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他汀类药物的作用机制及应用研究进展他汀药物是一类强有效的调脂药物，尤其是降低体内低密度脂蛋白胆固醇的水平，在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。
近年来研究发现，他汀类药物还具有众多非降脂的药理效果，这使得他汀类药物的应用更加受到关注。
本文将对近年有关他汀类药物的治疗多效性及研究进展进行综述。
[Abstract] Statin have a effective function of lipid regulating，especially to reduce the low-density lipoprotein cholesterol levels，which play a important role in prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Many recent researchs have reinforced that there have a number of non-pharmacological lipid-lowering effect for statins，and have expected clinical potentials. The treatment pleiotropic and advance research of statin are reviewed in this paper.[Key words] Statin; Mechanism; Cardiovascular disease; Research progress他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶，同时促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，在调节脂类代谢过程中发挥重要作用。
早在20世纪90年代就有学者研究发现，他汀类药物能有效降低心血管事件的危险发生，降低冠心病死亡率，减少脑卒中发生的危险[1]。
他汀类药品非降脂作用探析目的重点探索他汀类药品的非降脂作用，并探究他汀类药品用于治疗慢性肾脏病的疗效。
方法选取的研究对象是2012年1月～2014年7月在我院接受治疗的106例慢性肾脏病患者，将患者随机分成两组，采用常规治疗法治疗53例对照组患者，采用辛伐他汀治疗53例观察组患者，对比两种治疗方法的治疗效果。
结果两组慢性肾脏病患者接受治疗后，甘油三酯和胆固醇均得到了改善，观察组的改善程度显然优于对照组。
另外，内生肌酐清除率、肌酐、尿毒氮、24h 尿蛋白等各项指标均获得了改善，观察组的改善程度显然优于对照组。
两组慢性肾脏病患者差异存在统计学意义（P＜0.05）。
结论他汀类药品的非降脂作用显著，治疗慢性肾脏病的疗效较佳。
标签：他汀类药品；非降脂作用；慢性肾脏病他汀类药物属于降脂药物，但是经过研究发现，该类药物还具有不依赖于降脂的多效用性作用，分别是抗炎、抗氧化清除自由基、抗细胞增殖等生物学活性作用。
本次研究重点探索他汀类药品的非降脂作用，并探究他汀类药品用于治疗慢性肾脏病的疗效，选取的研究对象是2012年1月～2014年7月在我院接受治疗的106例慢性肾脏病患者，现作如下报道。
1资料与方法1.1一般资料选取的研究对象是2012年1月～2014年7月在我院接受治疗的106例慢性肾脏病患者，53例对照组中，女性患者有22例，男性患者有31例，年龄17～56岁，平均年龄是（25.4±4.1）岁。
病程1～5年，平均病程是（1.2±0.1）年。
53例观察组中，女性患者有21例，男性患者有32例，年龄16～55岁，平均年龄是（25.2±4.4）岁。
病程1～5.5年，平均病程是（1.1±0.3）年。
两组慢性肾脏病患者的性别构成、病程长短、年龄结构、受教育程度等资料信息无显著性（P>0.05），具有可比性。
1.2方法采用常规治疗法治疗53例对照组患者：结合患者的具体情况给予患者细胞毒性药物、激素、免疫抑制剂等治疗，并且要给予低脂低盐优质蛋白饮食、纠正低蛋白血症、降低、补钙等综合治疗。
他汀类药品非降脂作用探讨目的：探讨他汀类药品具有的非降脂作用。
方法：对我院2013年7月-2014年7月医学相关文献进行查询，针对他汀类药品具有的非降脂作用进行分析与统计。
结果：他汀类药品除能够有效降脂之外，还能够有效发挥抗病毒作用、抗肿瘤作用、抗炎作用、对患者肾脏进行保护以及降低血压等系列作用。
结论：当今，于医学界针对他汀类药品的应用需要进一步研究，有效将其药物作用进行拓宽，最终能够有效开拓他汀类药品的发展前景。
标签：他汀类药品；非降脂；作用探讨当今，针对患有高血脂症疾病患者以及患有冠心病疾病患者，临床主要选择他汀类药品给予临床治疗。
经过研究发现，他汀类药品除了表现出显著的降脂作用之外，还表现出诸多的非降脂作用【1】。
为了能够有效推广他汀类药品的临床应用，本文主要针对他汀类药品具有的非降脂作用进行进一步分析，最终得出在抗病毒、抗炎以及抗肿瘤等方面均能够发挥显著的治疗效果，现将临床研究报告如下。
1、资料与方法1.1 一般资料对我国2013年7月-2014年7月医学相关文献进行查询，有效对他汀类药品具有的非降脂作用进行总结。
1.2 方法我院创建观察小组，针对他汀类药品对于肿瘤患者、高血压疾病患者以及肾脏等系列疾病患者的临床资料进行收集。
观察小组根据当前收集文献，对有关信息进行查找，针对他汀类药品对于相关疾病的治疗信心进行收集，以明确治疗价值【2】。
2、结果他汀类药品除能够有效降脂之外，还能够有效发挥抗病毒作用、抗肿瘤作用、抗炎作用、对患者肾脏进行保护以及降低血压等系列作用。
3、讨论3.1 抗肿瘤作用针对良性肿瘤以及恶性肿瘤，均表现出无限增值能力的特点。
近几年，经过医学临床证明，他汀类药品针对肿瘤表现出一定的抑制作用。
针对患有良性肿瘤疾病的患者，选择他汀类药品给予临床治疗，能够有效避免患者肿瘤细胞出现继续增殖的现象，与此同时，针对肿瘤细胞，能够有效诱导其凋亡，最终发挥显著的治疗效果。
针对恶性肿瘤患者，临床选择他汀类药品给予临床治疗，可以将患者的基本情况进行有效改善，最终有效防止患者肿瘤细胞出现继续恶化的情况，针对病情的控制发挥显著效果【3】。
他汀类药品非降脂作用探讨目的探讨他汀类药品非降脂作用机制。
方法查阅我国近两年医学文献，对他汀类药品非降脂作用进行分析、统计。
结果他汀类药品除了降脂之外，还具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降血压、保护肾脏等作用。
结论他汀类药品的应用前景具有极大的拓宽空间，值得在医学界中推广使用。
标签：他汀类药品；非降脂；作用他汀类药品是目前医学界广泛应用于高脂血患者或冠心病患者临床治疗的首选药物，近年来随着研究的深入，证实了他汀类药品除了具有明显的降脂作用之外，还具有非降脂的作用。
本文对他汀类药品非降脂作用进行探讨，概述其在抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降血压及保护肾脏等方面的作用，现报道如下。
1资料与方法1.1一般资料查阅近2年的医学文献，总结他汀类药品在非降脂方面的应用价值。
1.2方法我院组建5个观察小组，分别收集他汀类药品应用于炎症、病毒、肿瘤、高血压、肾脏等病症中的资料。
各小组充分利用现有的医学文献，收集相关信息，统计他汀类药品在这些病症中的应用价值。
2结果2.1抗肿瘤无论是良性或是恶性肿瘤，两者存在共同点，即具有无限增殖能力。
近年来，医学临床上证实了他汀类药品对肿瘤具有抑制的作用。
对于良性肿瘤患者，临床上采用他汀类药品进行干预能有效控制肿瘤细胞继续增殖，同时诱导肿瘤凋亡，具有重要意义，这无疑给良性肿瘤患者带来了希望。
对于恶性肿瘤患者，医师采用他汀类药品治疗，改善患者的状况，制约肿瘤细胞继续恶化，对患者的病情具有现实意义。
2.2降血压根据反复实验获知他汀类药品的降血压作用与其降血脂作用成对立关系，且经研究总结出他汀类药品与其他降血压药具有不同点，可以归纳为：①增强血管紧张素转化酶抑制剂的降压作用。
②增强血管紧张素钙拮抗剂的降压作用。
③对β受体阻断剂与利尿剂没有明显的增强作用。
应用于患者的血管中降压时，他汀类药品直接作用于患者的血管壁，血管对他汀类药品具有明显的敏感度，使血管充分舒张，进而达到降血压的治疗目的[1]。
证实了他汀类药品能改善血管内皮功能，起到调节血压的作用。
他汀类药物副作用大，到底吃还是不吃他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，是患者减少心血管事件的首选药物，近年心血管疾病发病率不断提高，随着老龄化社会的发展，人们生活方式改变导致慢性疾病逐渐增多，由于缺乏体育锻炼等因素导致高脂血症发病率逐年上升，他汀类药物在临床中得到广泛应用，大多数患者对他汀类药物耐受较好。
近年来关于他汀类药物不良反应报告不断增多，严重不良反应包括神经系统不良反应等，其他不良反应有腹泻头痛与皮疹等，可发生面部头皮与四肢的感觉异常。
需要了解他汀类药物的副作用，采取有效措施减少对机体的影响。
一、他汀类药物的功能特点他汀类药物是HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂。
随着经济水平的提高，肥胖人口急剧上升使国内患心血管及病人群日益庞大，高胆固醇是心血管疾病的危险因素，低密度脂蛋白胆固醇升高是重要致病性危险因素，他汀类药物在减少再次行血管重建术等方面具有重要价值。
普伐他汀为开环羟酸结构具有亲水性，很少影响其他外周细胞内胆固醇的合成。
普伐他汀降血脂药物主要作用于肝脏不良反应少，可避免其他降脂药的亲脂性造成的副作用。
他汀类药物是肝脏合成胆固醇的限速酶还原酶抑制剂，可以减少冠动脉硬化病变进展，他汀类药物具有稳定动脉粥样硬化斑块作用等。
随着我国进入老龄化阶段，动脉粥样硬化性心血管疾病成为导致老年人死亡的主要原因，胆固醇升高为特点的高脂异常是ASCVD发生的重要危险因素，他汀类药物药理作用包括调脂与非调脂作用，1）调脂作用机制为化学结构中开放酸部分与HMG-CoA还原酶有特异竞争性抑制作用。
2）他汀类药物非调脂作用体现在用于冠心病治疗有效降低血脂水平，有效改善冠脉粥样硬化患者症状与心肌缺血客观指标，提示他汀类药物具有有益的非调脂作用，目前肯定有改善内皮细胞功能等。
他汀类药物可以改善血管内皮功能。
二、他汀类药物的副作用他汀类药物在临床主要用于治疗高胆固醇血症减少心血管疾病的发生，他汀类药物临床应用多适应症广泛，当前用于临床的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀与普伐他汀等。
收稿日期:2005-11-20
【专题报道】
他汀类药物的非降脂作用
史旭波,胡大一
(首都医科大学附属北京同仁医院)
[中图分类号] R972.6 [文献标识码] A [文章编号] 0369(2006)05-0334-02
许多大规模临床试验显示,他汀类药物能够显著减少心血管事件。
尽管心脏事件发生率显著降低,但冠状动脉造影发现,应用他汀类药物后,冠状动脉狭窄程度变化很小。
他汀类药物降低LDL 的获益早期即可出现,并早于其降低胆固醇的效应,甚至在治疗后血脂水平没有明显变化的患者也是如此。
他汀类药物可降低卒中的风险,但LDL 并不是卒中的重要预测因素。
一些研究提示,他汀类药物的有益作用不仅仅是降低胆固醇,还存在非降脂作用,例如改善内皮功能和抗炎作用等。
1 他汀类药物改善内皮功能
内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起重要作用。
高胆固醇血症损害内皮功能,内皮功能受损是动脉粥样硬化最早期的特征之一,甚至在冠状动脉造影还未发现病变之前即可出现。
内皮功能受损的一个重要特征就是内皮细胞源性NO 的合成、释放和激活明显受损。
内皮源性NO 介导血管舒张,抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖,并可抑制内皮细胞和白细胞的相互作用。
超氧化物阴离子灭活NO 限制了NO 的生物利用度,并产生硝酸盐耐药性、血管收缩和高血压。
急性清除血浆中的LDL 可改善内皮依赖性血管舒张功能,这显示他汀类药物恢复内皮细胞功能部分是降低血浆胆固醇水平所致。
然而,内皮功能的恢复在血浆胆固醇水平明显降低之前即可产生,这显示内皮功能的改善还存在其他机制。
他汀类药物通过刺激和上调内皮源性NO 合成酶(e NOS )或降低氧化应激而增加NO 的生物利用度。
他汀类药物也可增加t -P A 的表达,抑制ET -1的表达。
因此,他汀类药物在存在动脉粥样硬化危险因素时,可产生许多有益的内皮细胞作用,并减轻内皮功能受损。
他汀类药物改善内皮功能的另外一种机制可能是通过抗氧化作用。
他汀类药物通过抑制反应性氧化产物(ROS ),如过氧化物和氧自由基,增强内皮依
赖性舒张作用。
2 他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖
平滑肌细胞的迁移和聚集是动脉粥样硬化形成及血管成形术后再狭窄的基础。
参与胆固醇合成的类异戊二烯如MVA 、FPP 和GGPP 是细胞增殖所必需物质。
应用他汀类药物抑制类异戊二烯而不是胆
固醇合成,可减少血小板源性生长因子(P DGF )诱导的血管平滑肌细胞DNA 合成。
应用他汀类药物可减少P DGF 诱导的视网膜母细胞瘤基因产物(Rb )过度磷酸化,并降低细胞周期蛋白(cdk )-2、-4和-6的活性。
这些研究显示,他汀类药物使细胞停
滞于G1和S 期之间,从而抑制血管平滑肌细胞增殖。
尚需进一步明确抑制细胞周期是否是p27Ki p1上调所致,以及不同的他汀类药物上调p27Ki p1是否不同。
Ras 和Rho 是转录后修饰所必需的,并参与细
胞周期调节,因此他们可能是他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的干预点。
Ras 通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶通路促进细胞周期完成,而Rho 可使p27Ki p1蛋白失去稳定性从而引起细胞增殖。
他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖可被GGPP 逆转,但FPP 或LDL 胆固醇不能。
以上研究显示,Rho 介导P DGF 诱导的平滑肌细胞增殖,他汀类药物抑制Rho 是其抑制血管平滑肌细胞增殖的主要机制。
3 他汀类药物抑制血小板功能
大多数急性冠状动脉综合征事件主要是在斑块破裂和血管损伤处急性形成血栓所致。
高胆固醇血症增加血小板活性。
这些异常与血小板的胆固醇/磷脂比例增加有关。
其他一些机制包括T XA 2生成增加,血小板α2肾上腺素能受体表达和血小板胞浆钙浓度增加。
他汀类药物抑制血小板功能,机制可能与减少T XA 2的生成和调节血小板膜的胆固醇含量有关。
应用他汀类药物后,血小板和红细胞膜的胆固醇含量降低,这可降低细胞的致栓性。
他汀类药物可抑制损伤血管的血小板沉积,减少血小板血栓形成。
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他汀类药物还可抑制巨噬细胞的组织因子表达,因而减轻血管壁的致栓性。
4 他汀类药物增加斑块稳定性
斑块破裂是急性冠状动脉综合征的主要原因。
在动脉粥样硬化病变的脂质核心中含有高度致栓性物质,这些物质通过纤维帽与血流相隔。
纤维帽发生撕裂、腐蚀和溃疡可导致血栓形成。
巨噬细胞可降解含有胶原的纤维帽,其在动脉粥样硬化斑块的进展和稳定性方面有着重要作用。
斑块基质降解在富含巨噬细胞区域最为活跃。
通过激活巨噬细胞分泌蛋白溶酶,如基质金属蛋白酶(MMPs),可使纤维帽变薄。
纤维帽变薄将导致斑块失去稳定性,发生破裂,进而形成血栓,最终发生急性冠状动脉综合征。
他汀类药物增加斑块稳定性可能是通过减少斑块负荷或调节脂质核心的生化特性而实现的。
然而,通过降低脂质水平引起脂质大小发生变化需要较长时间,而且通过冠状动脉造影评价时这种变化是非常小的。
他汀类药物降低脂质水平的临床获益可能是减少粥样硬化病变中的巨噬细胞聚集和抑制巨噬细胞激活生成MMP所致。
他汀类药物可通过胆固醇依赖性和非依赖性机制抑制MMPs的表达。
然而,非胆固醇依赖性机制或巨噬细胞的直接作用在早期即可出现。
因此,他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和MMPs生成而综合实现的。
5 他汀类药物抑制血管的炎症反应
他汀类药物抑制炎症反应和降低胆固醇的机制是不同的。
他汀类药物通过甲羟戊酸合成的非固醇化合物调节细胞因子和趋化因子的生成。
他汀类药物可减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞,从而发挥抗炎作用,这可能与抑制粘附分子有关,如细胞间粘附分子-1,该因子与炎症细胞聚集有关。
一项研究显示,他汀类药物抑制炎症反应是通过直接与β2整合素结合,即MAC-1,并不依赖于抑制H MGCoA 还原酶。
他汀类药物可抑制I L-1、I L-6、MCP-1、I CAM-1、VCAM-1、MMP-9、T NF-α等炎症因子的表达。
Paul等研究显示,血脂水平相对较低但CRP水平升高的正常人群应用阿托伐他汀,随访1年时CRP降低14.8%,并有效预防冠状动脉事件的发生,但CRP水平较低的正常人群应用阿托伐他汀不能降低冠状动脉事件。
Benja m in等研究显示,阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀抗炎作用相似,他汀类药物降低CRP可能是类效应。
应用他汀类药物1周后CRP开始降低,4周和12周后进一步降低。
但H ilgendorff等研究显示,他汀类药物通过激活NF-kB发挥抗炎作用,不同他汀类药物的抗炎作用是不同的,抗炎作用最强的是西立伐他汀,继之是阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀等药物。
6 他汀类药物预防脑卒中
一些大规模临床试验发现,他汀类药物可减少缺血性脑卒中。
虽然心肌梗死与血浆胆固醇水平密切相关,但多重危险因素干预试验(MRF I T)未发现缺血性卒中和血浆胆固醇水平存在相关性。
因此,这些大规模临床试验提出了一个有趣的问题,即如果缺血性卒中与血浆胆固醇水平无关,那么降低胆固醇药物是如何减少缺血性卒中的。
他汀类药物减少缺血性卒中,可能部分是由于上调e NOS表达和活性所致。
实验鼠预防性应用他汀类药物2周后阻断脑血管,脑血流增加25%-30%,脑梗死面积缩小50%。
e NOS缺陷鼠应用他汀类药物则未观察到可增加脑血流或神经保护作用,这显示他汀类药物的神经保护作用大部分是e NOS上调所致。
在脑血管缺血前、中或后应用他汀类药物,并不影响鼠的血压或心率,也不影响血浆胆固醇水平,这与他汀类药物的不依赖胆固醇的神经保护作用一致。
他汀类药物在治疗缺血性卒中时可能存在其他获益。
他汀类药物通过增加NO生成而减少P-se2 lectin的表达和白细胞粘附。
他汀类药物还可通过抑制Rho而上调t-P A和下调P A I-1表达。
因此,内皮细胞源性NO不仅可增加脑血流,而且也可减少血小板和白细胞在缺血后存活组织中聚集。
因此,他汀类药物在临床试验中减少缺血性卒中,可能部分是减少脑梗塞面积所致,但临床不易发现。
7 总结
他汀类药物具有多向性效应,包括改善内皮功能、增加血流、减少LDL氧化、增强动脉粥样硬化斑块的稳定性、抑制血管平滑肌细胞增殖和血小板聚集以及减轻炎症反应。
以上大多数作用是通过他汀类药物抑制类异戊二烯合成而介导,特别是他汀类药物抑制血管壁的Rho GTP酶,这可增加抗动脉粥样硬化基因的表达,并抑制血管平滑肌细胞增殖。
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