埃索美拉唑的全球专利申请状况分析□ 严 华 涂海华 田丽丽 卞志家 何 瑜 何奕秋图1 涉及埃索美拉唑的全球专利申请量的时间分布埃索美拉唑（耐信）是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。
奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，为阿斯利康公司带来了财富。
对于原创公司而言，专利迟早都会有到期的一天，专利药一旦专利过期，美国食品药品监督管理局（FDA ）就会批准通用名药上市，这样专利药公司就会失去市场垄断权。
因此，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出一种临床效果良好的异构体埃索美拉唑。
该药品果然不负众望，延续了奥美拉唑的神话，在近几年中，销售额每年都是以4亿～10亿美元的速度递增，尤其是在2009年，销售额达到82亿多美元，在全球畅销药物中排名第三。
由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。
笔者希望通过分析涉及埃索美拉唑的全球专利申请现状、原研公司阿斯利康公司的专利布局策略及其核心专利的保护状况，帮助国内相关企业清楚认识埃索美拉唑的研发现状及其市场前景，并在知识产权布局策略方面有所借鉴。
涉及埃索美拉唑的专利申请现状1．检索数据库与统计方法利用STN （国际联机检索系统）数据库检索全球专利数据，利用CPRS （中国专利文献检索系统）检索中国专利数据，并利用STN 提供的ANALYZE 命令分析分类号（IPC ）、职能符（ROLE ）、控制词（CT ）、发明名称（TI ）、申请人（PA ）等，从而对涉及埃索美拉唑的国内外专利技术现状进行统计分析。
数据截至2012年1月31日。
2．全球总体情况概览（1）申请概况涉及埃索美拉唑的专利申请，在1994～2001年间，申请量从9件逐年递增至30多件，在此期间，涉及埃索美拉唑的专利申请，每年在全球范围内的申请量均较低，受关注度并不高。
自2002年开始，其在全球范围内的申请量呈现爆发式增长，到2006年时达到高峰，为140件，而正是在此期间，埃索美拉唑的年销售额呈现出快速增长趋势，这似乎表明，相关专利申请量和埃索美拉唑每年的销售额之间存在一定的联系。
（2）国家/地区分布申请量（件）埃索美拉唑作为继奥美拉唑之后的又一“重磅炸弹”药品，其相关专利布局战略必然是原研公司和仿制药公司占领市场的重要环节。
目前，全球涉及埃索美拉唑的专利申请以PCT 申请为最多，其次为美国专利申请和欧洲专利申请，另外在加拿大、中国、印度以及日本的申请也不少（见表1）。
由此可见，原研公司及仿制药公司都希望通过专利布局来抢占美国、欧洲、加拿大、中国、印度以及日本等市场，试图在巨额利润里分得一杯羹。
（3）IPC 分布埃索美拉唑的基本专利分析1．检索和数据处理方法首先，在STN 的REGISTRY 数据库中通过CASNO 检索，然后转库到CAPLUS 中再检索，利用“阿斯利康”等（包括其未合并前的公司名称）在申请人的字段中检索，然后将CASNO 检索结果和申请人检索结果进行“与”的预算，最后排除非专利文献，得到最终结果。
接着，将上述检索结果导入EXCEL 中，对专利文献进行阅读和标引。
从以下几个方面对专利文献进行标引：化合物及其制备方法；晶形及其制备方法；组合物及其制备方法；剂型和制备方法；用途。
2．相关专利申请分布概况（1）专利申请的种类分布通过上述方法检索得到54篇专利文献。
阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的专利申请具体分布见图3所示。
从图3不难发现，剂型方面的专利申请最多，其次为化合物及其制备方法方面的专利申请，再次为组合物方面的专利申请。
可见对于埃索美拉唑的化合物、剂型及用途，阿斯利康公司进行了周密的专利布局。
图2 涉及埃索美拉唑的专利申请的IPC 分布图3 阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的专利申请的种类分布从图2可以看出，A61K 、C07D 是涉及埃索美拉唑的专利申请的主要分布区域，二者占到了总申请量的95%，尤其是涉及药物的A61K 领域占到了74%。
由此可见，涉及埃索美拉唑的创新，目前主要集中于医用配制品如组合物、制剂、用途等以及化合物本身如晶形、中间体、制备方法等方面的革新。
埃索美拉唑作为具有强效的抗消化溃疡作用的已知化合物，其研发主要集中在医药领域，似乎是必然的。
图4 阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的不同种类专利申请的时间分布晶体用途剂型组合物化合物表1 涉及埃索美拉唑的专利申请的国家/地区分布申请量（件）年 份（1）化合物专利阿斯利康公司于2000年10月申请化合物专利US6875872B1，所述化合物克服了奥美拉唑对酸的敏感性等缺陷。
在研究奥美拉唑期间，阿斯利康公司发现将化合物制备成相应的碱性盐可克服其自身的一些缺陷，陆陆续续对奥美拉唑和埃索美拉唑的碱性盐进行了广泛研究，并申请了一系列涉及奥美拉唑及埃索美拉唑化合物的盐的专利。
阿斯利康公司于2001年2月申请化合物专利（2）不同种类专利申请的时间分布从图4可以清晰地看出，随着时间的推移，阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的不同种类专利申请的申请量在发生变化。
在埃索美拉唑化合物方面，阿斯利康公司于1994年首次提出专利申请，随后直到2007年一直陆续提出相关专利申请，其中大部分专利申请集中在化合物的盐及其制备方法方面，涉及对化合物的结构进行改造的基本没有，这可能要归因于埃索美拉唑来源于奥美拉唑中S 构型的异构体；在埃索美拉唑组合物方面，阿斯利康公司的专利申请主要集中在1999～2009年间提出，其中较多聚焦于组合物及其制备方法上，而涉及复方的专利申请相对较少，仅在1999年和2000年各有1件；在埃索美拉唑剂型方面，阿斯利康公司从1994年开始进行专利申请，一直延续到2010年，其相关专利申请大多集中在剂型本身的构造方面，其中1996年、1998年、2003年提出了多件涉及复方药物的剂型构造的专利申请，需着重说明的是，其剂型专利申请起始年和化合物专利申请起始年相同，这可能要归因于埃索美拉唑化合物本身不是新药，而仅仅是奥美拉唑的一种异构体；在埃索美拉唑用途方面，阿斯利康公司于1998年、2000年、2002年、2006年分别提出了新用途专利申请，于2006年、2007年、2008年、2009年分别提出了联合用药专利申请。
由此可见，无论是在埃索美拉唑组合物、剂型还是在其用途方面，阿斯利康公司都进行了专利保护，从而尽可能延长从中获益的时间。
3．核心专利保护状况通过美国食品药品监督管理局的网站下载橙皮书记载的专利，来确定阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的核心专利情况，见表2所示。
表2 阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的核心专利情况*PED ：1997年美国食品药品监督管理局现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定儿童用药可获得6个月的市场独占权。
US6191148B1，通过纯度以及其中残余溶剂的相对量来限定奥美拉唑。
由于S-奥美拉唑的镁盐存在一系列结构不同的形式，阿斯利康公司进行了进一步研究，发现S-奥美拉唑的镁盐三水合物可以非常确定的化合物的形式获得，于2003年9月申请化合物专利US7411070，要求保护S-奥美拉唑的镁盐三水合物及其制备方法。
奥美拉唑镁盐在工业生产中的分离和纯化方面面临一个重大难题，就是奥美拉唑镁盐晶体很脆，使得采用晶体方法在工业生产中缺少诱惑力，而如果不经奥美拉唑镁结晶步骤就进行工业生产等步骤，得到的产品不太适合作为药物。
基于此，阿斯利康公司在研究中发明了一种具有所期望物理性质组合的新形态奥美拉唑镁盐，其能使工业生产奥美拉唑及其药物制剂成为可能，于1999年5月申请化合物专利US5900424，其中奥美拉唑的形态用X-射线粉末衍射法测得结晶度高于70%。
（2）用途专利随着进一步对奥美拉唑的研究，发现奥美拉唑的（-）-对映体是一种有效的胃酸分泌抑制剂，能用作抗消化溃疡药物。
阿斯利康公司于1999年3月申请专利US5877192A，请求保护奥美拉唑的（-）-对映体及其药学上可接受盐的用途，即通过抑制胃酸分泌来治疗与胃酸相关的疾病，同时在治疗与胃酸相关疾病时有效减少在血浆水平方面的个体变异。
（3）剂型专利奥美拉唑易发生降解，且稳定性也受到酸性环境、水分、热、有机溶剂等的影响，但其在与碱性反应化合物的混合物中稳定。
面对这种情况，阿斯利康公司发明了一种能工业生产的奥美拉唑口服肠溶包衣剂型，于1994年7月申请剂型专利US5690960A，该剂型的基本组成为：作为活性物质的核心物含有奥美拉唑镁盐和任选的碱性反应化合物，所述奥美拉唑镁盐用X-射线粉末衍射法测得的结晶度高于70%，核心物上涂有底层，将核心物与肠溶包衣间隔开，从而使肠溶包衣的厚度基本上不影响奥美拉唑在主要出现在小肠中的pH值下释放到水溶液中。
这种剂型在酸性介质中不溶解，而在中性至碱性介质中迅速溶解，并在长期储存过程中具有良好的稳定性。
基于在奥美拉唑剂型方面的研究，阿斯利康公司于1995年1月申请剂型专利US5714504A，其中活性成分是奥美拉唑的（-）-对映体的碱性盐，其中碱性盐包括晶体形式。
有关奥美拉唑及埃索美拉唑剂型的专利较多，研究较为充分。
阿斯利康公司为了突破这些专利的围墙以及延长其在奥美拉唑药物方面的技术保护周期，对现有剂型进行进一步研究发现，在奥美拉唑的肠溶包衣制剂中辅料HPC的选择能够带来预料不到的技术效果，即制剂中使用浊点不低于38℃的HPC，不仅能满足剂型的释放要求，而且能够使剂型的储存期得到延长和保证。
基于此，阿斯利康公司于1999年11月申请了相关剂型专利US6428810B1。
（4）组合物专利产物在结晶时常会包埋残留溶剂和反应副产物，这将直接导致产品质量的降低。
出于对毒性/安全的考虑，阿斯利康公司于2000年11月申请了专利US6147103，提供了一种不含非醇有机反应溶剂（含量低于色谱检测限）并且残留的结晶溶剂低于20ppm 的奥美拉唑组合物，消除了结晶产物中有机反应溶剂和重结晶溶剂杂质的残余量。
（5）晶体专利阿斯利康公司在对S-奥美拉唑的研究中发现，S-奥美拉唑的镁盐存在多种结构不同的形式，且这些镁盐相对来说不是很稳定，且有不易于鉴定以及合成的重复性较差等缺陷。
在进一步研究中，发现S-奥美拉唑镁盐的三水合物比现有技术的镁盐化合物更稳定，易于加工储存和大规模制备中控制，且是以一种非常确定的形式存在以至于鉴定容易，比如采用常规FI-IP光谱就能进行确定。
因此，阿斯利康公司于1998年5月申请了S-奥美拉唑镁盐的三水合物晶体专利US6369085B1。
（6）制备方法专利由于现有技术中合成奥美拉唑的方法存在较多缺陷，进而限制了最终产物的产率及纯度，这些方法中最显著的缺陷就是pyrmetazole转变为奥美拉唑的氧化转变不完全和氧化作用的非选择性。
