中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017年版)病理解读(框架片)

多数病例具有
C-KIT或 PDGFRA
少数病例涉及 其他分子改变
显示卡哈尔间质 细胞(ICC)分化
活化突变
•
少数病例涉及其他分子改变，包括SDHx、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突变 ，以及产生ETV6-NTRK3、 FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1等融合基因
标本要求
鉴于便捷性与操作简单性，CSCO胃肠间质瘤专家委员会推荐沿用NIH2008改良版。
原发完全切除GIST的危险度评估
原发GIST切除术后危险度分级（NIH 2008 改良版）
危险度分级
极低 低 中等
肿瘤大小（cm）
≤2 2.1-5.0 2.1-5.0 ＜2 5.1-10.0 任何
核分裂象数（/50HPF）
手术后的标本，应在离体后30min内，采用足够的3.7%中性缓冲甲醛液 （至少Fra Baidu bibliotek倍于标本体积） 完全浸泡固定
对于直径≥2cm的肿瘤组织，必须每隔1cm予以切开，达到充分固定。
固定时间：12-48h。 以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性 有条件的单位，应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。
注：a 给予AFIP1784例患者的研究；b 病例数较少；GIST：胃肠间质瘤；AFIP：美国国防病理学研究所
原发完全切除GIST的危险度评估
原发GIST 疾病进展风险评价表（AFIP 分类）
核分裂象计数（/50HPF） 大小（cm）
≤2 2-5 5-10 ＞10 ≤2 2-5 5-10 ＞10
胃
野生型GIST
（2）Carney 三联征相关性GIST(Carneytriad) ： 无家族性，可伴发肺软骨瘤（常为多灶性） 和肾上腺外副神经节瘤。 仅22%的病例同时合并三种肿瘤，53%同时有GIST和肺软骨瘤，24%同时有GIST和副神经节瘤。 其他可伴发的肿瘤：嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤和食管平滑肌瘤。 由SDHC甲基化所致，标记SDHB为阴性， 标记SDHA为阳性； （3）Carney-Stratakis综合征相关性GIST： 是一种遗传学疾病，为常染色体显性遗传，不全外显。 由SDHB（10%）、SDHC（80%）和SDHD（10%）的胚系失活性突变所致，突变导致蛋白表达
无（0%）
十二指肠
无（0%）
空/回肠
无（0%） -
直肠
无（0%） 低度（8.5%） 高度（57%） 高度（57%） 高度（52%） 高度（71%）
≤5
极低度（1.9%） 低度（4.3%） 低度（8.3%）
原发完全切除GIST的危险度评估
GIST的危险度评估适用于原发完全切除的GIST
肿瘤大小
核分裂象计数 （50HPF）
肿瘤原发部位
肿瘤是否破裂
评估参数
原发完全切除GIST的危险度评估
各类活检标本，包括 细针穿刺活检、芯针 穿刺活检和内镜活 检等
已发生复发和/或转移 的GIST
不做危险度评估 的情形 SDH缺陷型GIST
≤5 ≤5 6-10 6-10 ≤5 任何
肿瘤原发部位
任何部位 任何部位 胃 任何部位 胃 肿瘤破裂
＞10
高 任何 ＞5 2.1-5.0 5.1-10.0
任何
＞10 ＞5 ＞5 ≤5
任何部位
任何部位 任何部位 非胃原发 非胃原发
原发完全切除GIST的危险度评估
WHO 2013 年版
预后分组
1 2 3a 3b 肿瘤参数
GIST病理诊断和辅助检测
3、GIST的免疫组织化学,采用：
DOG1 CD117
琥珀酸脱氢 酶B(SDHB)
CD34
Ki-67
• 疑为SDHA突变或BRAF突变时，可酌情增加SDHA或BRAF标记
• Ki-67临界值的设定与GIST危险度或预后的相关性尚有待进一步研究
GIST病理诊断和辅助检测
4、GIST的分子检测 有助于一些疑难病例的诊断、指导临床治疗和预测分子靶向治疗药物的疗效。
GIST定义及标本要求 GIST的病理诊断和辅助检测
野生型GIST
小GIST和微小GIST 原发完全切除GIST的危险度评估 规范GIST病理诊断报告
05
06
01 GIST定义及标本要求
GIST定义
GIST
免疫组织化学检 胃肠道最常见 间叶源性肿瘤 临床表现上可 从良性至恶性 测通常表达
CD117和DOG1
原发耐药GIST或KIT/PDGFRA突变型GIST可发生RAS突变。
野生型GIST
5、四重野生型GIST
无KIT/PDGFRA/SDHx/NAS-P（KRAS，BRAF，NF1） 信号通路异常，包括PIK3CA突变、
ETV6-NTRK3、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1融合基因等，以及FGFR1突变、NF1综合征 以外的NF1 突变和MYC相关因子X（MAX）突变等。
04 小GIST和微小GIST
小GIST和微小GIST
直径≤2cm的GIST
小GIST
直径≤1cm的GIST
微小GIST
• 大多数小GIST或微小GIST病例在临床上呈良性或惰性经过，但确有极少数病例显示侵 袭性行为， 尤其是核分裂象计数＞5/50HPF或＞10/50HPF者
05 原发完全切除GIST的危险度评估
选择具有一定价值。
野生型GIST的发病率较低，多数单位尚不能开展相应的分子检测，可转至有条 件的单位进行。
GIST病理诊断和辅助检测
5、GIST的诊断思路和标准
胃肠间叶源性肿瘤 CD117、DOG1免疫组化检测
CD117+,DOG1-
CD117-,DOG1+
CD117+,DOG1+
CD117-,DOG1-
经过靶向治疗的GIST
原发完全切除GIST的危险度评估
原发可切除GIST术后复发风险评估系统包括：
美国国立卫生研究院（ NIH，2008改良版） WHO（2013 年版） 美国武装部队病理研究所（AFIP） 美国国家综合癌症网络（ NCCN） 指南（ 2016年第2版） 热像图和列线图（诺模图，Nomogram）
GIST的特殊形态：
多形性细胞（上皮样细胞型GIST、梭形细胞型GIST） 间质可呈硬化性，可伴有钙化（特别是小GIST，偶可呈黏液样） 嗜伊红色的丝团样纤维小结（发生于小肠的GIST内常可见）
GIST病理诊断和辅助检测
2、靶向治疗后的GIST
可发生坏死和/或囊性变
部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴 有广泛胶原化 可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应
SDHBIHC+
非SDHB缺
陷型
野生型GIST
1、SDH缺陷型GIST（约占野生型GIST的半数）：
（1）无综合征相关的SDH缺陷性GIST：
发生于儿童和青年人，女性多见。
肿瘤发生于胃，镜下常呈多结节性或呈丛状生长方式，瘤细胞呈上皮样，也可为混合型，约 50%的病例于淋巴管内可见瘤栓，10%左右的病例于区域淋巴结内可见瘤转移，免疫组织化 学标记显示瘤细胞可表达CD117和DOG1，但SDHB表达缺失。 分子检测显示约半数病例SDH亚单位（SDHA、SDHB、SDHC 或SDHD）功能丧失性胚系突 变，其中约30%为SDHA 突变（多为胚系突变）， 免疫组织化学SDHA失表达，20%为SDHB、 SDHC 或SDHD突变。另半数病例SDHC促进子高甲基化和SDH复合体表观基因沉默，常过 表达胰岛素样生长因子受体1R(IGF1R)。
01
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中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017版)
野生型GIST
3、NF1相关性GIST
GIST 在NF1患者中的发生率为7%。 NF1相关性GIST的患者年龄相对较轻，肿瘤多发生于空肠和回肠，常为多结节性，常伴有 ICC的增生。 分子检测显示NV1功能丢失性胚系突变，但无热点突变，可为插入/缺失或框内移位突变、错 义突变。
4、K/N-RAS突变型GIST
02 GIST的病理诊断和辅助检测
GIST病理诊断和辅助检测
1、基本诊断
组织学上，依据瘤细胞的形态分类：
梭形细胞型（70%） GIST 上皮样细胞型（20%） 梭形细胞⁃上皮样细胞混合型（10%） 即使为同一亚型，GIST的形态在个 例之间也可有很大的差异，包括瘤
细胞密度、瘤细胞异型性、核分裂
象计数和生长方式等。
SDHAIHCSDHBIHCSDHB缺陷 型 SDHAIHC+ 野生型GIST SDHA突变型 SDHB、SDHC、SDHD散发性GIST SDHB、SDHC、SDHD野生型Carney 三联征相关
SDHB、SDHC、SDHD突变型CSS相关
NF1-相关 散发型 BRAF突变 RAS突变 四重野生型
检测方法：聚合酶链反应（PCR）扩增⁃直接测序
• 二代基因测序（NGS）与液体活检在GIST 领域中报道较少，但有少数研究发现其可检测到少见突变类 型，并可能提早发现继发基因突变，具有潜在的可应用性。
GIST病理诊断和辅助检测
存在以下情况时，应该进行分子检测： （1）对疑难病例应进行C-KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST诊断。 （2）术前拟用分子靶向治疗者
肿瘤大小（cm） 核分裂象计数（/50HPF）
疾病进展（患者百分数）
胃GIST 小肠GIST
≤2 ＞2且≤5 ＞5且≤10 ＞10
≤5 ≤5 ≤5 ≤5
0 1.9 3.6 12
0 4.3 24 52
4
5 6a 6b
≤2
＞2且≤5 ＞5且≤10 ＞10
＞5
＞5 ＞5 ＞5
0b
16 55 86
50b
73 85 90
GIST病理诊断和辅助检测
2、靶向治疗后的GIST 根据靶向治疗后所发生的坏死变性区域在肿瘤内所占的比例，推荐组织学效应： 轻微效应：0-10% 低度效应：11-50%
靶向治疗后的 GIST
部分经靶向治疗的GIST可失表达CD117、
中度效应：51-90% 高度效应：＞90%
发生横纹肌肉瘤分化或去分化等改变。
丢失，标记SDHB为阴性。
野生型GIST
2、BRAF突变型GIST：
占野生型GIST 的3%-7%，好发于小肠（56%）其次为胃（22%）。 组织形态上多为梭形细胞型，免疫组织化学标记仍显示CD117（+）、DOG1（+）。 分子检测显示BRAF 基因第15号外显子（ p.V600E ） 突变。少数情况下为甲磺酸伊马替尼耐 药性二次突变。 BRAF 免疫组织化学抗体VE1可帮助识别BRAF 突变型GIST。
（3）所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗；
（4）原发可切除GIST手术后，中⁃高度复发风险，拟行分子靶向治疗； （5）鉴别野生型GIST； （6）鉴别同时性和异时性多原发GIST； （7）继发性耐药需要重新检测。
GIST病理诊断和辅助检测
检测基因突变的位点：
C-KIT基因：9、11、13和17号外显子
排除其他 CD117+肿瘤
无突变
KIT/PDGFRA 突变检测
有突变
组织学上无法 排除GIST
无突变
野生型GIST？ SDHB-缺失型 GIST (-)
GIST SDHB免疫组化检测 (+)
非GIST NF1，KRAS， BRAF突变检测
03 野生型GIST
野生型GIST
野生型GIST特指病理诊断符合GIST但分子检测无C-KIT／PDGFRA基因突变者。约85%的儿童 GIST和10%-15%的成人GIST为野生型GIST。
优先检测
PDGFRA基因：第12、14和18号外显子 继发耐药的患者，增加检测C-KIT基因的第14和18号外显子
GIST病理诊断和辅助检测
原发C-KIT基因第11号外显子突变可表现为多种突变类型。其中缺失突变的生 物学行为较点突变等非缺失突变更差，表现为自然预后差、甲磺酸伊马替尼治 疗有效时间相对较短，其对甲磺酸伊马替尼耐药的后续酪氨酸激酶抑制剂治疗
病理解读
02
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目录
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