促肾上腺皮质激素释放因子I型受体：抗抑郁药物的新靶标

糖皮质激素受体是抑郁症治疗的重要靶点摘要】糖皮质激素受体（GR）与抑郁症的发病机制密切相关。

本综述从GR在抑郁症中的作用，以及抗抑郁药对GR功能的影响两方面说明GR可能是抑郁症治疗的重要靶点【关键词】抑郁症糖皮质激素糖皮质激素受体【中图分类号】R749.05 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）07-0384-021. 引言HPA轴功能紊乱是临床抑郁患者的常见病症，具体表现为抑郁病人的血浆皮质醇（GC）水平升高[1]（在尿液，脑脊液含量也升高），皮质醇对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应性升高，并表现出垂体和肾上腺肥大。

过高的血浆GC水平，会导致机体对GC的反应性下降，这一现象被称之为“糖皮质激素抵抗”。

HPA轴功能假说作为抑郁症发病机制的经典假说之一被广泛接受，并且有研究认为其中的主要组成原件——糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor ,GR)可能在抑郁症发病机制中起关键作用。

某些对于抗抑郁药作用机制的研究也支持这一观点，认为其疗效与GR表达和功能恢复正常密切相关。

2. 糖皮质激素受体（GR）GC作用是通过2种类固醇受体——I型盐激素受体（MR）和II型糖皮质激素类受体（GR）。

MR具有糖皮质激素具有高亲和力，而GR与GC的亲和力较低。

因此，该受体是在正常的生理条件下，只有少量与GC结合，但是机体处于应激等状态下时GR结合率大幅上升。

GR被认为是在抑郁症是重要的，了解GR功能已成为对背后抑郁症的分子机制研究的一个重要方向[2]。

2.1 GR功能GR作用的方式非常复杂：1）在未结合GC时，GR与其伴侣分子（Hsp90，Hsp70，FKBP5等）结合成蛋白复合体；一旦GC与GR结合，GR便会与蛋白复合物中分离，二聚化并迁移到细胞核内，并与靶基因的糖皮质激素受体反应原件（GREs）结合从而激活基因转录。

2）另外，GR也可以作为单体与其他转录因子结合（包括NF-κB，AP-1），而GR与这些转录因子的结合通常会导致基因转录受到抑制（转录抑制）。

《药理学》中枢神经系统药理笔记第三部分中枢神经系统药理I（包括12,15,18章中枢类药物）A.中枢神经系统（CNS）药理学概论（了解）一．中枢神经系统（CNS）的细胞学基础1.神经元(neuron)：CNS的基本结构和功能单位。

主要功能是传递信息。

2.神经胶质细胞(neuroglia): 数量占90%以上；填充神经元间空隙，支持营养和绝缘作用，维持神经组织内环境稳定。

3.神经环路(neuronal circuit)：聚合：多处神经元影响同一神经元辐射：一个神经元同时与多个神经元建立突触联系4.突触(synapses)与信息传递二．中枢神经递质及其受体神经递质：在神经元中合成，而后储存于突触前囊泡内，在信息传递过程中由突触前膜释放到突触间隙，作用于效应细胞上的受体，能直接引起突触后生物学效应。

传递信息快、作用强、选择性高. 如: 氨基酸类、Ach (N-R)和单胺类神经调质：本身不具有递质活性，不能直接引起突触后生物学效应，但可通过与G蛋白耦连的受体结合（M、α、β），从而发挥调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。

作用慢而持久，范围广。

如:NE、Ach (M-R)、神经类固醇、NO,AA神经激素：由神经末梢释放的化学物质，进入血液循环，在远隔的靶器官发挥作用。

主要是神经肽类。

中枢神经递质或调质相应受体作用乙酰胆碱（Ach）M受体：绝大多数N受体：不到10%维持觉醒（组胺）;促进学习记忆(AD) ;升高体温;运动调节(PD); 抑制摄食和饮水;多巴胺（DA）D1受体：D1，D5D2受体：D2，D3，D4精神活动；锥体外系运动功能认知思想感觉理解和推理能力调控；调控垂体激素分泌抑制性氨基酸：氨基丁酸(GABA) 牛磺酸(Tau)GABA A受体：镇静催眠药靶点GABA B受体GABA C受体抑制大脑兴奋兴奋性氨基酸：谷氨酸(Glu)天冬氨酸(Asp)NMDA受体：Na，K，CaAMPA受体：Na，KmGlu受体：G蛋白偶联促进大脑兴奋去甲肾上腺素NA NE受体NE摄取转运体抑制药为抗抑郁症药的主要靶标脑内NA神经元分布相对集中在脑桥和延脑，以蓝斑核密度最高;参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、三．中枢神经系统药理作用特点：影响递质的合成，储存，释放和灭活：抗抑郁药激动或拮抗受体：抗精神分裂症药物；镇痛药影响神经细胞能量代谢或膜稳定性：全身麻醉药B. 镇静催眠药抑制CNS功能，镇痛药和催眠药间无明显质的区别。

抑郁症药理学机制研究进展摘要：抑郁症作为最常见的慢性精神障碍类疾病之一，已经成为波及全球，对人类社会生活产生了严重的影响。

目前对于抑郁症的机制研究重点已经能转移到神经系统级联信号通路[1]。

近年来有研究发现，抑郁症患者外周血中的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平低于正常人。

而经过抗抑郁治疗后BDNF水平会随着症状的缓解而升高。

部分研究表明以BDNF为交汇点的信号转导通路在抑郁症的发病机制以及抗抑郁研究方面有着重要的作用[2]。

BDNF的上游信号转导通路，BDNF对下游信号基因的调节及其发挥抗抑郁作用可能的机制进行阐述。

关键词: 脑源性神经营养因子；抑郁症；神经保护；酪氨酸激酶受体；雷帕霉素蛋白一、抑郁症概述抑郁症是指以心情低落为主要症状并伴有精神涣散的情感认知功能障碍性疾病，主要特征表现为情绪低落、记记忆力减退和行动迟缓等，由于治疗开支和生产力的损失伴随抑郁症而产生的是极高的个人和社会的经济负担。

社会、心理因素、内分泌异常、家族遗传和药物副作用等都可能诱发抑郁症，但其具体发病机制方面的研究目前尚没有明确的研究结论。

二、抑郁症发病机制研究现状目前来说关于抑郁症的作用机制比较公认的是单胺递质学说，认为单胺神经递质在抑郁症的发病机制中起了主导作用，并影响了抗抑郁药的研制和应用，该学说认为抑郁药物主要通过阻断突触前膜对去甲肾上腺素（NE）和五羟色胺（5-HT）的再摄取从而增加突出后膜上相应受体部位的神经递质浓度来发挥药理作用的。

之前对抑郁症发病机制的研究大部分集中在5-HT功能障碍[3]。

三、抑郁症发病机制研究新探索随着科学技术的不断发展人们对抑郁症的发病机制研究朝着多元化的方向发展。

目前受体水平上研究较多的是NMDA受体和AMPA受体。

NMDA受体拮抗剂通过改变这些结合位点的性质,影响离子通道的开放从而达到抗抑郁的效果。

广泛分布于脑内的NMDA受体影响着机体的多种生理功能，其拮抗剂的副作用也较为严重。

促肾上腺皮质激素释放因子Ⅰ型受体：抗抑郁药物的新靶标张晶;张有志;李云峰【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2009(36)4【摘要】抑郁和焦虑患者常伴随应激激素调节失常,这与下丘脑神经肽促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和精氨酸加压素分泌过多密切相关.CRF主要通过激动促肾上腺皮质激素释放因子Ⅰ型(CRF1)受体诱导抑郁或焦虑样症状,众多研究表明CRF1受体是新型抗抑郁药的潜在靶标.目前已研发出很多基于此靶标的非肽类小分子化合物,但只有一部分进入临床试验,包括NBI-30775/R121919和NBI-34041等.值得注意的是,此类化合物显效与动物的应激水平和自身焦虑程度有关,即CRF1受体拮抗剂可在不影响下丘脑-垂体-肾上腺轴基础活性情况下对抗CRF介导的病理性应激反应,从而提示其副作用可能较低.总之,小分子CRF1受体拮抗剂可能成为治疗应激相关精神疾病的新方法.本文重点综述CRF1受体作为新靶标在抑郁症治疗中的潜在应用.【总页数】5页(P241-244,271)【作者】张晶;张有志;李云峰【作者单位】军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850【正文语种】中文【中图分类】R971.4;R964【相关文献】1.血管紧张素Ⅱ1型受体--一种预防大肠埃希菌K1所致新生小鼠脑膜炎的新靶标[J],2.人促肾上腺皮质激素释放因子Ⅰ型受体EC1片段在原核系统中的可溶性表达 [J], 于金梅;马晓芸;孙洪良;闫海涛;郑建全3.抑制猪流行性腹泻病毒增殖的新靶标:表皮生长因子受体类似物 [J], Yang Li-jun;Xu Jia-yu;Guo Long-jun4.基于组织和细胞G蛋白偶联受体表达的新治疗靶标的鉴定（英文） [J], Paul A INSEL5.5-HT_(2C)受体去磷酸化:治疗药物成瘾的新靶标 [J], 黄灵芝因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（4）：383-391383·药学前沿·基因编码非天然氨基酸技术及其在生物医学领域的应用朱银雪，王德祥，孔影，陆文捷，叶慧*，郝海平**（中国药科大学药物代谢动力学重点实验室，南京210009）摘要人体内蛋白质通常由20种天然氨基酸组成。

氨基酸的不同排列组合及立体构象是构建丰富多样性的蛋白质的基础。

近年来开发的突破性基因密码子拓展技术通过向目标蛋白质中定向引入非天然氨基酸，能够赋予原有的靶蛋白以共价结合邻近蛋白质、携带荧光基团、模拟蛋白质的翻译后修饰等新的生物学特性。

本文从非天然氨基酸的结构和功能出发，介绍了不同类型的非天然氨基酸分别在调节蛋白质稳定性、研究蛋白质构象、表达水平、定位以及识别和增强蛋白质间亲和作用等方面的用途。

此外，基因编码非天然氨基酸技术在生物医学领域的应用前景，将为生物药物的设计及优化提供全新的思路和方法。

关键词非天然氨基酸；基因密码子拓展技术；蛋白质；反应性；荧光基团；翻译后修饰；生物药物中图分类号Q78文献标志码A文章编号1000-5048（2022）04-0383-09doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220401引用本文朱银雪，王德祥，孔影，等.基因编码非天然氨基酸技术及其在生物医学领域的应用［J］.中国药科大学学报，2022，53（4）：383–391.Cite this article as：ZHU Yinxue，WANG Dexiang，KONG Ying，et al.Genetic incorporation of unnatural amino acids into proteins and its translational application in biomedicine［J］.J China Pharm Univ，2022，53（4）：383–391.Genetic incorporation of unnatural amino acids into proteins and its transla⁃tional application in biomedicineZHU Yinxue,WANG Dexiang,KONG Ying,LU Wenjie,YE Hui*,HAO Haiping**Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,China Pharmaceutical University,Nanjing210009,ChinaAbstract Proteins in the human body are usually made of20natural amino acids.Through different amino acid combinations and isomerization,proteins of diverse functions are built.An emerging genetic code expansion tech⁃nology can introduce unnatural amino acids into specific sites of target protein,endowing the protein with new biological characteristics including covalently binding with proximal proteins,carrying fluorescence,and mimick⁃ing specific protein post-translational modifications.In this paper,based on the structure and function of unnatu⁃ral amino acids,the applications of different types of unnatural amino acids in regulating protein's stability, studying protein's conformation,expression level,and localization,and uncovering heretofore unknown protein-protein interactions were reviewed.Besides,genetic code expansion of unnatural amino acids is anticipated to find broad utilities in biomedicine by bringing new ideas and methods to the design and optimization of biologics. Key words unnatural amino acids;genetic code expansion;proteins;reactivity;fluorescent group;post-transla⁃tional modification;biologicsThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.82173783,No.81930109,No.81720108032)收稿日期2022-03-12通信作者*Tel：************E-mail：cpuyehui@**Tel：************E-mail：haipinghao@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.82173783，No.81930109，No.81720108032）；中央高校基本科研业务费资助项目（No.2632022YC03）学报Journal of China Pharmaceutical University 2022，53（4）：383-391第53卷and the Fundamental Research Funds for the Central Universities (No.2632022YC03)蛋白质是生命活动的基础，参与生命体内运输、催化、调节等多种过程，而这些生物学功能与蛋白质的序列密切相关。

抑郁症的发病机制目前缺乏针对抑郁症的实验室诊断指标，与其发病机制复杂及尚不明确有关。

近年来研究发现，抗抑郁疗法都与海马神经发生有关。

因此，海马神经发生为抑郁症的治疗提供了新的、有效的作用靶点。

而海马神经发生受抑制在功能上主要与下丘脑—垂体—肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴功能亢进、神经营养因子表达水平下降等方面有关，从而导致抑郁症发生。

1.海马神经发生对抑郁症的调节作用（1）海马神经发生成年大脑中多能干细胞可以产生新神经元，这一过程被称为神经发生。

研究发现，海马神经发生即海马齿状回（dentate gyrus,DG）的颗粒下层（subgranular zone, SGZ）神经元迁移到齿状回颗粒层并最终发育成成熟的颗粒神经元。

在成年大鼠海马的齿状回，每天产生数以千计新的颗粒细胞，这些新的神经元在海马功能中起重要作用。

尤其是这些新的、成年时产生的颗粒细胞对调节情绪发挥了重要的作用。

（2）海马神经发生对抑郁症的调节作用临床研究发现，抑郁症患者磁共振成像技术或神经学解剖发现，海马体积减少或萎缩，可能与海马神经发生受抑制有关。

海马神经发生是抗抑郁治疗的目标。

虽然目前尚不可能利用实时成像技术来追踪人类神经发生水平，但动物模型研究证实，海马神经发生减少导致动物出现抑郁行为，使用抗抑郁治疗可增强成年动物海马神经发生同时产生抗抑郁行为。

综上所述，抑制海马神经发生可能导致或以某种方式参与抑郁症的发生发展。

2.HPA 轴对抑郁症的调节作用（1）HPA 轴在生理状态下的调节作用临床研究表明，HPA 轴是神经和行为对应激反应的关键系统。

HPA 轴由海马调节，海马不仅是应激损伤的敏感区，也是HPA轴的高位调节中枢，海马含有丰富的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR），是 HPA 轴的负反馈调节的关键区域。

海马调节下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVN）释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone, CRH），然后CRH诱导垂体前叶（anterior pituitary gland）合成促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），ACTH刺激肾上腺皮质（adrenal cortex）产生糖皮质激素（glucocorticoid, GC），并将其释放到血流中。