NSAID与胃肠道损伤

㊃综述㊃N S A I D s相关胃肠损伤防治的研究进展孙啸云刘茹徐建国沈锦春非甾体类抗炎药(n o n-s t e r o i d a la n t i-i n f l a mm a t o r y d r u g s,N S A I D s),分为非选择性的非甾体抗炎药(n o n s e l e c t i v e n o n s t e r o i d a l a n t i-i n f l a mm a t o r y d r u g s,n s-N S A I D s)和选择性环氧合酶-2(c y c l o o x y g e n a s e-2,C O X-2)抑制剂,是临床上广泛使用的一类药物㊂它们单独或与其他药物联用有多种临床适应证,包括非感染性发热㊁急慢性炎性关节炎㊁非关节软组织风湿症等[1]㊂N S A I D s主要通过阻抑C O X活性,引起前列腺素(p r o s t a g l a n d i n,P G)合成减少,从而发挥其解热㊁消炎㊁镇痛的作用㊂人体主要存在两种C O X,即C O X-1和C O X-2㊂C O X-1有保护胃黏膜的作用;C O X-2在炎症出现时活性增加,导致疼痛和炎症反应加重㊂传统的n s-N S A ID s因为同时抑制C O X-1和C O X-2,在消炎镇痛时易损伤胃肠道㊁抑制血小板等,然而选择性C O X-2抑制剂只针对性地抑制C O X-2,减少胃肠道损伤的发生㊂另外C O X家族的新成员C O X-3的存在已得到证实,C O X-3与C O X-1源于同一基因,区别在于C O X-3包含一个与C O X-1不同的内含子,C O X-3在某些肿瘤的发生发展及镇痛和炎症反应中发挥重要作用[2]㊂N S A I D s是导致药物相关不良反应的主要原因,尤其在老年患者和原有基础疾病的患者中[3]㊂N S A I D s相关不良反应包括胃肠损伤㊁心血管事件㊁肾功能改变㊁肝损伤和血小板抑制等㊂其中,较常见的不良反应是胃肠损伤,包括N S A I D s相关溃疡以及溃疡出血,严重者可威胁服药者的生命安全[4]㊂本文就N S A I D s相关胃肠损伤防治的研究进展作一综述㊂N S A I D s相关胃肠损伤的危险因素以及机制N S A I D s相关胃肠损伤包括胃肠道炎症㊁出血㊁溃疡以及穿孔等,一般的危险因素有高龄㊁溃疡家族病史㊁幽门螺旋杆菌感染㊁严重心血管疾病㊁还有应用大剂量N S A I D s㊁抗血小板药㊁糖皮质激素㊁抗抑郁药等[5]㊂N S A I D s引起的胃肠损伤风险与用药种类㊁剂量和疗程有关㊂C a s t e l l s a g u e等[6]的M e t a分析表明,包括选择性C O X-2抑制剂在内的N S A I D s有不同的上消化道损伤风险,相对低风险的N S A I D s包括塞来昔布和醋氯芬酸,相对高风险的是吡罗昔康;与使用低-中剂量比较,每天使用高剂量的N S A I D s上消化道损伤的相对风险增加大约2~3倍;该研究还表明,上消化道损伤发生的风险性在用药初始最高,重复应用N S A I D s后,患者会出现不同程度的黏膜适应性,使黏膜损伤逐渐减轻,也就是说使用N S A I D s早期的风险性较高,而随疗程延长风险性降低㊂N S A I D s主要通过抑制胃黏膜的C O X活性(主要C O X-1)引起P G合成减少,黏液和碳酸氢盐分泌减少,同时黏膜血流量减少,胃酸分泌增加,引起胃黏膜屏障的物理化学破坏等㊂H+通过受损的黏膜屏障反向扩散引起组织酸中毒,并增加药物吸收,加重毒副作用[7]㊂另有研究发现抑制P G 合成也可导致白细胞(主要是中性粒细胞)黏附在微循环血管内皮上,造成内皮损伤[8]㊂N S A I D s引起小肠损伤的机制与胃损伤有很大差异㊂N S A I D s多呈弱酸性,其酸性部分直接损伤小肠上皮细胞膜磷脂,紧接着造成细胞内线粒体损伤,解偶联线粒体氧化磷酸化,从而降低细胞内的三磷酸腺苷浓度;这种变化引起细胞完整性丧失,因为三磷酸腺苷依赖的肌动蛋白-肌球蛋白复合物管控着细胞间连接,因此可导致肠道通透性增加和随后的黏膜损伤[9-10]㊂细菌也在N S A I D s肠道损伤的发病机制中发挥重要作用㊂最近研究表明,无菌的大鼠或小鼠在给予N S A I D s时几乎没有肠道损伤,但植入革兰氏阴性菌后,对N S A I D s肠道损伤变得易感[11]㊂革兰阴性菌入侵黏膜层,导致T o l l样受体活性增加,发生炎症反应损伤小肠黏膜[12]㊂故抗生素尤其是针对革兰阴性菌的抗生素可减轻N S A I D s肠道损伤㊂细菌也可通过胆汁和肠肝循环引起肠损伤,可导致次级胆汁酸的形成增多,进而损伤小肠上皮[13]㊂此外,有研究表明,不进行肠肝循环的N S A I D s不会损伤肠道,可能因为进行肠肝循环会导致复发性肠上皮损伤[8]㊂N S A I D s相关胃肠损伤的预防预防N S A I D s相关胃肠损伤的常见措施包括综合评价患者的危险因素,严格掌握使用的适应证从而减少该类药的应用,减低剂量及缩短使用时间,选择不良反应小的n s-N S A I D s或选择性C O X-2抑制剂,选择合适的给药途径㊂患者全身进行N S A I D s治疗时,也应预防胃肠损伤的发生,其中有效措施包括:治疗可改变的危险因素;联用H2受体阻断药㊁米索前列醇㊁质子泵抑制剂(p r o t o n p u m p i n h i b i t o r s,P P I s)及胃肠道保护药物㊂预防消化道损伤的发生,常见措施为联用抗酸药㊂如H2受体阻断药可抗胃酸分泌,包含14项试验的M e t a分析发现,法莫替丁等H2受体阻断药在高剂量时可以保护消化道,但在常规剂量时,它们仅降低了十二指肠溃疡的风㊃5211㊃临床麻醉学杂志2018年11月第34卷第11期JC l i nA n e s t h e s i o l,N o v e m b e r2018,V o l.34,N o.11D O I:10.12089/j c a.2018.11.020作者单位:210002南京大学医学院附属金陵医院麻醉科通信作者:沈锦春,E m a i l:y y s h e n0203@163.c o m险[14],因此推荐使用高剂量(2倍)的H2受体阻断药㊂既往认为P P I s在预防N S A I D s引起的胃肠道损伤中疗效优于H2受体阻断药,但最近有一项研究指出,在长期服用小剂量阿司匹林的胃肠道高危患者中,P P I s和H2受体阻断药在降低上消化道出血和溃疡风险方面具有相似的效果[15]㊂另有研究表明,米索前列醇可有效减少N S A I D s相关胃肠损伤的发生,米索前列醇在常规剂量下的疗效与P P I s类似,但优于H2受体阻断药[16]㊂然而因为米索前列醇的消化道不良反应(如恶心㊁腹痛)发生率高,耐受性差,患者无法长期使用㊂因此一般推荐低剂量,不良反应较少,但预防胃肠道损伤的作用也较弱㊂P P I s有强大持久的抑制胃酸分泌作用,可以有效降低应用N S A I D s患者的上消化道溃疡及其并发症的发生率[17-18]㊂故指南推荐N S A I D s与P P I s联用以减轻N S A I D s 引起的相关胃肠损伤㊂然而最新研究表明,N S A I D s与P P I s 联用会增加下消化道损伤的风险[7]㊂因为联用P P I s,所以上消化道黏膜损伤的发生逐年减少,而下消化道黏膜损伤持续增加[19]㊂另有研究表明,P P I s虽然耐受性好,但患者长期高剂量使用可发生骨质疏松与骨折,肠道感染,肺炎,低镁血症,缺铁性贫血,维生素B12缺乏等不良反应[20]㊂选用高选择性C O X-2抑制剂减轻肌肉骨骼组织中的炎症,并通过保留C O X-1,降低了胃肠道黏膜损伤的发生率㊂选择性C O X-2抑制剂引起的上消化道溃疡或出血比n s-N S A I D s少,部分原因是它们不抑制血小板聚集,当与抗血栓剂量的阿司匹林联合给药时,选择性C O X-2抑制剂在上消化道溃疡或出血方面优于传统的N S A I D s[8]㊂对于极易发生消化道损伤的患者,可以选择联用选择性C O X-2抑制剂和P P I s[21]㊂然而,另有研究发现,抑制C O X-1或C O X-2都能损伤小肠黏膜,表明C O X-2可能是炎症反应恢复过程中的免疫调节者之一[22]㊂C O X-2表达在溃疡愈合及黏膜损伤修复过程中也起重要作用㊂黏膜保护剂如瑞巴派特(r e b a m i p i d e)可激活C O X,促进P G的释放,同时可清除自由基以及抑制炎性细胞因子㊂P G 是保护胃黏膜免受损伤的上皮水平的关键介质之一,释放P G并随之进行黏膜保护的药物在理论上可以减轻N S A I D s 相关胃肠道损伤㊂另有较早研究表明,瑞巴派特可改善双氯芬酸引起的小肠损伤[11]㊂最新的研究表明,瑞巴派特还可以通过调节肠道菌群来预防N S A I D s引起的小肠损伤[23]㊂预防N S A I D s相关胃肠损伤还可以改变给药途径,比如采用静脉注射㊁直肠给药或局部给药等方法㊂传统的口服给药具有使用方便㊁无创等优势,然而由于肝-肠 首关消除 以及一些药物可结合胃肠道受体,维持药效时间短,生物利用度不一,多次给药易产生血药浓度 峰谷 现象,且胃肠道不良反应严重㊂N S A I D s类药如氟比洛芬酯可以采用静脉注射或镇痛泵持续泵注等方式,可快速达到并维持适宜的血药浓度,避免直接刺激胃肠黏膜,以便术后疼痛管理[24]㊂直肠给药的3种传输途径都不经过胃肠道,药物免受酸㊁碱消化酶的破坏,同时减少了对胃肠道的刺激,提高了生物利用度㊂近年来,局部给药已成为临床的研究重点之一,多个疾病治疗指南推荐外用N S A I D s治疗作为首选㊂外用N S A I D s通过皮肤直接渗透局部,降低了血中浓度,可明显减少不良反应,尤其是N S A I D s特有的胃肠道损伤,为临床用药提供了更好的选择[25]㊂N S A I D s相关胃肠损伤的治疗N S A I D s引起胃肠损伤后,首先应尽量停用N S A I D s以及其他胃肠毒性药物㊂当病情需要不能停用时,应换用选择性C O X-2抑制剂或不良反应小的n s-N S A I D s,同时进行抗溃疡治疗,促进溃疡愈合,如P P I s㊁H2受体阻断药,还有最近研究较多的益生菌㊁抗生素等㊂米索前列醇治疗N S A I D s 溃疡疗效并不优于P P I s或H2受体阻断药,且腹痛㊁腹泻不良反应常见,故不推荐使用,对胃肠穿孔㊁溃疡等严重并发症应采用微创或手术治疗,本文不予赘述㊂选择性C O X-2抑制剂对于消化系统低危者,可考虑使用n s-N S A I D s;而对于消化系统高危者,若需要长期服用,则应使用选择性C O X-2抑制剂[7]㊂虽然抑制C O X-1不是导致胃肠道损伤的唯一机制,但是选择性C O X-2抑制剂仍具有比n s-N S A I D s更高的安全性㊂有研究比较了N S A I D s 联用P P I s和单用选择性C O X-2抑制剂的疗效,发现对于长期应用N S A I D s的中高危患者,选择性C O X-2抑制剂可明显减轻胃肠道损伤,同时也减少溃疡㊁出血㊁穿孔㊁梗阻等症状的发生[26]㊂P P I s N S A I D s相关溃疡患者,当病情需要不能停用N S A I D s时可联用P P I s促进溃疡愈合,因为P P I s具有强大的抗胃酸分泌作用,可用标准剂量或倍量每天分2次服用㊂然而近年来,越来越多的证据显示,P P I s可以通过改变肠道微生物群的组成,引起N S A I D s相关小肠损伤的发生[27-28]㊂尽管如此,P P I s在治疗N S A I D s引起的上消化道损伤中仍然是必不可少的[29]㊂遗憾的是,目前还没有关于如何正确使用P P I s治疗N S A I D s相关胃肠损伤的综合指导方针㊂H2受体阻断药与P P I s比较,H2受体阻断药抑酸作用较低,对胃肠道菌群的干扰较小,或许可以用于治疗胃肠道损伤[30]㊂停用N S A I D s后,H2受体阻断药可以治愈绝大多数N S A I D s相关溃疡,若患者不能停用,则治愈率明显降低;采用抑酸类药物治疗N S A I D s相关胃溃疡推荐疗程为4 ~8周,8周愈合率达88.4%[31]㊂益生菌肠道菌群在N S A I D s引起的小肠损伤中起着关键作用,益生菌可以通过调节肠道菌群来预防N S A I D s引起的小肠损伤[23,32],表明益生菌可能是治疗N S A I D s相关胃肠损伤的一种潜在的策略㊂但研究的样本量小,需要样本量更大的研究来进一步证实㊂除此以外,已有研究证明嗜酸乳杆菌以及双歧杆菌对肠黏膜有保护作用[11,33]㊂抗生素在健康个体中,肠道微生物群可以抵御致病微生物,并协助维持肠上皮屏障稳定,这个共生系统由超过100万亿的微生物组成,也为宿主提供了许多益处,如营养物质的新陈代谢㊁合成以及免疫辅助功能等[34]㊂N S A I D s引㊃6211㊃临床麻醉学杂志2018年11月第34卷第11期JC l i nA n e s t h e s i o l,N o v e m b e r2018,V o l.34,N o.11起肠道菌群失调,使低丰度的致病菌群扩大,同时肠屏障破坏,细菌及其代谢产物能够从肠腔转运至肠系膜淋巴结并进入循环,因而抗生素治疗N S A I D s相关胃肠损伤在机理上符合逻辑㊂近年来也有相关研究表明,利福昔明剂量为40 m g㊁一日两次时可减轻N S A I D s与P P I s联用导致的小肠黏膜损伤[35]㊂除上述机制外,甲硝唑等治疗厌氧菌感染的抗生素可通过抑制小肠细胞线粒体的氧化磷酸化起到保护肠黏膜作用,当剂量为800m g/d时,在不改变小肠通透性的同时,还可减少N S A I D s引起的小肠出血和炎症反应[36]㊂除上述药物,N S A I D s衍生药也具有很大的治疗前景,包括一氧化氮(N O)释放型N S A I D s和硫化氢(H2S)释放型N S A I D s等㊂该衍生药物的N S A I D s部分可抑制C O X-1和C O X-2,发挥抗炎和镇痛作用,而气体介质部分则发挥黏膜保护作用,类似于内源性P G的作用;N O㊁H2S这两种气体介质是血管扩张剂,可抑制白细胞黏附于血管内皮细胞,提高胃黏膜对N S A I D s等有害物质所致损伤的耐受性,促进溃疡愈合[11]㊂小结为了防治N S A I D s相关胃肠道损伤,应努力做到:积极治疗原发病,综合评价患者的胃肠道危险因素,严格掌握使用的适应证以及禁忌证从而减少该类药的应用;个体化用药,减低剂量及缩短使用时间,选择不良反应小的n s-N S A I D s或选择性C O X-2抑制剂,不应同时使用两种及以上的N S A I D s;选择合适的给药途径,如静脉㊁直肠以及局部透皮给药都可不同程度的降低N S A I D s对胃肠道的损伤;若有需要可联用防治胃肠损伤的药物,如米索前列醇㊁P P I s㊁H2受体阻断药㊁胃黏膜保护剂㊁抗生素等;应用和发展新型的选择性C O X-2抑制剂㊁具有多重作用的N S A I D s衍生药,还有益生菌制剂等㊂对于消化系统低危患者,可考虑使用n s-N S A I D s;对于消化系统中高危患者,应优先考虑使用选择性C O X-2抑制剂(如塞来昔布)㊂联用N S A I D s和P P I s,有利于胃溃疡和出血的患者㊂然而,这种用药方法可能对小肠黏膜发生潜在的有害影响,可能是通过肠道菌群失调和肠道通透性增加等机制导致㊂最近大量研究表明,使用低酸度的选择性C O X-2抑制剂可能是一种适合于胃肠道中高危患者的用药策略㊂参考文献[1] M c G e t t i g a nP,H e n r y D.U s eo f n o n-s t e r o i d a l a n t i-i n f l a mm a-t o r y d r u g s t h a t e l e v a t e c a r d i o v a s c u l a r r i s k:a n e x a m i n a t i o n o fs a l e s a n d e s s e n t i a lm e d i c i n e s l i s t s i n l o w-,m i d d l e-,a n dh i g h-i n c o m e c o u n t r i e s.P L 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NSAIDs 的常见不良反应摘要：非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类不含糖皮质激素而具有解热、镇痛及抗炎作用的药物。

主要包括对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布等。

其广泛用于风湿免疫性和骨关节性疾病的治疗，其中主要用于多种疼痛的对症治疗，适用于各种轻中度的疼痛，在疼痛性疾病药物治疗的阶梯方案中作为首选的第一级基础用药。

近年来，也用于预防心脑血管疾病等，是仅次于抗感染药物的第二大类药物［1］。

NSAIDs的广泛应用也暴露出其可能导致消化道、心血管、肾脏、肝脏、中枢神经系统及血液系统等的不良反应。

接下来就跟随药师的步伐，一起来详细了解一下NSAIDs的主要不良反应。

关键词：非甾体抗炎药；风湿免疫性；中枢神经1.胃肠道不良反应胃肠道不良反应是NSAIDs最常见的不良反应之一，有研究发现，醋氯芬酸、塞来昔布、布洛芬的胃肠道风险最低，罗非昔布、舒林酸、双氯芬酸、美洛昔康、尼美舒利的胃肠道风险居中，吲哚美辛、吡罗西康、阿扎丙宗的胃肠道风险最高[2],且出现不良反应的危险程度和药物的使用时间有关。

为预防NSAIDs对胃肠道RA等降低NSAIDs相关性溃疡的损伤，一方面可以联合使用米索前列醇、PPI、H2的发生；其次可以选用COX-2抑制剂以降低发生消化性溃疡的风险。

但是对下消化道的不良反应，目前最简单的方法就是停止服药。

但研究发现甲硝唑、瑞巴匹特、兰索拉唑等是具有治疗潜力的药物[3]。

2.肝、肾损害几乎所有的NSAIDs均可引起不同程度的肝损害和肾损害，轻者则转氨酶升高、电解质异常，严重者可引发肝细胞死亡、急性肾衰、肾坏死，长时间服用还可能引发肝坏死[4]。

NSAIDs造成的肝损害大部分是一过性的，停药后基本恢复正常；而其造成的急性肾损伤多数是可逆的，但仍有永久性肾损害的情况[5]。

因此对于肾功能不全的患者，应尽量避免使用 NSAIDs或使用其最低有效剂量；对于肝功能不全的患者，应避免使用双氯芬酸等肝损伤比较大的NSAIDs。