化水1.1mL，D-(-)-酒石酸二乙酯30.5mL和异丙醇钛(Ⅳ),50℃搅拌反应1h ，冷却至30℃，加入三乙胺l5. 5mL 和过氧化羟基异丙苯24.5mL。

埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【摘要】筛选埃索美拉唑镁肠溶片的最优处方并评价制剂质量.用单因素试验和正交试验对处方进行筛选和优化;采用高效液相色谱法测定其溶出度和主药含量及有关物质.筛选出的最优处方为:埃索美拉唑镁微丸33%,微晶纤维素8.3%,淀粉8.3%,交联聚维酮33%,10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液8.3%,乳糖8.3%,硬脂酸镁0.8%.实验表明崩解时限<2 min,在pH6.8的磷酸缓冲液中45 min的累积释放率>80%.研究表明,所筛选的处方合理,制成的埃索拉唑镁肠溶片质量稳定可控,工艺可行且重复性好.%The paper is aimed at optimizing the formula of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and evaluating the quality.Orthogonal L9(34) test was designed to optimize the prescription.HPLC method was used to detect dissolution of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and established to determine the content of esomeprazole magnesium and the related substances.It has been found that the optimized prescription assembly was 33% of esomeprazole magnesium pellets,8.3% of microcrystalline cellulose,8.3% of starch,33% of cross-linked povidone,8.3% of povidone,8.3% of loctose,0.8% magnesium stearate.The test showed that disintegration time was lessthan 2 min.The accumulated release of the pellets and the tablets in phosphate buffer(pH6.8) within 45 mins were over 80%.Results showedthat the optimal prescription is feasible.The quality of prepared esomeprazole magnesium enteric-coated tablets issteady and controlled.The pharmaceutical procedure is feasible and reproducible.【期刊名称】《湖北工业大学学报》【年(卷),期】2017(032)002【总页数】4页(P47-50)【关键词】埃索美拉唑镁;肠溶片;制药工艺【作者】邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【作者单位】湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068【正文语种】中文【中图分类】R944.4埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium trihydrat，EMZ-Mg)是瑞典AstraZeneca公司研发的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂。

埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole ，1H 3CO H S OCH 3OCH 3H 3C)，化学名为(S)-5-甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基 ]-1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。

与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50％ ( 奥美拉唑为 34％ )[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。

1 不对称氧化法1.1 以乙醛 (2) 为起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)[5,6]。

6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。

10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- [(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]-1H- 苯并咪唑 (12)[11]。

12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 1[14]，ee 值均大于 99％。

1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶(9)[6]，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与11 缩合得到 12[15]。