他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展
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医药科研百令胶囊与他克莫司联用改善肾病综合征患者肾功能、血清炎性因子水平的分析蒋平(四川省峨眉山佛光医院,四川乐山 614200) 摘要:目的:分析百令胶囊与他克莫司联合治疗对改善肾病综合征患者肾功能与血清炎性因子水平的影响。
方法:采用随机抽签法对95例肾病综合征患者实施分组,对照组47例患者采用他克莫司实施治疗,观察组48例患者采用百令胶囊与他克莫司联合治疗。
就两组患者的肾功能、血清炎性因子水平与临床治疗效果进行对比。
结果:治疗后观察组患者的血尿素氮水平、血肌酐水平与24 h尿蛋白定量均低于对照组,而血浆白蛋白水平高于对照组(P < 0.05) ;观察组患者治疗后的各项血清炎性因子水平均低于对照组(P < 0.05) ;观察组的治疗有效率高于对照组(P < 0.05) 。
结论:对肾病综合征患者实施百令胶囊与他克莫司联合治疗能有效促进患者肾功能的恢复,改善患者体内的血清炎性因子水平,提升患者的临床治疗效果。
关键词:百令胶囊;他克莫司;肾病综合征;血清炎性因子肾病综合征患者在临床上的主要特征为蛋白尿、高度水肿与高脂血症,随着患者病情的恶性发展,肾病综合征会逐渐引发肾衰问题,从而对患者的生命健康安全带来严重危害,严重者更是会直接导致死亡。
临床上,当前针对肾病综合征患者主要采用激素类药物实施治疗,借助激素类药物能有效控制患者的病情发展,但同时也会为患者带来严重的不良反应[1]。
他克莫司作为一种免疫抑制剂,其对人体T淋巴细胞功能与组织淋巴因子的生成均具有抑制效果,同时也能有效减少蛋白尿的产生,现已被证实在肾病综合征患者的临床治疗上具有良好的疗效表现。
百令胶囊作为一种以益气活血、滋阴补肾为主的中成药,其在临床上对于治疗各类肾脏疾病具有显著效果。
本研究采用百令胶囊与他克莫司联合治疗的方法对肾病综合征患者实施治疗,观察并分析患者肾功能与血清炎性因子水平的变化。
现报道如下:1 对象与方法1.1 一般资料选取四川省峨眉山佛光医院2019年6月~2021年6月收治的肾病综合征患者中,选取95例纳为本次研究对象,采用随机抽签法对患者实施分组,对照组47例,观察组48例。
他克莫司血药浓度监测在肾病综合征患者治疗的临床意义摘要:目的:对肾病综合征患者治疗中他克莫司血药浓度监测的临床价值进行研究。
方法:本次研究抽取本院2018年6月-2019年12月期间就诊的肾病综合征患者共计51例,在实验过程中对所选患者实施糖皮质激素联合他克莫司治疗,并对患者他克莫司血药浓度进行全血化学发光测定监测,根据实际情况对剂量进行适当的变动,对不良反应出现几率及治疗总有效率进行统计和记录。
结果:研究结果显示,所选患者中治疗效果较好、一般及较差的人数分别为23人、18人及10人,治疗总有效率为80.39%,患者他克莫司血药浓度分别为(8.44±4.11)ug/L、(6.82±2.01)ug/L及(3.42±1.52)ug/L;在治疗过程共有4例患者出现不良反应,不良反应出现几率为7.84%。
结论:肾病综合征患者治疗中他克莫司血药浓度监测有着较高的临床价值,他克莫司血药浓度对治疗效果有着直接的影响。
关键词:肾病综合征;他克莫司;临床价值;治疗总有效率前言:近几年,他克莫司在肾病综合征患者治疗中有着较为广泛的应用,并取得了一些成绩。
但是值得注意的是,他克莫司具有较强的毒副作用,而且其在个体中血药浓度会受到其他因素的影响,血药浓度估算难度较大,这会在一定程度上加大他克莫司应用的难度,影响治疗的肾病综合征的治疗效果。
因此,对肾病综合征患者治疗中他克莫司血药浓度监测的临床价值进行研究是十分必要的。
本次研究抽取本院2018年6月-2019年12月期间就诊的肾病综合征患者共计51例,具体内容如下。
1.资料与方法1.1一般资料本次研究抽取本院2018年6月-2019年12月期间就诊的肾病综合征患者共计51例。
所选51例患者中男性患者与女性患者的人数比为37:14,患者年龄最小为25岁,年龄最大为68岁,均值为(44.2±10.5)岁。
纳入标准:患者均已确诊患有肾病综合征;患者及其亲属充分了解本次研究的内容及可能导致的后果。
他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征对肾功能指标及不良反应的作用马新平发布时间:2023-05-16T01:26:53.482Z 来源:《健康世界》2023年8期作者:马新平[导读] 目的:肾病综合征(nephritic syndrome,NS)的发病受到多方面因素的影响平山县中医院河北石家庄 050400摘要:目的:肾病综合征(nephritic syndrome,NS)的发病受到多方面因素的影响,具有反复发作、病程长的特点,若病情迁延不愈,慢慢会发展成终末期肾衰竭,对患者的生命安全造成严重威胁,为了提高治疗效果,本文探析他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征对肾功能指标及不良反应的作用。
方法:本研究选取在我院接受治疗的90例肾病综合征患者(2021年2月-2023年2月),比较经不同用药治疗,两组患者肾功能指标和不良反应。
结果:研究组不良反应发生率为11.11%,对照组为35.56%,且肾功能指标明显优于对照组,P<0.05说明存在对比意义。
结论:对肾病综合征患者采用小剂量糖皮质激素+他克莫司,可以有效改善肾功能,同时降低不良反应发生几率,治疗效果确切,应广泛推荐。
关键词:小剂量糖皮质激素;他克莫司;肾病综合征;肾功能;不良反应肾病综合征是一组病因不同、症状相似的临床综合征,即受到内外各种因素的作用,使肾小球基底膜通透性升高,内皮细胞及足细胞受损,进而引起的尿蛋白偏高、水肿、低白蛋白血症等一系列症状,约占慢性肾脏病的20.36%【1】。
随着病情的发展,其会逐步发展为急性肾衰竭,不仅会降低患者的劳动能力,同时对患者的生命健康安全有非常严重的影响。
临床主要采用药物进行治疗,有研究指出,糖皮质激素治疗肾病综合征,可显著降低尿蛋白水平,有利于改善患者的肾功能。
以往主要采用环磷酰胺+糖皮质激素治疗,但效果不佳,他克莫司是一种新型磷酸酶抑制剂,可对白介素-2的释放、T淋巴细胞功能产生抑制作用,临床效果明显【2】。
•临床药学-------------------------------------------------中国当代医药2021年6月第28卷第16期他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗儿童激素依赖型肾病综合征的临床效果韩林珊 董丹沈阳医学院附属中心医院药剂科,辽宁沈阳110024[摘要]目的探讨他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗儿童激素依赖型肾病综合征的临床效果。
方法选取2014年 3月耀2018年3月沈阳医学院附属中心医院收治的160例儿童激素依赖型肾病综合征患儿为研究对象,按照随 机数字表法分为观察组和对照组,每组各80例。
两组在口服泼尼松治疗的基础上,对照组给予环磷酰胺冲击治 疗,观察组给予他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗,两组均治疗12个月。
比较两组患儿治疗前后的24 h尿蛋白定 量、血尿素氮(B U N)、血肌酐(S c r)、视黄醇结合蛋白(R B P)、血及尿茁2-微球蛋白(茁2-M G)及血清白蛋白(A L B)、胆 固醇(Chol)、胱抑素C(C y sC)、D-二聚体、纤维蛋白原(F IB)水平,记录复发率和不良反应总发生率。
结果治疗后,两组的24 h尿蛋白定量、BUN、Scr、R BP、茁2-M G、A LB、Chol、D-二聚体、F I B水平均低于治疗前,C ysC高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
两组患儿胃肠道反应、外周白细胞下降、肝 转氨酶升高等不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
观察组复发率低于对照组,差异有统计学意义 (P<0.05)。
结论他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗儿童激素依赖型肾病综合征较单纯使用环磷酰胺冲击治疗的临 床效果更佳,复发率较低且不增加不良反应发生率,值得临床推广。
[关键词]他克莫司;环磷酰胺;激素依赖型肾病综合征;儿童[中图分类号]R692 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721(2021)6(a)-0138-04Clinical effect of Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of steroid-dependent nephrotic syndrome in children HAN Lin-shan DONG DanDepartment of Pharmacy, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Liaoning Province, Shenyang 110024, China[Abstract]Objective To observe the clinical effect of Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of steroid -dependent nephrotic syndrome in children. Methods A total of 160 cases of children with steroid -dependent nephrotic syndrome treated in the Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College from March 2014 to March 2018 were selected as the research subjects and were divided into observation group and control group according to random number table method, with 80 cases in each group. On the basis of oral Prednisone treatment, the control group was given Cyclophosphamide pulse therapy, and the observation group was given Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy, both groups were treated for 12 months. The 24-hour urinary protein, blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCR), retinol binding protein (RBP), blood and urine 茁2-microglobulin (茁2-MG), serum albumin (ALB), cholesterol (Chol), Cystatin C (CysC), D-dim er and fibrinogen (FIB) levels were observed before and 12 months after treatment, and the recurrence rate and incidence of adverse reactions were recorded.Results After treatment, 24 h urinary protein level, BUN, Scr, R B P,茁2-M G, ALB, Chol, D-dim er and FIB levels in both groups were lower than before treatment, while CysC level was higher than before treatment, the differences were statistically significant (P<0.05), but there was no significant difference between the two groups (P>0.05). There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions such as gastrointestinal reactions, decreased peripheral white blood cells and elevated liver transaminase between the two groups (P>0.05). The recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Compared with Cyclophosphamide pulse therapy alone, Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of children with steroid-dependent nephrotic syndrome has better clinical effect, the recurrence rate was low and the incidence of adverse reactions was not increased, which is worthy of clinical promotion.[作者简介]韩林珊(1986-),女,山东诸城人,本科,药剂师,[Key words]Tacrolimus; Cyclophosphamide; Steroid-主管药师,研究方向:临床药学 dependent nephrotic syndrome; Children中国当代医药2021年6月第28卷第16期•临床药学窑原发性肾病综合征为儿科常见泌尿系统疾病,主 要以激素治疗为主,部分激素减量或停药过程中患儿 易转变成激素依赖型肾病综合征(SDNS),最终可发 展至终末期肾病,临床治疗难度高,环磷酰胺为临床 治疗难治性肾病综合征选用的传统免疫抑制剂,疗效 确定,他克旲司是新一'代钙调蛋白磷酸酶抑制剂,其 疗效确切、不良反应较少、安全性较高,逐渐成为难治 性肾病综合征治疗的一线药物[1]。
他克莫司药理作用及临床疗效的研究进展2新疆医科大学第一附属医院,乌鲁木齐830000[摘要]目的:归纳总结他克莫司的药理作用和临床疗效,为临床合理使用提供参考。
方法:查阅国内外相关文献,对他克莫司药理作用及疗效、基因多态性、血药浓度监测进行归纳、总结。
结果:他克莫司具有免疫抑制、促神经再生作用,能有效治疗重症肌无力、肾病综合征、多发性大动脉炎等疾病,CYP3A5*3基因多态性与他克莫司的血药浓度有着极强的相关性。
结论:他克莫司临床应用广泛,明确其药理作用及疗效、基因多态性,定期进行血药浓度监测,为临床安全、合理使用提供参考。
[关键词]他克莫司; 药理作用:临床疗效:个体化给药他克莫司( tacrolimus, FK506)是一种从土壤真菌的发酵液中分离得到的大环内酯类抗生素,属于钙调磷酸酶抑制剂,主要通过抑制白介素-2 的释放,全面抑制T淋巴细胞的浸润,从而达到预防和治疗排斥反应的目的。
作为第2代免疫抑制剂的代表性药物,他克莫司主要用于肝或肾移植术后的移植物排斥反应,也有文献报道其用于肾病综合征、剥脱性唇炎、红斑狼疮等疾病"。
他克莫司作为肝、肾移植术后抗排斥反应的一-线用药,在临床上得到了较好的治疗效果。
但由于其有效剂量下治疗窗窄,药代动力学、生物利用度、敏感度及耐受性的个体差异大,给予同样剂量的他克莫司会出现不同的血药浓度,从而导致肝肾功能损害、恶心、呕吐及高血糖等不良反应。
1他克莫司药理作用及临床疗效1.1免疫抑制作用FK506通过抑制钙调磷酸酶(CaN)的活性发挥免疫抑制作用。
FK506是一种大环内酯类强效免疫抑制剂,其通过进入T淋巴细胞与FK506结合蛋白12 (FKBP12) 结合形成药物FKBP复合物,抑制钙调磷酸酶活性,从而抑制T细胞的活化及白细胞介素-2 (IL-2) 等细胞因子的合成;FK506还可以通过于预树突状细胞的成熟,影响其抗原呈递功能,发挥间接免疫调控作用,诱导T细胞无能和调节性T细胞( Tregs) 的产生2]。
他克莫司在原发性肾病综合征 (PNS)治疗中的应用与有效性分析摘要:目的:分析他克莫司在原发性肾病综合征(PNS)治疗中的应用与有效性。
方法:研究2019.7—2021.10期间我院收治的原发性肾病综合征(PNS)患者70例,随机分为两组,对照组(35例)应用环磷酰胺治疗,观察组(35例)应用他克莫司治疗,观察和比较组间治疗效果及临床指标水平。
结果:观察组的治疗有效率(94.29%)相比对照组的(77.14%)要高,对比组间治疗后临床指标水平,观察组的ALB(39.89±2.48)g/L指标相比对照组的要高,TG(1.09±0.06)mmol/L、CHO(4.22±1.36)mmol/L、PRO(2.01±1.14)g/24h、SCr(70.21±5.24)g/24h指标相比对照组的要低,P<0.05。
结论:在原发性肾病综合征(PNS)患者治疗中应用他克莫司的疗效相比环磷酰胺治疗的效果更为确切,对降低尿蛋白有直接的作用,临床应用价值较高。
关键词:原发性肾病综合征;他克莫司;有效性目前原发性肾病综合征的病因并不明确,该疾病会导致患者出现低蛋白血症、高脂血症以及高度水肿[1]。
目前临床上以药物治疗为主,主要根据患者病情及发病机制实施治疗,相关研究数据显示在原发性肾病综合征患者治疗中应用他克莫司对改善患者临床症状的效果较为显著[2],对此,本次研究观察并分析了在原发性肾病综合征(PNS)治疗中应用他克莫司的有效性,现报告如下:1资料与方法1.1一般资料研究2019.7—2021.10期间我院收治的原发性肾病综合征(PNS)患者70例,随机分为两组,观察组(35例)男51.43%(18/35),女48.57%(17/35),年龄23~66(平均45.96±6.92)岁;对照组(35例)男54.29%(19/35),女45.71%(16/35),年龄区间为23~67(平均46.78±7.23)岁。
他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展
原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)作为一种免疫性疾病,其发病机制主要与患儿免疫紊乱有关。
儿童PNS目前国际标准的治疗方法是采用以糖皮质激素为主的治疗方案。
在治疗儿童PNS过程中,由于激素耐药及激素依赖的发生,以及糖皮质激素的不良反应,往往需要联合应用免疫抑制剂。
近年来,不断涌现的新型免疫抑制剂为临床医生提供了更多的选择空间。
本文介绍的就是目前越来越得到广泛关注的一种新型的免疫抑制剂--他克莫司。
他克莫司(tacrolimus、FK506):一种新型的免疫抑制剂,因其免疫抑制作用强,是环孢素A(Cyclosporine A,CsA)的10~100倍,不良反应较CsA少,目前FK506正在取代CsA,作为器官移植后的首选免疫抑制剂,亦用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。
FK506用于儿童PNS的报道日益多见。
本文就FK506的药效学、药代学及在儿童PNS中的应用进展进行综述。
1 他克莫司概况
FK506是日本藤泽集团于1984年在大阪逐波地区的土壤真菌中提取的一种23元大环内酯类抗生素,其分子式为C44H69NO12·H2O,相对分子质量为822.5。
外观为白色结晶或结晶性粉末,不溶于水,但高度溶于脂类等有机溶剂。
1989年美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心首次将FK506在临床试用,1994年FDA批准FK506作为肝移植术后的免疫抑制剂用于临床,随后FK506广泛应用于移植医学领域,其使用方法为口服或静脉注射。
2 作用机制
他克莫司通过干扰钙依赖性信号传导途径,首先与细胞内FK结合蛋白结合,抑制肽基一脯氨酰一顺反异构酶的活性,阻断钙离子内流,激活T细胞核因子不能去磷酸化,抑制T 细胞G0向G1转化,进而抑制T细胞的增殖,使转录IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏;另一方面通过抑制T细胞衍生生长因子而影响B细胞生长和抗体形成,最终引起免疫抑制而达到治疗作用。
3 药代学
口服后达峰浓度时间约1h,与CsA相比,FK506的消化道吸收率不高。
已有研究表明在健康受试者、成人及儿童的移植物受者中,FK506的平均口服生物利用度为20%~25%。
影响吸收的因素:(1)食物,空腹可加快其吸收,高脂肪、高碳水化合物摄入则减少其吸收。
(2)人种,已经观察到存在种族差异:非裔美国人患者需要的剂量比白种人高。
而年龄及移植物的类型则与吸收率无关。
FK506经肠道吸收后主要重新分配到红细胞,故其全血浓度约为血浆浓度的10~30倍,在血浆中其血浆蛋白结合率高达99%。
FK506主要通过肝脏细胞色素P450-3A酶系统代谢,进行去甲基化和羟化作用[22],代谢后的活性产物主要为13-去甲-他克莫司衍生物,其他大部分代谢产物不具免疫抑制活性。
在正常成人志愿者试验中,FK506的消除半衰期为(32±10)h 。
代谢产物主要经胆汁排泄后由粪便排出体外,经尿液排出的约2%。
因此,在肝功能不全时需要减少药物剂量,从药代动力学的观点,肾功能不全时无需调整剂量,但是对于因药物引起的肾功能异常,则需调整剂量。
4 药物相互作用
只要能影响肝脏细胞色素P450-3A酶系统的药物及食物均可影响FK506的血药浓度。
大环内酯类、钙抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、抗真菌药、H2受体拮抗剂、质子泵拮抗剂等因可抑制细胞色素P450-3A酶故能增加其血药浓度,碳酸氢钠、抗惊厥药、利福平、地塞米松、西柚汁等可诱导代谢从而降低其血药浓度,而甲基泼尼松龙与FK506具有协同作用,在同时使用肾毒性药物(氨基糖苷类、CsA、两性霉素B、万古霉素、非甾体类抗炎等)时可能增加肾毒性。
由于FK506的血浆蛋白结合率高,与其他高蛋白结合药物(如华法林,口服降糖药和非甾体类抗炎药)同服时,可能被置换,而相互影响疗效。
5 用药方法及推荐
有效血浓度目前中华医学会儿科学分会肾脏病学组指南推荐FK506在儿童PNS中使用剂量为0.1~0.15mg/(kg·d),Q12h口服,服药前后1h禁食。
推荐血药浓度维持在5~10μg/L,总疗程12~24个月,若连续使用3个月尿蛋白较基线值减少<50%,认为耐药。
Man Chun Chiu 等[26]在着作中也建议FK506剂量0.1mg/(kg·d),谷浓度维持在5~10μg/L。
6 临床应用自1990年McCauley等[1]首次报道将他克莫司用于治疗儿童激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS),随后二十几年FK506用于儿童PNS的报道共数十篇,但多数为个案报道或病例回顾性分析。
如表1。
Loeffler等2004年第1次进行了回顾性报道,发现16例SRNS患儿经过FK506治疗完全缓解率达81%,部分缓解率达13%。
此后报道中FK506疗效也比较乐观。
目前,报道FK506治疗儿童PNS观察病例数最多的是中国夏正坤等,他们报道了65例PNS患儿,治疗总缓解率为83.1%,其中SDNS总缓解率为95.2%,SRNS总缓解率60.9%,FR总缓解率83.8%。
但仅少数学者进行了远期观察,Bhimma等报道,22例SRNS患儿经FK506治疗12个月时,完全缓解8例,部分缓解9例,停止FK506 治疗后随访27.5个月,5例患儿完全缓解,10例部分缓解,2例复发,3例患儿由于透析相关并发症而死亡。
夏正坤等在随访中也发现有12例复发。
Isabel Roberti 等[6]使用FK506 治疗儿童SRNS时,随访55个月,发现总缓解率由最初91%下降至58%,其中病理类型为FSGS的患儿随访后缓解率为50%,并且有40%进展为终末肾(平均52个月)。
有2篇文献将FK506与CsA治疗进行了对照,ManishD Sinha等在2006年比较了10例难治性SDNS患儿(9 MCD,1 FSGS)的治疗,发现FK506在难治性SDNS患儿疗效上未见优于CsA;Swati Choudhry等[13] 2009年发表了目前惟一的一篇关于FK506治疗儿童PNS的RCT文章,他们将41例SRNS患儿随机分为两组,分别给予FK506及CsA治疗,观察1年,发现两者联合低剂量糖皮质激素治疗SRNS的疗效相当,但FK506在副作用发生及复发风险上优于CsA。
表1 FK506在儿童PNS中的应用报道
报道FK506用于儿童PNS治疗中的常见不良反应可有:胃肠道反应,血压升高,神经系统症状,感染,电解质紊乱,肝肾功能受损,血糖升高等等。
Pandirikkal等报道1例10岁SRNS男孩口服FK506[剂量0.15mg/(kg·day)]1个月后出现急性肾衰竭,后确诊为HUS,停药2周后肾功能恢复正常。
Sanjeev Gulati等也报道了1例患儿出现过FK506诱导的HUS。
Bhatia等发现1例PNS患儿在治疗前就存在不明原因的白细胞下降,激素治疗5周无效,肾穿提示FSGS,联合CsA后副作用明显,改服用FK506治疗,病程7个月时患儿确诊为
急性淋巴细胞性白血病,推测在特定体质下免疫抑制剂可能增加白血病发病几率。
Lavjay Butani 等报道了1例患儿在口服FK506后出现淋巴瘤,且患儿EB病毒抗体阴性,笔者认为不能否认该患儿淋巴瘤的发生与使用FK506无关。
另外,他克莫司药品研发在不断创新,目前有一种新型的他克莫司缓释胶囊(Advagraf)出现,在国外已经临床试验证实与FK506具有同等的安全性和临床疗效,其优点是只需每天服用1次,减少了患者的服药负担,提高了患儿的依从性。
本科在2011年用Advagraf治疗了8例PNS患儿,取得了满意的临床疗效,同时发现不同的病理类型其所需的有效血药浓度可以不一致,如激素敏感的PNS有效血药谷浓度可以在2~3μg/L(另文报告)。
7 存在问题及展望他克莫司治疗儿童PNS,目前尚缺少多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究,并且目前他克莫司药品说明书上的适应证也仅仅限于各种器官移植后的免疫排斥反应。
目前临床应用主要依据临床指南及临床文献报道。
总之,他克莫司治疗儿童PNS有尚待拓展的应用前景,虽然目前大多数报道持肯定意见,但因其价格尚较为昂贵,影响了医师及患者对其作为首选,一般作为二、三线用药,用于SRNS或SDNS,对其循证医学证据的积累及其远期疗效及远期副作用有待今后临床更深入积累资料资料来源。