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Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
Shh基因与消化道肿瘤的关系赵华【摘要】Hedgehog( Hh ) signaling pathway is a very important pathway, the abnormal expression of which has far-reaching impact on cell growth, development, proliferation and differentiation. It can cause a variety of malignancies. Sonic hedgehog( Shh )gene is core of Shh signaling pathway, which can be used as diagnostic and prognostic evaluation index of some tumors. Studies have shown that Hh pathway were expressed in multiple tumors such as esophageal cancer,gastric cancer,medulloblastoma,and prostate cancer etc. ,closely related to the occurrence,development and metastasis of the tumors.%Hedgehog(Hh)信号通路是一条非常重要的转导途径,其异常表达将对细胞的生长、发育、增殖及分化产生深远的影响,可导致多种恶性肿瘤的发生.Sonic Hedgehog(Shh)基因是Shh信号通路的核心,该基因可作为某些肿瘤的诊断及预后评价的指标.研究显示Hh信号通路在食管癌、胃癌、髓母细胞瘤、前列腺癌等多种肿瘤中表达,且与肿瘤的发生、发展及转移密切相关.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)002【总页数】3页(P234-236)【关键词】Shh信号通路;Shh基因;消化道肿瘤【作者】赵华【作者单位】蚌埠医学院第一附属医院口腔科,安徽,蚌埠,233000【正文语种】中文【中图分类】R735Hedgehog(Hh)基因是1980年由Nusslein-volhard和Wieschaus在果蝇中发现的，其编码一种高度保守的分泌型糖蛋白，果蝇只存在一种Hh基因，而人类存在三种，分别为Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)，分别编码相应的蛋白，即Shh、Ihh和Dhh蛋白［1］。
Hedgehog信号通路的研究进展Hedgehog （Hh）蛋白可以调节后生胚胎以及成体结构，Hh信号通路失调可以导致多种疾病的发生。
现有的Hh信号通路包括以调节Gli家族蛋白为主的所谓的经典途径，但是也有最近的一些研究提示Hh信号存在着非依赖Gli蛋白家族的所谓的非经典途径。
本文探讨Hh可能的信号通路。
标签：猬因子；信号通路；经典途径；非经典途径Hedgehog（Hh）基因在后生的细胞结构发育和维持的过程中起着至关重要的作用[1]，Hh可以维持正常的细胞增殖，调节不同类型的祖细胞的分化，保持成体干细胞的自稳态。
如果Hh信号通路失调可以引起多种类型的癌症[2]，如基底细胞癌、肺癌、胰腺癌等[3-4]。
因此，Hh信号通路的研究对临床治疗以及新型抗癌药物的开发研发有着积极重要的作用。
本文在此对Hh信号通路的分类及其可能生物学功能进行综述。
1 Hedgehog基因概述1980年，Ntlsslein-V olhard等在对果蝇发育研究的过程发现了一种基因，由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺状突起，形似刺猬，后命名为猬因子。
脊椎动物体内发现了3种Hh家族的成员：Sonic hedgehog（Shh）、Desert hedgehog （Dhh）和Indian hedgehog（Ihh）。
其中，Dhh更接近于果蝇的染色体组的类型，而Shh和Ihh更接近于人的染色体组的类型。
早期对果蝇的研究过程中发现，Hh可以通过激活Gli基因而引起相应的生物学效应[5]，因此，将这条信号通路命名为“经典的信号通路”。
但是此后的数十年间，很多研究表明Hh蛋白可以通过不依赖于激活Gli基因的信号通路而发挥其生物学效应，并把其定义为“非经典的信号通路”。
2 经典的Hh信号通路Hh信号传导通路由Hh配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。
在脊椎动物的Shh、Dhh和Ihh 3个同源基因可以编码类似的分泌蛋白即Hh配体，其本身并不具有活性，但可以通过自身催化加工的能力经修饰后产生生物学活性。
Sonic hedgehog信号通路在肺发育及肺癌发生中的意义张大勇;黄中新
【期刊名称】《解剖学研究》
【年(卷),期】2007(29)1
【摘要】在胎肺的发育过程中,支气管上皮细胞和间质之间的通讯联系对胎肺的正常形态构筑以及功能成熟都起到了重要的调控作用。
Sonic hedgehog信号通路(Shh信号通路)则在这种联系中发挥着重要作用,其与其他细胞因子相互协调,形成了上皮与间质间调节作用的网络,确保了胎肺的正常发生和发育。
近年来,在一些肺癌组织中也发现了Shh信号通路的异常激活,提示Shh信号通路在肺癌的发生发展过程中可能也起到了一定的作用。
【总页数】5页(P68-72)
【关键词】Shh信号通路;胎肺;肺癌
【作者】张大勇;黄中新
【作者单位】暨南大学医学院组织胚胎学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R780.2
【相关文献】
1.胚胎发育信号通路Sonic hedgehog在胰腺癌组织中的表达及意义 [J], 胡伟国;熊炯邤;王春友;刘涛
2.Sonic Hedgehog信号通路在胎肺发育和肺部疾病中的研究进展 [J], 邵亚楠
3.Sonic Hedgehog信号通路在胚胎发育及神经修复中的现状与进展 [J], 王苏平;吴晓君;闫旭;赵红;
4.Sonic Hedgehog信号通路与胚胎发育和肝癌发生 [J], 王新雨;李丽娟;何国珍;叶卓淼
5.sonic hedgehog信号通路蛋白在人胚胎前列腺发育不同阶段的表达及意义 [J], 朱国栋;贺大林;何辉;张林琳;王新阳;Zhau E Haiyen;Chung Leland WK
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临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2021年第37卷第7期尽管当今世界临床医学发达，但由于环境污染大、饮食习惯差、遗传倾向等因素，癌症发病率仍是医学的一大难题。
因此，肿瘤研究的热度持续居高不下[1]。
有研究发现，Hedgehog 信号通路在不同的肿瘤中均有激活的迹象，其可能通过促进肿瘤发生和转移的过程而促进多种类型肿瘤的发生[2-3]。
深入探究Hedgehog 信号通路与肿瘤之间的关系，能够为临床研究肿瘤治疗方法的过程给予重要的帮助，具有重大的研究意义。
Hedgehog 信号通路Hedgehog 信号通路的命名来源于果蝇的Hh 突变基因，Hh 蛋白控制脊椎动物胚胎发育，在脊椎动物胚胎发育过程中，Hh 蛋白介导的信号转导机制是多种多样的，而且越来越多变，其也可以作为形态原(通过以浓度依赖的方式介导形态发生过程)或有丝分裂原(通过有丝分裂过程控制细胞增殖)[4-5]。
Hh 基因在哺乳动物中有3个同源基因：indian Hedgehog(IHh)、sonic Hedgehog(SHh)和desert Hedgehog(DHh)，分别对应编码IHh、SHh 和DHh 3个蛋白，其中研究最多的是SHh。
后期研究发现，Hh 信号通路还包含跨膜蛋白受体Patched 1(PTCH1)和Smoothened(Smo)。
IHh 由软骨细胞产生，参与控制其分化，并在调节骨关节炎中发挥作用。
跨膜蛋白PTCH1和Smo对IHh产生反应并介导IHh 信号机制。
PTCH1蛋白通常在没有IHh 的情况下，通过抑制Smo 来抑制下游转录因子Gli 1、2和3。
然而，在IHh存在的情况下，IHh 与PTCH1结合，信号机制被激活，PTCH1对Smo的抑制作用被解除，从而增强Gli转录因子的表达，从胞质转移至细胞核内，增强下游靶基因的转录[6]。
SHh 途径主要控制胚胎的生长发育，同时也参与中枢神经系统的相关机制，起着形态发生素的作用。
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用恶性肿瘤的侵袭与转移机制研究越来越受到大家关注，肿瘤干细胞是被认为使肿瘤的转移复发以及耐药的根源。
现在有许多的研究显示Hedgehog信号的通路在肿瘤的侵袭和转移等生物学行为中发挥重要作用，而且在很多不同的肿瘤干细胞的特征维持方面具有一定的重要作用。
因此，本文通过对Hedgehog在维持肿瘤细胞包括肿瘤干细胞的生物学特征所具有的一些作用进行了综述，期望为临床研究提供一条思路。
标签：Hedgehog信号通路；恶性肿瘤；调控随着近几年来新型的化疗药物以及生物分子的学不断发展，恶性肿瘤在临床的诊治也有了一定发展，但恶性肿瘤患者预后效果仍不理想。
关于恶性肿瘤信号通路的调控机制的研究成为目前研究的热点。
1 Hedgehog的基因Hedgehog的基因（Hh）就是一种具有分节极性的基因，该基因突变的果蝇的胚胎呈现出受惊的刺猬般多毛的团状。
根据分子量不同Hedgehog可分为80-90KD、110-160KD以及180-215KD[1]。
不同的Hedgehog蛋白可与配体结合，从而发挥生物学特性[2]。
在人类，该通路以Hedgehog-Ptch1-Smo-Gli为主线。
通路起始于细胞自分泌或旁分泌的多肽（即配体），包括Sonic（Shh），Desert （Dhh）和Indian（Ihh）三种。
这三种配体都有相同的受体。
在SHH缺失的情况下，Ptch1与下游的Smo结合，抑制其活性。
当SHH配体与Ptch1受体结合之后，Ptch1解除对Smo的抑制，Smo活化，并将信号传递到核转录因子Gli1，启动下游基因转录。
肿瘤细胞系克隆型很强，其有CD138-与CD19+的表面标志[3]。
Hedgehog 信号通路调节脑胶质瘤的干细胞（CD133+）自我更新与干细胞性基因的表达[4]，胶质瘤的干细胞所表达出来的内源性的干细胞标记的分子就是CD133+。
Hh通路不仅能够对内源性的脑干细胞具有增殖起调节的作用，同时对胶质瘤的干细胞也具有调节的作用。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展Hedgehog信号通路是指在细胞内参与信号传导和细胞命运决定的一条通路。
该通路最初被发现在拟胸膜科动物蛴螬中，后来又在果蝇和哺乳动物中发现。
它通过传递细胞外的一个蛋白质信号——Sonic Hedgehog（SHH），激活信号转导通路，最终影响细胞的增殖和分化等生理过程。
目前Hedgehog信号通路已在多种癌症中得到广泛研究，如肺癌、胰腺癌、结直肠癌等。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究表明，通路的活化与肺癌的发生、恶化和耐药性等多个方面有关。
研究表明，肺癌组织中Hedgehog信号通路的成分——Gli1、Smo和Shh等的表达量明显增加，而通路抑制剂的应用降低肺癌细胞增殖和侵袭能力，提示Hedgehog信号通路在肺癌的发生和发展中起着重要的调控作用。
此外，Hedgehog信号通路在肺癌耐药性的形成中也发挥着重要作用。
研究表明，在长期的化疗过程中，某些肺癌细胞会发生基因突变，导致细胞对药物的敏感性下降。
这种情况下，肺癌细胞常常依靠Hedgehog信号通路的活化来维持其生存和增殖，从而抵抗化疗药物的攻击，形成药物耐药性。
基于对Hedgehog信号通路在肺癌中的重要作用，当前关注的重点主要集中在两个方面：一是发掘Hedgehog信号通路的潜在作用机制和调控因素；二是探索利用Hedgehog信号通路抑制剂作为肺癌治疗药物的可行性与安全性。
研究表明，Hedgehog信号通路的活化受到多种因素的调控，如肿瘤微环境、癌症干细胞等。
肿瘤微环境中的多种生长因子可通过激活Hedgehog信号通路来促进肿瘤生长和血管生成。
癌症干细胞则可以通过激活Hedgehog信号通路来维持自身的增殖和分化能力。
此外，针对Hedgehog信号通路的药物治疗也成为当前肺癌研究的热点之一。
近年来，Hedgehog信号通路抑制剂在肺癌治疗方面的研究也取得了一定进展。
国外的一项多中心随机研究发现，将Hedgehog信号通路抑制剂Vismodegib与化疗联合应用，相比单一用药，可显著提高肺癌患者的生存期和治疗效果。
