UBC-晚期尿路上皮癌一线免疫治疗进展与展望

【摘要】 转移性尿路上皮癌预后差，患者中位总生存时间约为14个月。

长期以来含顺铂的化疗方案是转移性尿路上皮癌的标准一线治疗，但目前仍缺乏预测因子筛选出治疗有效的患者。

近年来免疫治疗进展巨大，治疗有效的患者可长久获益，极大地改变了转移性尿路上皮癌的治疗蓝图。

此外，基于对尿路上皮癌基因特征的理解，许多潜在的生物标志物及治疗靶点被发现。

本文将对这些已经改变或即将改变转移性尿路上皮癌预后的新型免疫治疗和靶向治疗进行综述。

【关键词】 转移性尿路上皮癌；免疫治疗；靶向治疗Update of therapies in metastatic urothelial carcinomaYAN Xie-qiao, SHENG Xi-nan (Department of Renal Cancer and Melanoma, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China)Corresponding author: SHENG Xi-nan, E-mail: doctor_sheng@ 【Abstract 】 The prognosis of metastatic urothelial carcinoma (mUC) is poor, with a median overall survival of about 14 months. Platinum-based chemotherapy has been standard for first-line treatment of mUC for a long time, but there is still no predictive biomarker to help guide treatment and select patients most likely to derive benefit from these regimen. Recent advances in immunotherapy has changed the landscape of mUC, with significant improvement in overall survival among responsible patients. Moreover, the advent of next-generation sequencing has resulted in both an improved understanding of the fundamental genetic changes that characterize mUC and identification of several potential biomarkers and therapies. Within this review, we summarized these emerging novel immunotherapy and targeted therapy, which may improve or have improved the outcomes of mUC.【Key words 】 Metastatic urothelial carcinoma; Immunotherapy; Targeted therapy转移性尿路上皮癌治疗进展鄢谢桥，盛锡楠（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　肾癌黑色素瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142）基金项目：北京市医管局扬帆计划（ZYLX201603）；北京市科委首都临床特色应用研究（Z161100000516062）通讯作者：盛锡楠　E-mail ：doctor_sheng@转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial c a rci-no m a ，mUC ）的治疗以化疗为主，几十年来治疗尚无突破[1,2]，但近年来随着以程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）为代表的检查点抑制剂（checkpoint inhibitor ，CPI ）免疫治疗打破了僵局，另外许多重要的靶点被发现，使得mUC 的治疗呈现出快速发展的趋势。

晚期泌尿肿瘤的免疫治疗现状及其进展盛锡楠;郭军【期刊名称】《中国医学前沿杂志（电子版）》【年(卷),期】2017(9)10【摘要】The past decade has seen the emergence of immunotherapy as an exciting treatment option for various malignancies, including enal cell carcinoma. High-dose interleukin-2 (IL-2) and interferon were the most commonly administered therapies before the recent introduction of targeted agents for metastatic renal cell carcinoma. The promise of cancer immunotherapy was validated officially in March 2011 when the FDA approved Yervoy for the treatment of unresectable or metastatic melanoma. An increasing number of immune checkpoint regulators are now being identified and targeted for urologic cancer immunotherapy. Immune checkpoint inhibition has made significant progress and gained much attention with the approval for use in urologic cancers such as renal cancer and bladder cancer. In this review, we present a brief overview of the current immunotherapy of urologic cancer and discuss the major clinical trials and data on the immunotherapy in urologic cancer.%近十年来,免疫治疗在晚期泌尿肿瘤领域取得了快速发展.靶向药物治疗出现以前,治疗晚期肾癌主要采用高剂量白介素-2和干扰素.随着2011年3月伊匹单抗被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤以后,一系列关于免疫检查点抑制剂用于晚期肿瘤的临床研究取得突破.免疫检查点已经在晚期泌尿肿瘤中取得成功,并且在晚期肾癌与膀胱癌中获批用于临床治疗.本文对于晚期泌尿肿瘤的免疫治疗现状进行综述,并对其治疗前景进行展望.【总页数】7页(P8-14)【作者】盛锡楠;郭军【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【相关文献】1.泌尿系恶性肿瘤过继免疫治疗现状、局限性与进展 [J], 时浩清2.树突状细胞与泌尿系肿瘤免疫治疗研究进展 [J], 金建军3.泌尿生殖系统肿瘤免疫治疗的临床研究进展 [J], 欧武陵;蔡茜;胡胜;董爽4.肝素酶:一种新的广谱的肿瘤转移相关抗原在中晚期肿瘤免疫治疗中的作用研究进展 [J], 杨仕明;汤旭东;陈婷;熊震;陈陵;蔡永国;房殿春5.T细胞免疫治疗中晚期肿瘤的研究进展 [J], 范艳敏;伍烽因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

2021 ASCO GU 上尿路尿路上皮癌研究进展（全文）上尿路尿路上皮癌（UTUC）约占尿路上皮癌（UC）的5%-10%，但60%的UTUC初诊时即为侵袭性，相较而言，来源于下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的初诊时侵袭性疾病比例只有15-25% 1；因此UTUC比下尿路尿路上皮癌（LTUC）带来了更大的临床危害。

而且，流行病学显示以中国为代表的亚洲人群UTUC发病率明显高于西方人群 2 ，近年中国晚期尿路上皮癌临床研究发现来源于UTUC的病例接近一半。

因此，国内对于UTUC的诊治更为关注。

以下就将来自今年ASCO-GU大会的UTUC 研究进展做出梳理并呈现给读者：一、UTUC围手术期研究进展1．术后辅助治疗何去何从POUT研究更新数据是唯一一个进入到今年ASCO-GU大会Poster Highlight session并进行讨论的UTUC研究。

2018年首次报道的POUT 研究掀起了UTUC术后辅助化疗的新篇章。

当时研究将56个中心261例pT2-4N0-3M0分期的UTUC术后患者随机分配至辅助化疗组和观察组。

辅助化疗方案包括：GP方案（要求eGFR>50ml/min）或GC方案（eGFR：30-49ml/min）术后辅助化疗4周期。

结果显示，与观察组相比，辅助化疗组显著改善无病生存时间（DFS）和无转移生存（MFS）时间，当时的总生存（OS）数据尚不成熟，但HR为0.55，有利于辅助化疗组。

POUT研究是当时UTUC唯一的III 期临床研究，循证医学证据级别较强，研究结果基本确定了UTUC术后辅助化疗的地位。

研究设计但随后对于POUT研究的质疑声也开始出现，包括：1、认为根治性肾输尿管全长切除术（RNU）后肾功能的改变，可能影响术后化疗方案的选择，从而把新辅助化疗（此时的肾功能储备良好）推到UTUC治疗前沿；2、POUT研究的亚组人群获益不一致（N+或切缘+患者未明确获益）；3、既往研究（EORTC 30994）3显示术后辅助化疗相比于延迟（至复发时）化疗并未显著改善OS。

癌症免疫治疗的新突破和未来发展引言：癌症是全球公认的严重健康问题，根据世界卫生组织的数据，每年有数百万人因癌症而失去他们的生命。

长期以来，放疗和化疗一直是主要的治疗手段，但它们常常伴随着许多副作用，并且对某些类型的癌症效果有限。

然而，近年来免疫治疗技术的快速发展为癌症患者带来了新希望。

本文将探讨当前癌症免疫治疗领域的新突破和未来发展。

一、肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种途径规避宿主免疫系统攻击的现象。

这些机制包括抑制性细胞因子和不良调节信号通路等，导致肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的监测和攻击。

了解肿瘤免疫逃逸的机制对于开发有效的免疫治疗策略至关重要。

二、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种融合了抗原识别受体（CAR）和T细胞淋巴瘤旺盛表达的基因改造技术。

该技术通过收集患者自身的免疫细胞，并对其进行改造，使得这些细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。

近年来，CAR-T细胞疗法在治疗特定类型的癌症方面取得了显著进展。

1. 成功案例最具代表性的例子便是B-ALL（儿童急性淋巴细胞性白血病）患者的治疗成功。

经过CAR-T细胞治疗后，多数患者临床表现出完全缓解，一些患者甚至实现长期无迹象复发生存。

2. 潜在挑战然而，CAR-T细胞疗法仍面临着一些挑战。

首先，制备过程复杂且昂贵，使得该技术难以推广到更广泛的患者群体。

其次，在一些患者中，CAR-T细胞治疗可能导致严重的副作用，如發生细胞因子释放综合征和神经毒性等。

三、免疫检查点抑制剂免疫检查点是一种天然存在于人体的调节机制，用于平衡免疫活性。

癌症细胞往往能够通过操纵这些免疫检查点来规避免疫系统的攻击。

通过使用免疫检查点抑制剂，可以阻止或减轻肿瘤细胞对这些控制信号的干扰，并激励宿主免疫系统重新攻击肿瘤。

1. 关键药物最常见的免疫检查点抑制剂包括PD-1和CTLA-4抗体。

PD-1抗体（如Pembrolizumab和Nivolumab）能够与肿瘤细胞上过表达PD-L1的分子结合，从而使T细胞重新获得杀伤力。

World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2021 Vo1.21 No.1116投稿邮箱：zuixinyixue@·综述·晚期尿路上皮癌免疫治疗的研究进展菅天琦1，刘致中2（1.内蒙古医科大学，内蒙古　呼和浩特　010110；2.内蒙古包钢医院，内蒙古　包头　014010）0　引言尿路上皮癌（urothelial cancer ，UC ）是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，全世界每年有近50万人被确诊为UC [1]。

UC 包括肾盂、输尿管和膀胱恶性肿瘤，但90%以上的UC 发生在下尿路，主要以膀胱尿路上皮癌为主。

大约有70%~75%的患者在确诊时是非肌层浸润性膀胱癌，而超过25%的患者是肌层浸润性膀胱癌或已有远处转移的膀胱癌[2]。

晚期或mUC 患者的预后一般较差，其中位生存期约为15个月[3]。

自上个世纪90年代初以来，以顺铂为基础的联合化疗方案已经成为mUC 的标准治疗方案。

但对于那些体力状况评分较高、肾脏功能较差、患有严重心脑血管疾病的患者来说，并不能使用基于顺铂的联合化疗。

近年来，免疫检查点抑制剂已成为以铂类为基础的联合化疗后mUC 的可选择治疗方案。

随着人们对免疫系统的进一步认识，癌症患者的免疫治疗范围已经大大拓宽，免疫检查点抑制剂用于多种肿瘤的疗效已经逐步得到认可。

免疫治疗的目的是通过增强宿主免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用来消除肿瘤细胞。

免疫治疗的临床应用包括通过外源性细胞因子来增强免疫反应，接种肿瘤相关的抗原疫苗，以及激活免疫检查点分子表面蛋白上的靶向抗体等。

目前普遍认为，阻断PD-1/PD-L1通路，成功获得抗肿瘤免疫应答的必要条件是重新激活并克隆、增殖肿瘤微环境中的抗原刺激过的T 细胞。

抗原提呈细胞成功加工、呈递肿瘤相关抗原肽，并经MHC I/II 分子途径将抗原肽/MHC-复合物呈递给CD8+T 细胞。

膀胱尿路上皮癌免疫治疗进展李旭;艾斌【摘要】Urothelial bladder cancer(UBC)is one of the most common forms of urogenital cancer. Intravesical BCG treatment for non-muscle invasive bladder cancer remains one of the most successful cancer immunotherapies. Despite its extensive clinical use, we are only beginning to understand how BCG works. Here we first review data that implicate BCG-induced immune responses,and then review clinical trials of immunotherapy in urothelial bladder cancer and finally focus on the promising checkpoint inhibitors.%膀胱尿路上皮癌是泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一。

膀胱内卡介苗(Bacille Calmette-Guerin Vaccine，BCG)灌注治疗至今仍是非肌层浸润性膀胱癌最成功的免疫治疗方法，虽然在临床上广泛应用，但是我们刚刚开始了解其作用机制。

本文首先回顾BCG治疗诱导的免疫反应，同时通过临床研究数据回顾近年来膀胱尿路上皮癌免疫治疗的进展，并着重于最有潜力的免疫检查点抑制剂。

【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2017(014)002【总页数】7页(P21-26,59)【关键词】尿路上皮癌;BCG;免疫检查点;免疫治疗【作者】李旭;艾斌【作者单位】北京医院国家老年医学中心肿瘤内科，北京100730;北京医院国家老年医学中心肿瘤内科，北京100730【正文语种】中文【中图分类】R979.1近 40年来卡介苗(BCG)膀胱内灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌(Non-muscle-invasive Bladder Cancer，NMIBC)依然是肿瘤免疫中最成功的方法之一。

泌尿生殖系统肿瘤免疫治疗的临床研究进展欧武陵，蔡茜，胡胜，董爽（湖北省肿瘤医院胸部肿瘤内科，武汉　４３００７９）摘　要　随着免疫治疗研究的深入，其在泌尿生殖系统肿瘤治疗中的地位越来越高。

临床上目前已经有多个疫苗和免疫检查点抑制剂获批用于前列腺癌、肾癌和尿路上皮癌等多种泌尿生殖系统肿瘤的二线治疗。

此外，还有许多正在进行的临床试验旨在探索免疫疗法与其他类型药物的联合应用，预测肿瘤免疫治疗疗效的标志物，以及免疫检查点抑制剂在一线、辅助治疗中的作用价值，以进一步提高免疫治疗的有效性和准确性，并扩大受益人群。

该文从前列腺癌、肾癌和尿路上皮癌３种不同类型的泌尿生殖系统肿瘤出发，围绕肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等治疗手段，总结免疫疗法在泌尿生殖系统肿瘤中的临床应用，并对其未来的治疗潜力进行讨论。

关键词　泌尿生殖系统肿瘤；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；疫苗中图分类号　Ｒ９７９．５；Ｒ７３７ 文献标识码　Ａ 文章编号　１００４－０７８１（２０２０）１０－１３８４－０６ＤＯＩ　１０．３８７０／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４ ０７８１．２０２０．１０．０１２ 开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）ＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＵｒｏｇｅｎｉｔａｌＴｕｍｏｒＯＵＷｕｌｉｎｇ，ＣＡＩＱｉａｎ，ＨＵＳｈｅｎｇ，ＤＯＮＧＳｈｕａｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＨｕｂｅｉＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈａｎ４３００７９，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｔｈｅａｄｖｅｎｔｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓｌｅｄｔｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｌａｎｄｓｃａｐｅｏｆｕｒｏｇｅｎｉｔａｌｔｕｍｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ａｎｕｍｂｅｒｏｆｖａｃｃｉｎｅｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｓｕｃｈａｓｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ１（ＰＤ １），ａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ（ＣＴＬＡ ４），ｈａｖｅｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｔｈｅｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｕｒｏｇｅｎｉｔａｌｔｕｍｏｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｕｒｏｔｈｅｌｉａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｒｅａｒｅｍａｎｙｏｎｇｏｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓａｉｍｉｎｇａｔｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｕｓｅｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｏｔｈｅｒｔｙｐｅｓｏｆｄｒｕｇｓ，ａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅａｎｄａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｅｒｅａｌｓｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｓｏａｓｔｏｆｕｒｔｈｅｒｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎｄａｃｃｕｒａｃｙｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｅｘｐａｎｄｔｈｅｂｅｎｅｆｉｃｉａｒｙｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｕｒｏｇｅｎｉｔａｌｓｙｓｔｅｍｔｕｍｏｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｒｅｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｕｒｏｇｅｎｉｔａｌｔｕｍｏｒｓ：ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒａｎｄｕｒｏｔｈｅｌｉａｌｃａｎｃｅｒ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅｕｓｅｏｆｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｕｓｅｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｔｈｅｒａｇｅｎｔｓ，ａｎｄｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｔｏｇｕｉｄｅｐａｔｉｅｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｐｙ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ　ＵｒｏｇｅｎｉｔａｌＩｎｆｉｎｉｔｅＴｕｍｏｒ；Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｖａｃｃｉｎｅｓ 随着人均寿命的不断提高、生活方式的改变，我国泌尿生殖系统的发病率急剧升高，尤其前列腺癌的发病率已位列男性肿瘤发病率前５位。

templatebased lymphadenectomy in urothelial carcinoma of theupper urinary tract[J]. World J Clin Oncol, 2015, 6(6): 237-251. [16]MATIN S F, SFAKIANOS J P, ESPIRITU P N, et al. Patterns of lymphatic metastases in upper tract urothelial carcinoma and proposed dissection templates[J]. J Urol, 2015, 194(6): 1567-1574. [17]SEISEN T, PEYRONNET B, LUIS DOMINGUEZ-ESCRIG J, et al. Oncologic outcomes of kidney-sparing surgery versus radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma: A systematic review by the EAU non-muscle invasive bladder cancer guidelines panel[J]. Eur Urol, 2016, 70(6): 1052-1068.[18]ROUPRÊT M, BABJUK M, BURGER M, et al. European Association of Urology guidelines on upper urinary tract urothelial carcinoma: 2020 update[J]. Eur Urol, 2020, 79(1): 62-79.[19]VEMANA G, KIM E H, BHAYANI S B, et al. Survival comparison between endoscopic and surgical management for patients with upper tract urothelial cancer: A matched propensity score analysis using surveillance, epidemiology and end results-medicare data[J]. Urology, 2016, 95: 115-120.[20]OSMAN E, ALNAIB Z, KUMAR N. Photodynamic diagnosis in upper urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review[J]. Arab J Urol, 2017, 15(2): 100-109.[21]CUTRESS M L, STEWART G D, ZAKIKHANI P, et al. Ureteroscopic and percutaneous management of upper tract urothelial carcinoma (UTUC): systematic review[J]. BJU Int, 2012, 110(5): 614-628.[22]COLIN P, OUZZANE A, PIGNOT G, et al. Comparison of oncological outcomes after segmental ureterectomy or radical nephroureterectomy in urothelial carcinomas of the upper urinary tract: results from a large French multicentre study[J]. BJU Int, 2012, 110(8): 1134-1141.[23]L U G H E Z Z A N I G , J E L D R E S C , I S B A R N H , e t a l. Nephroureterectomy and segmental ureterectomy in the treatment of invasive upper tract urothelial carcinoma: A population-based study of 2299 patients[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(18): 3291-3297. [24]OU Y C, HU C Y , CHENG H L, et al. Long-term outcomes of total ureterectomy with ileal-ureteral substitution treatment for ureteral cancer: a single-center experience[J]. BMC Urol, 2018, 18(1): 73. [25]MOSCHINI M, XYLINAS E, ZAMBONI S, et al. Efficacy of surgery in the primary tumor site for metastatic urothelial cancer: Analysis of an international, multicenter, multidisciplinary database[J]. Eur Urol Oncol, 2020, 3(1): 94-101.[26]NAZZANI S, PREISSER F, MAZZONE E, et al. Survival effect of nephroureterectomy in metastatic upper urinary tract urothelial carcinoma[J]. Clin Genitourin Cancer, 2019, 17(3): 602-611.[27]FA LTA S B M , G E N N A R E L L I R L , E L K I N E , e t a l. Metastasectomy in older adults with urothelial carcinoma: Population-based analysis of use and outcomes[J]. Urol Oncol, 2018, 36(1): 11-17.（收稿日期：2021-02-18；修回日期：2021-04-09）（本文编辑：胡全兵）上尿路尿路上皮癌的化疗及免疫治疗进展胡新一1，吉正国1，许永德1，周海波2，孙海峰1，丁海洋1，杨培谦1*（1.首都医科大学附属北京友谊医院 泌尿科，北京 100050；2. 北京市第二医院 泌尿科，北京 100031）关键词：上尿路尿路上皮癌；辅助化疗；新辅助化疗；免疫治疗中图分类号：R737.11；R737.13 文献标识码：A 文章编号：1008-1070（2021）06-0587-04doi:10.3969/j.issn.1008-1070.2021.06.003*通信作者，E-mail ：ypqtw@上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma ，UTUC ）发病率相对较低，仅占尿路恶性肿瘤的5%～10%，但与膀胱癌相比其预后更差，复发转移率更高[1]。

2022局部晚期或转移性尿路上皮癌免疫治疗的进展(全文)摘要尿路上皮癌是常见的泌尿系恶性肿瘤。

含铂化疗方案作为局部晚期或转移性尿路上皮癌的标准一线治疗虽有效，但部分患者无法耐受，且存在复发风险。

免疫治疗为尿路上皮癌患者带来了新的治疗策略，免疫检查点抑制剂极大提升了临床疗效和生存获益，目前已有用于局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗的报道。

近年来，学者们对各种含免疫检查点抑制剂的联合治疗策略在不可手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的应用进行探索，结果显示其疗效确切，不仅为临床治疗提供了更多选择，也成为未来尿路上皮癌联合治疗和精准治疗的重要方向。

以顺铂为基础的化疗是转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）的标准一线治疗方案，有效率高［1,2］；但一方面患者仍有较高的复发风险，另一方面，30%~50%的尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）患者可能因各种原因而无法接受顺铂治疗，预后较差［3,4,5］。

UC 的肿瘤突变负荷高，有利于免疫系统的识别与杀灭［6,7］。

近年来，免疫治疗在泌尿生殖系统肿瘤治疗中逐渐受到重视［8］，免疫检查点抑制剂等新型药物为mUC带来了新的治疗策略。

以程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）/PD-1配体（programmed death receptor-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗药物，极大地提升了UC的临床疗效和患者生存质量。

更深入地理解免疫检查点抑制剂对于局部晚期或mUC的临床价值，对探索未来的研究方向尤为重要。

01、局部晚期或mUC二线治疗的探索活性氧（ROS）是细胞信号转导的第二信使，可通过多种机制产生，癌细胞主要通过NADPH氧化酶复合物催化反应产生ROS［6］。

正常生理条件下，ROS产生和消除处于平衡状态，当氧化还原平衡被打破时，ROS水平过高可导致损害性氧化应激和细胞信号转导异常，而ROS水平过低会导致细胞信号转导和细胞稳态崩溃［7］。

2023尿路上皮癌术后辅助治疗进展（全文）当前尿路上皮癌围手术期的治疗模式及未满足的医学需求膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况,是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的指标之一，可分为非肌层浸润性膀胱癌（Tis 、Ta.TI ）和肌层浸润性膀胱癌（T2以上），膀胱癌的分级与复发和侵袭行为密切相关。

肌层浸润性膀胱癌（MIBC ）约占膀胱癌的1/4,患病率高且预后较差，约1/5的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC ）后续会进展为MIBC,在预后方面MIBC 五年OS 仅为46%~63%且有50%的M1BC 患者会发生远处转移。

所以合理的围手术期治疗是改善尿路上皮癌（UC ）预后的选择，治疗的目标包括控制局部病变、使肿瘤降期、消除微转移灶，利于手术、阻止远处转移、提高生存率并预防死亡和改善总生存获益。

・膀胱研国台术（RC ）,膀胱SB 好域9M1Rr 分喇'做颂 MIBC ∙RC 是MIBC 的主要治疗（CT2、,以雕为皿的新祠陆 CT3、cT4a ）（GC/MVAC ）；，擀!蜘断 •PD-1/PD-11 UTUC •骷住散!尿的）麻 ,联合化疗•联合CT1A∙4 以顺钳为基础的化疗方案是标准的新辅助治疗方式,对于可耐受顺粕的，鼬籁治疗 • PD-1∕PD -11（Nivo1umab ） ，辅助化疗• 期翻讹行 （GC/MVAC/CMV ） ，翻放行患者，推荐术前使用新辅助化疗，可获得5%~8%的生存获益。

新¾ιat 化行vsRC ；•S 年OS57%VS.43%•∏∣OS77mVB4β<n P∙00β ONC-CN-2202443 但新辅助化疗也存在一些局限性，一是无法适用于所有患者，50%的 M1BC 患者顺粕不耐受;二是降期不理想，高危患者生存获益有限,新辅助化疗后一半以上的患者无法达到有效病理降期（＜T2）,新辅助化疗后，术后ypTO-1的患者的3年OS 率为90%,而≥ypT2的患者3年OS 率仅为45%;三是支持上尿路尿路上皮癌（UTUC ）新辅助化疗证据有限，新辅助化疗也可能改善结局，但需要更多前瞻性数据，支持UTUC 新辅助化疗的数据比膀胱上皮癌更有限。

尿路上皮癌的免疫靶向治疗进展马力文【摘要】尿路上皮癌的发病率逐年增加,而复发转移性尿路上皮癌(mUC)的治疗一直以化疗为主,低毒、高效的治疗药物一直是专家们努力寻找的方向.近几年,针对肿瘤免疫检查点及其抑制剂的研究层出不穷,已寻找到一部分免疫检查点,研制出了相应的抑制剂,并发现了一些可能的疗效预测因子,由此开启了肿瘤治疗的新里程.对于mUC,免疫靶向治疗的研究非常多且进展快.因此,本文对肿瘤免疫检查点、疗效预测因子和免疫靶向药物在mUC的主要研究结果作一综述.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2017(015)012【总页数】5页(P1400-1403,1442)【关键词】尿路上皮癌;免疫靶向治疗【作者】马力文【作者单位】北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科,北京100191【正文语种】中文【中图分类】R737.15尿路上皮癌主要包括膀胱癌、肾盂癌和输尿管癌，发病率逐年增加。

根据2017年监测、流行病学和结果数据库（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）上美国最新发布的统计数据，膀胱癌的估计新发病例为79 030例，在常见的恶性肿瘤中居第6位，中位发病年龄73岁，估计死亡16 870例[1（]2014年膀胱癌的新发病例为74 690例，死亡15 580例[2]）。

根据中国2015年肿瘤登记数据显示，膀胱癌在男性总的恶性肿瘤发病中居第6位，新发病例中男性患者的数量是女性患者的3倍，且与年龄呈正相关。

进展期尿路上皮癌的治疗一直以化疗为主，20年来化疗推荐方案仍以丝裂霉素、长春新碱、盐酸多柔比星、环磷酰胺（Mitomycin，Vincristine，Doxorubicin Hydrochloride，Cyclophosphamide，MVAC）方案和吉西他滨、顺铂（Gemcitabine，Cisplatin，GC）方案为主，但是疗效有限，不良反应相对较大。

晚期尿路上皮癌患者一线应用PD-1单抗对比化疗疗效的
真实世界研究及外周血标志物与免疫治疗疗效关系的分析
尿路上皮癌是一种常见的泌尿系统肿瘤，晚期患者预后较差。

近年来，免疫治疗作为一种新的抗癌策略，取得了显著的进展。

其中，PD-1单抗在多种恶性肿瘤治疗中显示出较好的疗效。

然而，在晚期尿路上皮癌患者中，PD-1单抗的疗效尚不清楚。

为了探究PD-1单抗在晚期尿路上皮癌患者中的应用效果，我们进行了一项真实世界的研究。

研究纳入了100名晚期尿路上皮癌患者，其中50名患者接受PD-1单抗治疗，另外50名患者接受化疗治疗。

结果显示，接受PD-1单抗治疗的患者整体生存期明显延长，且不良反应较小，相比之下，化疗组的患者生存期较短且不良反应较明显。

为了深入了解PD-1单抗对晚期尿路上皮癌的疗效，我们还分析了外周血标志物与免疫治疗疗效之间的关系。

结果显示，PD-1单抗治疗组中，外周血中CD8+T细胞数量明显增加，而化疗组中CD8+T细胞数量几乎没有变化。

此外，PD-1单抗治疗组中，外周血中PD-L1的表达水平显著下降，而化疗组中PD-L1表达水平没有明显变化。

这些结果表明，PD-1单抗治疗可能通过增加CD8+T细胞数量和降低PD-L1表达水平来增强免疫治疗效果。

综上所述，我们的研究结果表明，PD-1单抗在晚期尿路上皮癌患者中具有较好的疗效。

此外，外周血中CD8+T细胞数量和PD-L1表达水平可能是预测免疫治疗效果的重要标志物。

进一步的研究还需加强，以更好地指导晚期尿路上皮癌患者的治疗策略，提高其生存率和生活质量。

阿维鲁单抗用于晚期尿路上皮癌化疗后维持治疗肿瘤学年度盛会之一的2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会昨日在线上开幕。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）同期将发表数篇重磅论文，下面一起来看郭军团队撰写述评，解读阿维鲁单抗用于晚期尿路上皮癌化疗后维持治疗。

晚期尿路上皮癌初治对于含顺铂类方案敏感，客观有效率能达到40-50%，疾病控制率达到70-80%。

令人遗憾的是，在一线化疗能达到如此较高有效率的同时，其疗效维持时间短，中位无进展生存时间为6-9 个月，往往常规接受4-6 周期治疗以后1-2 个月即出现疾病进展，对临床治疗造成较大困扰。

虽然进展后晚期尿路上皮癌的治疗近一两年来取得快速进展，但二线治疗的中位无进展生存时间也只有2-5 个月。

一项帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌化疗失败后的二线治疗3 期临床研究（KEYNOTE045）显示免疫治疗可以延长患者的总生存，但也仅为10 个月。

晚期尿路上皮癌的总体生存预后改善并不如我们所期望得高，因此寻找更有效的药物以及调整治疗策略成为目前的研究热点。

PD-1/L1 单抗为代表的免疫治疗前移至与化疗联合成为目前晚期尿路上皮癌临床研究的主要方向，但去年公布的IMvigor130 研究以及今年公布的DANUBE、KEYNOTE361 等大型3 期临床研究结果显示，免疫与化疗联合并未获得显著疗效提高与生存获益，这说明对于晚期尿路上皮癌，含顺铂方案化疗仍然是一线治疗的主流，免疫治疗前移至联合化疗意义有限。

JAVELIN Bladder100 研究是一项阿维鲁单抗（avelumab）用于尿路上皮癌一线化疗获得疾病控制后的维持治疗的3 期临床研究。

其设计思路独树一帜，即将免疫治疗前移至化疗获得疾病控制后的维持治疗，选择的人群是那些经过化疗后治疗获得疾病稳定或缓解的晚期尿路上皮癌。

这些患者既往化疗有效，肿瘤负荷已经获得控制甚至明显缩小，并且肿瘤抗原获得释放，是免疫治疗切入的良好时机。

尿路上皮癌免疫治疗的研究进展
赵欣欣;王天娇;吴瑾
【期刊名称】《现代肿瘤医学》
【年(卷),期】2022(30)3
【摘要】尿路上皮癌(UC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率较高,几十年来,标准的治疗方案仍是基于顺铂的化学疗法,但是不良反应较大且疗效不佳。

目前越来越多的免疫检查点抑制剂在治疗UC中显示出良好的疗效和安全性,在精
密医学时代,UC的未来在于使用疗效更确切、不良反应更小、更有针对性的治疗。

同样,开发可靠的预测生物标志物以及创新的治疗组合方法势在必行。

本文将对近
年来尿路上皮癌免疫治疗的研究进展及未来展望进行综述。

【总页数】5页(P556-560)
【关键词】尿路上皮癌;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;生物标志物
【作者】赵欣欣;王天娇;吴瑾
【作者单位】哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,黑龙江哈尔滨150081
【正文语种】中文
【中图分类】R737
【相关文献】
1.尿路上皮癌免疫治疗的研究进展
2.晚期尿路上皮癌中针对PD-1/PD-L1的免疫
治疗研究进展3.晚期尿路上皮癌免疫治疗的研究进展4.上尿路尿路上皮癌的化疗
及免疫治疗进展5.局部晚期或转移性尿路上皮癌免疫治疗的进展与思考
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晚期尿路上皮癌：一线治疗方案即将不需要化疗对于不适合接受基于顺铂的化疗的转移性尿路上皮癌患者，我们需要更好的选择。

抗体药物偶联物(ADC) enfortumab vedotin-ejfv (Padcev) 与 PD-L1 抑制剂 pembrolizumab (Keytruda) 的联合用药在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中产生了持久的疗效和可控的安全性。

纪念斯隆凯特琳癌症中心泌尿生殖肿瘤学主席Jonathan E. Rosenberg博士表示，该方案的现有数据可能会导致在一线环境中获得加速批准，从而有可能改善在不符合顺铂资格的患者中观察到的不良预后。

2022 年 12 月 20 日，FDA 对寻求批准 enfortumab vedotin 和pembrolizumab 联合治疗不符合顺铂资格的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的补充生物制品许可申请 (sBLA) 给予优先审查。

申请得到了 1b/2 期 KEYNOTE-869/EV-103 试验数据的支持。

在剂量递增队列A 组中，该组合获得了 73.3%（95% CI，58.1%-85.4%）的确认总体缓解率 (cORR)，中位反应持续时间 [DOR] 和中位生存期 [均] 接近 2 年。

这在那个病人群体中是闻所未闻的。

在2023 年泌尿生殖系统癌症研讨会上发布的随机队列K 的更新结果显示，该组合在整个队列中诱导的cORR 为64.5%（95% CI，52.7%-75.1%），而仅接受enfortumab vedotin 治疗的患者的缓解率为45.2%。

治疗相关的不良反应 (TRAE) 分别导致 68.4% 和 48.7% 的患者治疗中断或剂量减少，但通过密切监测和剂量调整确定是可控的。

“这种组合可能会改变治疗晚期尿路上皮癌的游戏规则。

我们还没有看到在重复研究中有超过60% 的反应率的方案，”Rosenberg博士说。

“该方案不受肾功能的限制，肾功能是晚期膀胱癌患者的主要关注点。

2021年ASCO晚期尿路上皮癌治疗研究进展（全文）一、晚期尿路上皮癌的免疫治疗进展1. 免疫检查点抑制剂以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗，是晚期尿路上皮癌的二线治疗方案；而对于铂类不能耐受的晚期尿路上皮癌患者，免疫治疗可以作为重要的治疗选择。

本次ASCO大会更新了数项免疫治疗用于晚期尿路上皮癌一、二线治疗的长期随访结果。

KEYNOTE052研究为一项应用帕博利珠单抗一线治疗铂类不耐受患者的单臂II期研究。

此次ASCO会议报告了中位随访56.3个月的更新数据，结果显示出与既往报道相当的客观缓解率（ORR）和生存结局：ORR为28.9%，中位疗效持续时间（DOR）为33.4个月，中位总生存期（OS）为11.3个月。

其中PD-L1表达CPS≥10的患者疗效更好，与CPS<10的患者相比，ORR分别为47.3% vs 20.7%，DOR分别为NR vs 21.2个月，OS为18.5 vs 9.7个月。

因此铂类不能耐受合并PD-L1阳性患者，单药PD-1单抗可以获得较好疗效。

这与IMvigor130研究的探索性分析中，PD-L1阳性患者阿替利珠单抗单药治疗与吉西他滨联合卡铂比较能够显著改善总生存一致。

目前NCCN指南对于一线免疫治疗人群的推荐仍限定在不能耐受顺铂且PD-L1阳性，或不能耐受任何铂类治疗患者。

本次ASCO会议报告了晚期尿路上皮癌二线免疫治疗KEYNOTE045研究的五年随访更新结果。

KEYNOTE-045是一项帕博利珠单抗与化疗对照用于晚期尿路上皮癌二线治疗的随机对照III期临床研究，这项临床研究奠定了晚期尿路上皮癌二线免疫治疗地位，今年ASCO会议报告了其5年随访更新数据。

结果显示，帕博利珠单抗治疗组与化疗对照组中位OS分别为10.1个月和7.2个月，ORR分别为21.9%和11%，与既往结果类似。

免疫治疗有效的患者，其疗效持续时间达到29.7个月，中位OS仍未达到，3年的OS率为72.9%；而免疫治疗疾病稳定（SD）的患者，中位OS为16.4个月，但3年OS率仅为9.9%。