胃肠道间质瘤的靶向治疗：现状和未来

胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展郑佳;俞清翔;王莉;王邦茂【摘要】The use of tyrosine kinase inhibitor imatinib in treatment of gastrointestinal stromal tumors(GISTs)has achieved a dramatic therapeutic efficacy. However,secondary imatinib resistance emerged as a clinical problem needs to be solved urgently. The underlying mechanisms of GISTs secondary resistance to imatinib may be related with secondary mutations of KIT/ PDGFRA genes,loss of PTEN gene and induction of cellular quiescence. This resulted in the adoption of new therapeutic strategies such as novel tyrosine kinase inhibitors,combined use of imatinib with downstream signaling inhibitors,KIT/ PDGFRA independent targeted inhibitors such as KIT chaperone inhibitors and aurora kinase inhibitors,as well as inducing apoptosis in quiescent GIST cells. In this article,the above-mentioned issues were summarized.%酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在胃肠道间质瘤（GISTs）的治疗中已取得令人瞩目的疗效，然而伊马替尼继发耐药的出现成为亟待解决的临床难题。

野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展杨明磊;姚定康【摘要】胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的消化道间叶组织来源肿瘤,约10％的患者不伴有KIT和PDGFRA基因突变,称为野生型GIST.根据发病机制,可分为琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型、BRAF基因突变型和1型神经纤维瘤病(NF1)基因型等不同亚型,另有约半数患者的发病机制尚不明确.野生型GIST的临床特征、病理表现和疾病治疗均具有一定特殊性.本文就野生型G I S T的分子基础、发病机制和临床诊疗进展作一综述.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2018(023)008【总页数】4页(P494-497)【关键词】胃肠道间质肿瘤;诊断;治疗关键词【作者】杨明磊;姚定康【作者单位】海军军医大学上海长征医院内科教研室 200003;海军军医大学上海长征医院内科教研室 200003【正文语种】中文胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是消化道常见的间叶组织来源肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞，流行病学资料显示其年发病率约为2/10万，全消化道均可发病，胃部高发，其次为小肠、结直肠、食管等部位[1]。

80%～90%的GIST患者可发生酪氨酸激酶受体KIT或血小板源性生长因子受体α(platelet derived growth factor receptor alpha, PDGFRA)基因突变，与肿瘤的发生、发展相关，而酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)可通过抑制相关信号通路，对GIST起治疗作用[2]。

10%～15%的GIST患者KIT和PDGFRA突变阴性，称为野生型GIST。

全基因组分析发现，野生型GIST基因组突变频率较低，约75%的患者未见染色体失衡现象；突变型GIST中肿瘤抑制因子RTN1、DAAM1和DACT1表达下降，但在野生型GIST中不明显，提示野生型与突变型GIST的肿瘤发生机制可能并不相同[3]。

中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（完整版）近年来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在诊断、治疗及研究领域取得快速进展，部分研究结果将对GIST临床诊疗实践产生重要影响。

为了进一步推动我国GIST的规范化诊断和治疗，经中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃肠间质瘤专家委员会对关键内容进行充分讨论，并对争议问题进行投票，最终，在2013年版共识基础上，形成了《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》，现予公布。

1 病理诊断原则1.1 GIST的定义GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117和DOG1阳性，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有c-kit或血小板源性生长因子受体α多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因活化突变，少数病例涉及其他分子改变，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突变等。

1.2 对标本的要求手术后的标本需要及时固定，标本离体后应在30分钟内送至病理科，采用足够的中性10%福尔马林液（至少3倍于标本体积）完全浸泡固定。

对于直径≥2 cm的肿瘤组织，必须每隔1 cm予以切开，达到充分固定。

固定时间应为12～48小时，以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。

有条件的单位应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。

1.3 GIST的病理诊断和辅助检测1.3.1 基本诊断组织学上，依据瘤细胞的形态可将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）及梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）。

即使为同一亚型，GIST的形态在个例之间也可有很大的差异。

除经典形态外，GIST还可有一些特殊形态，少数病例还可见多形性细胞，尤多见于上皮样GIST。

胃肠道间质瘤的靶向治疗*导读：胃肠道间质瘤（GIST）在胃肠道肿瘤中相对少见，发病率约为14.5例/100万人，我国GIST患者约有3万人。

GIST 的特点可以用“难预防、难诊断、难治疗”来概括：其病因至今不明，尚无任何预防措施。

……专家介绍了靶向药物为胃肠道间质瘤(GIST)治疗带来的巨大进步。

GIST在胃肠道肿瘤中相对少见，发病率约为14.5例/100万人，我国GIST患者约有3万人。

GIST的特点可以用“难预防、难诊断、难治疗”来概括：其病因至今不明，尚无任何预防措施。

病程在早期较为隐匿，多无特异性症状，初次确诊时有15%～50%的GIST患者已进入晚期。

手术是唯一有望根治GIST的方法，但有高达50%的患者术后可复发，且复发瘤多生长迅速，并对放疗和化疗均不敏感，患者常在短期内需要二次甚至反复手术，因此GIST的治疗多年以来存在瓶颈。

靶向治疗的崛起给GIST的治疗带来了新的契机。

伊马替尼成为第一个能有效治疗GIST的靶向药物，该药进行一线治疗可使80%～85%的患者获益。

但伊马替尼的耐药问题值得重视，有15%的GIST患者对伊马替尼具有原发性耐药，在进行18～24个月的治疗后另有约42%的患者对伊马替尼产生继发性耐药，这一比例随着疗程延长以每年10%的幅度增加。

因此临床迫切需要二线靶向治疗选择。

在近年来的多项临床研究中，舒尼替尼治疗对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST显示出确切、显著的疗效。

一项Ⅲ期临床研究的中期分析显示，舒尼替尼二线治疗GIST的PFS即较安慰剂显著延长达3倍以上(27.3周对6.4周，P0.001)，该研究基于伦理考虑提前揭盲，安慰剂组患者可选择换用舒尼替尼，在此情况下舒尼替尼组的OS仍显著优于最初应用安慰剂者。

根据这项研究，舒尼替尼在多个国家获批用于GIST的二线治疗。

在2008年公布结果的一项开放性临床研究中，1117例GIST接受舒尼替尼二线治疗的至疾病进展时间(TTP)和OS分别达到41周和75周。

胃肠道间质瘤药物与手术治疗的进展严速;费代良;张伟忠【期刊名称】《浙江临床医学》【年(卷),期】2018(020)012【总页数】3页(P2062-2064)【作者】严速;费代良;张伟忠【作者单位】316000 浙江大学舟山医院;316000 浙江大学舟山医院;316000 浙江大学舟山医院【正文语种】中文随着放射影像、免疫组化、内镜技术、手术技巧等的发展，对胃肠道间质瘤（GISTs）的认识也逐渐加深。

其是一种起源于消化道间质细胞Cajal细胞的胃肠道间叶组织的非典型分化肿瘤，与原癌基因c-kit、PDGFRα突变密切相关，免疫组化中常以CD117、CD34等标记物阳性为代表。

目前治疗上，以外科手术切除为首选，内镜辅助下切除、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（TKIs）等药物的使用为辅。

本文从GISTs的病理特点、外科手术治疗、内镜辅助诊疗、药物化疗等方面研究进展做一综述。

1 流行病学特点GISTs为胃肠道中最常见的间叶组织来源肿瘤，有研究提示约占全部胃肠道肿瘤的1%～3%，其发病率为1.4～1.96/100000［1］。

发病人群男女性别之间无明显差异，发病年龄平均63岁，大多数年龄50～80岁［2］。

大多数的GISTs都是无家族聚集情况的散发病例，其中约有5%与遗传基因的突变相关，比如I型神经性纤维瘤病和Carney-Stratakis综合征。

GISTs可发生于胃肠道的任何部位，以胃和小肠最多见，在消化道内，GISTs通常位于胃（51%）、小肠（36%）、直-乙交接处（12%）、食道（≤1%）［3］，还可以发生于胃肠外部位如大网膜、小肠结肠系膜、后腹膜等处。

在罕见的情况下，GIST可以表现为手臂或腹壁等部位的外周性软组织肿瘤的转移瘤［4］。

2 病理学特点GISTs被认为起源于Cajal的间质细胞或其前体干细胞，仅依靠光学显微镜难以分辨出与其他间充质肿瘤的差别，免疫组化的应用对于GISTs的分辨至关重要。

胃肠道间质瘤的诊断与治疗进展杨林【摘要】胃肠道间质瘤(Gastronintestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤.近年来,随着电子胃镜、医学影像学、临床病理、免疫组化和分子遗传学的发展应用,电子内镜、CT、MRI以及病理学检查已成为诊断GIST的主要方法,手术与分子靶向药物仍然是目前GIST治疗的最重要的两种治疗手段.本文就目前胃肠道间质瘤的诊断和治疗进行综述.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2012(023)005【总页数】3页(P119-121)【关键词】胃肠道;间质瘤;诊断;治疗【作者】杨林【作者单位】重庆医科大学附属永川医院普外科,重庆 402160【正文语种】中文【中图分类】R735胃肠道间质瘤(Gastronintestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，最早由Mazur和Clark于1983年提出[1]，过去由于病理技术的限制，常被误认为是一种平滑肌源性或神经源性肿瘤，而被诊断为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤等。

近年来，随着临床病理、免疫组化和分子遗传学的发展应用，发现GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞相似，均有独特的C-kit基因，表达CD117、CD34阳性。

目前也认为GIST起源于间叶干细胞，具有多向分化特征，可以向平滑肌、神经分化或不定向分化，是一种具有恶性潜能的胃肠道肿瘤。

本文对目前胃肠道间质瘤的诊断和治疗进行综述。

GIST占胃肠道恶性肿瘤的1%～3%，多发于中老年患者，罕见于儿童，男女发病率差异无统计学意义，大部分GIST发生于胃(50%～70%)和小肠(20%～30%)，结直肠占10%～20%，食管、肠系膜、盆腔及腹腔后少见。

GIST的临床表现是从无症状到非特异性的腹部不适、疼痛、出血和触及腹部肿块。

GIST患者最常见的症状是不明原因的腹部不适和疼痛、腹部肿块及消化道出血，其次为急慢性肠梗阻、腹泻、便秘、贫血、消瘦、水肿、乏力、肠穿孔和腹膜炎、梗阻性黄疸等，有的患者以远处转移为首发症状。

综述材料胃间质瘤的临床诊疗进展李立龙安徽马鞍山市人民医院普外三科胃间质瘤的临床诊治进展李立龙马鞍山市人民医院普外三科（安徽马鞍山243000）1983年美国纽约州立大学的病理学专家Mazur和Clark 在研究胃肠肿瘤时，发现有些肿瘤既没有平滑肌特征，也没有施万细胞的特征，为区分不同类型的胃肠非上皮组织来源的肿瘤，率先提出“胃间质瘤”的概念。

1998年，日本大阪大学医学院Hirota 等报告提出GIST 含有活化的c－kit 突变，并且发现其在发病机制中起关键作用，免疫组化显示GIST 对CD34和CD117 呈阳性反应，至此，GIST 的诊断进入标准化阶段【1】。

目前比较公认的胃肠道间质瘤( GIST) 的定义为: GIST 是胃肠道除平滑肌肿瘤、神经鞘瘤及神经纤维瘤以外，富于表达CD117 的梭形、上皮样或多形性细胞的间叶源性肿瘤，起源于向Cajal 间质细胞分化的未定形的间充质细胞。

流行病学及临床特点其发病率不高，全世界每年为10～20/100万，男性略多于女性。

该病是消化道最常见的间质源性肿瘤，可能起源于胃肠间质干细胞，由未分化或多能梭形或上皮样细胞组成，在消化道所有肿瘤中的比例＜1%【2】，大约60% 发生在胃【3】，25% 发生在小肠，10%发生在回肠和直肠，其余发生在消化道的其他部位。

胃间质瘤1/2 发生于胃体，发生于胃窦和贲门的间质瘤各占1/4。

大约60%的肿瘤位于黏膜下，呈膨胀性生长，30% 位于浆膜下，其余10% 位于胃壁内。

GST临床表现缺少特异性,肿瘤较小时(<5 cm)往往没有任何临床症状,肿瘤较大时(>5 cm)可出现上腹部不适、隐痛,上消化道出血或黑便,大多患者以出血为首发症状[4]。

诊断CT 是目前诊断的首选方法。

王秀焕报道26 例胃间质瘤的主要CT 表现: 软组织肿块，向胃腔内外或同时向腔内外突出，肿块内密度多不均匀呈混杂密度影，增强后肿块强化较明显，其内不规则坏死液化区无强化，而实质密度区有不同程度的强化【5】。

浅析研究腹腔镜手术治疗胃间质瘤的现状与进展摘要：胃间质瘤较常见的一种疾病，主要发生于肠道的夜间源性肿瘤。

而胃间质瘤主要的治疗手段就是进行外科手术进行完整的切除。

目前，随着我国医疗技术的不断发展，微创治疗理念以及方法在不断地完善和改进，利用腹腔镜对胃间质瘤进行切除在越来越多的手术中被应用，但是腹腔镜在使用和手术的过程中还存在一些不足和需要改进的地方。

本文结合多年来腹腔镜在治疗胃间质瘤的相关进行展开相应的讨论和分析。

关键词：腹腔镜、胃间质瘤、手术治疗胃间质瘤又称为胃肠道间质瘤，主要发生于肠道的夜间源性肿瘤，其发病率是肠道恶性肿瘤的0.1%-3%[1]。

其不同的位置会显示不同的病状，主要是由原发肿瘤灶决定，其中包括位置、大小以及侵袭的严重程度等[2]，需要对手术标本进行相应的免疫组化检测，若发现阳性即可确诊。

目前对于胃间质瘤的治疗主要是通过外科手术进行根除，这样不但可以保证肿瘤包膜的完整性和可以确保进行腹腔镜手术时镜下切缘的阴性[3]。

传统的胃间质瘤手术多数是在开腹的环境下进行的，但目前随着微创手术的不断推广，在腹腔镜下进行手术治疗的方法越来越广泛，并且腹腔镜进行胃间质瘤手术比传统的手术更具有优势。

1腹腔镜手术治疗胃间质瘤的原则胃间质瘤可对原发性进行切除，根据相关报道可得，胃间质瘤的进行腹腔镜手术的主要原则就是对完整的肿瘤进行切除，有效避免肿瘤破裂，确保切缘的阴性，在手术时不推荐对胃进行扩大切除以及对常规行淋巴进行清扫等[4]。

保证切除肿瘤无破损：胃间质瘤切除之后如若发生肿瘤破裂是非常严重的后果，因此在手术进行中，必须确保并坚持无溜原则，避免肿瘤的破裂。

如果在手术进行中发生了肿瘤破裂的情况，则手术应该及时对外科急症进行处理，并获取病理的诊断，根据手术中的风险程度对肿瘤进行相应的切除，此外在手术中应尽最大的可能避免肿瘤的破裂。

保证切缘阴性：一般病理切除阳性的患者，无需进行相应的补充弄手术，主要是因为进行二次手术的风险较高。