毛霉菌感染的临床特征和治疗-左笑丛

毛霉菌病的诊断和治疗毛霉菌病是一种由毛霉菌感染引起的侵袭性真菌疾病，具有较高的发病率和病死率，人类主要通过吸入真菌孢子囊而获得感染，偶尔可通过摄入被污染的食物或皮肤创伤而感染。

该病于1876年首次被Fürbinger描述，他通过尸检病理发现1例患有肿瘤的德国患者右肺有出血性梗死并伴有真菌菌丝和少量孢子囊改变。

自然界中毛霉菌无处不在，形态上显示为宽大、不规则，无分隔或极少分隔，直角分枝的带状菌丝。

目前研究表明，毛霉菌目下有11个属和大约27个种与人类毛霉菌病感染有关，其中根霉属（Rhizopusarrhizus）是导致全球毛霉菌病的最常见的致病属，其次是毛霉属（Mucor）、根毛霉属（Rhizomucor）；而伞状毛菌属（Lichtheimia）、鱗质霉属（Apophysomyces）和小克银汉霉属（Cunninghamella）等较少见。

毛霉菌主要感染免疫功能低下的严重基础疾病患者，例如血液系统恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植、未被控制的糖尿病和/或伴有酮症酸中毒等。

在严重免疫功能低下患者中，毛霉菌可与宿主内皮细胞发生特异性结合而引起内皮细胞损伤和菌丝侵入血管，导致疾病播散，血栓形成和组织坏死。

尽管毛霉菌病是一种罕见的疾病，但其病死率极高，局部感染病死率20%~50%，而在播散性毛霉菌病中病死率可高达70%~90%，因此，及早诊断和治疗将有助于降低患者病死率。

鉴于此，以下综述毛霉菌病的流行病学、易感因素、发病机制、临床表现以及诊断和治疗等方面的最新进展。

一、流行病学目前有关毛霉菌病流行病学研究资料大多数据来自病例报告和病例回顾性研究，且发达国家和发展中国家之间存在毛霉菌病流行病学方面的差异。

尽管毛霉菌病很少见，但在过去的20年中，全球的发病率仍有增加，尤其是在法国和印度。

在法国，国家医院数据库从2001年至2010年发现35 876例侵袭性真菌感染，其中1.5%是由于毛霉菌病引起的。

毛霉病治疗药物总结毛霉病(Mucormycosis)是由毛霉目真菌引起的感染性疾病，是一种侵袭性真菌病，诊断困难，病死率高，早期诊断以及及时进行有效的治疗是降低其病死率的关键。

毛霉病治疗首先应积极处理患者的基础疾病，去除危险因素及逆转免疫状态。

如控制患者的血糖，减少或停止使用糖皮质激素或免疫抑制剂，减少铁沉积，以及停用去铁胺等。

在条件允许的情况下，毛霉病应尽早行外科手术治疗，目标是去除感染灶，包括局部清创、感染组织及脏器的切除。

此外，也应及时给予全身性的抗真菌药物治疗，目前可选用的治疗毛霉病药物主要包括两性霉素B(脂质制剂和普通制剂)、泊沙康哇和艾沙康嘎。

1、两性霉素B(1)两性霉素B制剂主要包括普通制剂(脱氧胆酸盐)和脂质制剂(脂质体、脂质复合物和胆固醇硫酸脂)。

两性霉素B普通制剂尽管疗效确切，但不良反应较大，耐受性差，在国外指南中很少推荐用于毛霉病的治疗。

两性霉素B脂质制剂的不良反应较普通制剂轻，耐受性较好，是国际指南中治疗毛霉病的一线推荐治疗药物。

(2)不同的两性霉素B脂质制剂的药动学和药效学特征有较大的差异。

目前国内有两性霉素B脂质体及胆固醇硫酸酯两种脂质制剂，由于国产两性霉素B脂质制剂与进口两性霉素B脂质体存在着一定的差异，用药剂量建议参照说明书，用药早期可以低剂量起始，逐渐增量。

(3)对于重症毛霉病的患者，剂量递增的方案可能会增加不良预后的风险。

2019年国际毛霉病指南建议，使用两性霉素B脂质体及脂质复合物时，为使患者尽快获益，应直接使用目标剂量。

与其他两性霉素B制剂相比，进口两性霉素B脂质体的肾毒性和输液反应明显降低，初始剂量可高达5mg∕kg,无需剂量爬坡。

对于需直接使用目标剂量的患者，进口两性霉素B脂质体更适宜。

(4)两性霉素B普通制剂尽管对毛霉病疗效确切，但由于不良反应，临床应用受到一定的限制。

对于肾功能正常的患者，两性霉素B普通制剂推荐剂量为每日0.5~0.7mg∕kg,成人日剂量不超过每日1mg/kgo(5)两性霉素B普通制剂常见的不良反应主要有输液反应、低钾血症及肾损伤等，两性霉素B脂质制剂的不良反应种类与两性霉素B普通制剂类似，但其发生率较普通制剂低。

肺毛霉菌病病例探析肺毛霉菌病又被称为肺接合菌病，是一种发病急、进展快、病死率高的肺部真菌感染疾病，临床较为少见，诊断和治疗比较困难。

毛霉菌病分为6种：肺脏型、鼻脑型、胃肠型、皮肤型、混合型及播散型，其中肺毛霉菌病最为常见，而根霉菌属于接合菌门，毛霉目，毛霉科，根霉属。

临床资料患者，男，56岁。

因「咳嗽、咳痰1月余，加重伴咯血、发热17天」于2014年12月12日入院。

患者于2014年11月21日受凉后出现咳嗽、咳灰白色黏痰，无发热、咯血，无胸痛及呼吸困难等不适，于当地医院就诊，考虑「肺炎」，予抗感染对症输液治疗13天（具体药物不详），未见好转。

2014年12月4日患者咳嗽加重，伴有咯血，色鲜红，量不多，伴发热，最高体温39.4℃，伴有活动后胸闷、憋气及左侧胸部疼痛感，无放射性，当地医院胸CT检查：发现双肺多发感染伴空洞形成，考虑结核（图1）。

【图1】2014年12月4日胸部CT2014年12月5日就诊北京某三甲医院，予对症抗感染（头孢及青霉素类），降血糖，纠正症酮症酸中毒，异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺诊断性抗结核治疗13天，症状未见减轻，并予左侧胸腔穿刺引流出约400ml 淡黄色液体，经全面检查排除肺结核，复查胸CT未见好转。

患者2014年12月18日就诊解放军总医院急诊科，予美罗培南及莫西沙星抗感染，纠正低蛋白血症，雾化止咳、化痰等对症治疗4天，但仍发热，最高体温39℃。

为进一步治疗于2014年12月22日入住解放军总医院呼吸与危重医学科。

自患病以来，自感乏力，精神状态、食欲、睡眠一般，体重明显降低，大小便正常，既往糖尿病病史10年，未规范治疗，血糖控制不佳，吸烟20年，约每日10支，无饮酒史。

入院查体体温：38.9℃，脉搏：99次/分，呼吸：26次/分，血压：135/85mmHg，身高：174cm，体重：62kg，BMI：20.5，体型偏瘦，表情自然，自主体位，神志清醒，查体合作，全身皮肤粘膜正常，无黄染，全身浅表淋巴结无肿大及压痛，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及湿啰音，未及胸膜摩擦音，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿。

毛霉菌感染及其治疗方法毛霉菌（Mucor）属、接合菌亚门广泛分布于自然界，为腐生性真菌，具有较强的分解蛋白质能力，常引起食物霉变。

是一种条件致病性真菌，只有当机体免疫力低下并极度虚弱时才引起人体致病。

生活中，在我们的周围存在着各种类型的病菌，而对于一些免疫力与抵抗力较低下的人来说，是特别容易受到霉菌感染的，目前来说，毛霉菌感染的主要菌种就是丝生毛霉菌，专家介绍，如果患者不及时治疗，那么最终就会破坏血管壁，进而引起组织出现坏死，其后果是相当严重的。

一、毛霉菌感染的生物学特征毛霉菌为多细胞真菌，菌丝无隔，分枝呈直角，菌丝体上生长出孢子囊梗，顶端生成球形孢子囊，内含大量的孢子囊孢子。

在SDA培养基上，25℃或37℃下生长迅速，形成白色丝状菌落，形成孢子后菌落变成灰褐色。

毛霉菌既有无性繁殖，也有可性繁殖。

菌丝无隔、多核、分枝状，在基物内外能广泛蔓延，无假根或匍匐菌丝。

不产生定形菌落。

菌丝体上直接生出单生、总状分枝或假轴状分枝的孢囊梗。

各分枝顶端着生球形孢子囊，内有形状各异的囊轴，但无囊托。

囊内产大量球形、椭圆形、壁薄、光滑的孢囊孢子。

孢子成熟后孢子囊即破裂并释放孢子。

有性生殖借异宗配合或同宗配合，形成一个接合孢子。

某些种产生厚垣孢子。

毛霉菌丝初期白色，后灰白色至黑色，这说明孢子囊大量成熟。

毛霉菌丝体每日可延伸3厘米左右，生产速度明显高于香菇菌丝。

二、毛霉菌感染的疾病由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌种为丝生毛霉菌(M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。

多继发于糖尿病或其他慢性消耗病，病呈急性；症状严重者可以致死。

依据临床表现分：1.脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，副鼻窦沿小血管到达脑部，引成血栓及坏死。

2.肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞及血栓形成。

3.胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、食道及胃亦可累及。

三、毛霉菌感染的疾病检验取病变组织直接镜检，可见无隔菌丝，与曲霉菌比较，菌丝较粗大，分枝少，孢子亦不多，标本接种于沙保氏培养基上生长的菌落，开始为白色，以后渐变灰黑色，菌丝体可长出孢子柄，末端生有孢子囊孢子，有时偶可看到接合孢子。

鼻眶脑毛霉菌病诊断及治疗（附1例报告）毛霉菌病是由毛霉菌引起的一种机会性严重感染, 主要表现为急性化脓性炎症, 临床表现无特异性, 主要因感染部位而呈现不同症状。

由于人口老龄化、抗菌药物广泛使用、糖尿病、酸中毒、器官移植及免疫抑制剂应用等危险因素的存在, 使该病的发病率呈上升趋势[1]。

鼻眶脑毛霉菌病(rhino-orbitocerebral mucormycosis, ROCM) 是真菌在侵犯鼻腔、鼻窦粘膜的同时伴有眼眶和颅内的侵犯[2]。

起病较急, 病情较重, 死亡率高, 多难以早期诊断而延误治疗时机。

现报道1例ROCM患者, 同时回顾近些年国内外关于该病的文献报道, 并对临床表现和实验室检查加以分析, 希望能对该病的早期发现有所帮助。

1临床资料患者, 男, 22岁, 以“头晕、头痛、发热15d”之主诉入院。

患者15d前受凉后出现头晕、头痛, 咽痛, 伴发热, 体温最高达40.5℃, 恶心、呕吐, 意识模糊, 四肢无力, 口角歪斜, 言语不清, 左眼肿痛, 视物模糊, 口腔溃疡, 在当地医院查随机血糖高达18mmol/L;头部MRI示:左侧颞叶、左侧小脑及桥脑左侧见斑点状异常信号影;眼眶CT示:双眼球及眼眶CT 平扫未见异常, 双侧蝶窦、左额筛窦及上颌窦炎;脑脊液检查中糖、氯化物升高, 潘氏试验(+) , 细胞总数220×106/L, 单核细胞数55×106/L, 中性粒细胞比率45%, 淋巴细胞比率55%。

诊断为: (1) 颅内侵袭性真菌感染, 海绵窦综合征; (2) Ⅰ型糖尿病并酮症酸中毒; (3) 颅内静脉血栓待排; (4) 真菌性败血症; (5) 左上颚真菌感染。

给予伊曲康唑、利巴韦林、阿昔洛韦、左氧氟沙星、头孢尼西钠、头孢他啶、甲泼尼龙琥珀酸钠、甘露醇、呋塞米、依达拉奉等药治疗后体温逐渐降至正常, 头晕、头痛症状减轻, 神志转清, 但左眼肿痛及口腔溃疡症状无明显改善, 故转诊至我院。

呼吸或吞咽困难而就诊[4]。

此病在1846年由Brodie首次报道。

1888年，Madelung对33例此病病例的临床表现进行了分析及总结。

10年后，Launois和Bensaude又对65例此病患者的临床资料进行了详细的总结和探讨，因而此病又被称为Launois-Bensaude综合征[5]。

亚洲人群此病的患病率较低[6]。

3.2　马德龙病的临床表现马德龙病患者的典型临床表现如下：颌下、腮腺区、颈侧、枕部、肩背部、胸骨上窝及锁骨上窝等部位出现无痛性、呈对称性、弥漫性分布的脂肪团块堆积，部分患者可因脂肪团块压迫臂丛神经而出现偏头困难、抬臂无力及相应区域皮肤麻木、疼痛等神经压迫症状[7-9]。

临床研究显示，有85%左右的马德龙病患者合并有周围神经病（以多发性运动轴索型周围神经病为主）[10]。

对此病患者的病灶部位进行B超检查可见回声均匀、包膜完整的多发对称性类圆形肿块。

对其进行CT增强检查可观察到其脂肪的沉积部位、范围[11]。

3.3　马德龙病的发病机制目前，临床上尚未明确马德龙病的具体病因及发病机制。

大量的研究证实，此病的发生与过量饮酒密切相关。

因此，多数学者认为长期大量饮酒是诱发马德龙病的重要因素[12]。

有研究指出，马德龙病的发生可能与细胞色素C氧化酶活性降低、儿茶酚胺诱导的脂肪沉积、肾上腺素受体数量及活性的下降等因素有关[12]。

Schoffer等[13]的研究证实，部分合并有神经系统损害的马德龙病患者存在线粒体基因突变（以m.8344A＞G变异为主）。

因此，有部分学者认为，马德龙病的发生可能与线粒体基因突变密切相关。

3.4　马德龙病的治疗方案及预后目前，临床上主要是采用戒酒、控制体重等方式治疗马德龙病[14]。

但也有报道称，戒酒、控制体重并不能控制此病的进展[15]。

有研究表明，为马德龙病患者持续静脉注射多烯磷脂酰胆碱可减小其肿块的体积，减慢肿块的生长速度[16]。

为此病患者进行手术切除治疗可取得较好的近期疗效，但治疗后其病情易复发[17-18]。

【病例分享】肺毛霉菌病例CT影像表现与分析【病例】肺毛霉菌病1 神奇的胸部CT话不多说，大家先看图！双肺多发的圆圈样病灶，部分有空洞！是不是感觉似曾相识？是不是感觉这个CT很有特色，也很有特点？应该提示某个疾病，但是，就是想不起来，或者不敢肯定！有兴趣的小伙伴可以沉思三分钟……晕在外面，叫晕征！晕在里面，叫反晕征。

这个患者，双肺多发的圆圈样病灶，其实就是反晕征。

很多疾病都会引起反晕征，比如细菌感染、真菌感染、肺结核、寄生虫感染、血管炎、特发性间质性肺炎、淋巴瘤等等，甚至肺栓塞导致肺梗死，都可能导致反晕征。

这个患者，给我的第一感觉是毛霉菌，肺结核待排，因为细菌感染很少导致反晕征，寄生虫感染很少见。

一问病史，患者有糖尿病，起病急，表现为发热、咳嗽、呼吸困难，更支持毛霉菌感染。

初步诊断：毛霉菌感染？肺结核待排。

为什么呢？首先，只要是糖尿病出现反晕征，就要高度警惕真菌感染，特别是毛霉菌感染！其次，肺结核也会形成反晕征，糖尿病患者容易感染结核，且影像学不典型。

最后，一般的细菌感染很少导致反晕征，寄生虫感染很少见，间质性肺炎一般没有感染中毒症状，肺淋巴瘤起病一般缓慢、症状一般较轻，肺栓塞引起反晕征只是个案报道。

虽然考虑毛霉菌，但是确诊还是需要病理！肺真菌感染行肺活检有大咯血的风险，非常的危险，幸好家属比较理解，遂行支气管镜下肺活检。

病理：毛霉菌！病理诊断小结：双肺多发反晕征，有糖尿病，特别是有感染中毒症状，高度提示真菌感染，特别是毛霉菌感染，初始治疗尽量覆盖毛霉菌可能更妥当。

肺毛霉菌病一直是临床上非常棘手的难题，易导致致死性大咯血，多见于合并糖尿病、肿瘤、血液病、放化疗或器官移植的患者。

对于白血病、器官移植以及粒细胞缺乏的患者，肺毛霉菌病往往进展迅速，一旦播散和进展，病死率可高达80-100%。

肺毛霉菌病是一种少见的肺真菌感染性疾病，一旦发生，死亡率极高，采用手术切除联合抗真菌药物治疗是目前最佳的治疗策略。

肺毛霉菌病肺毛霉菌病（pulmonarymucormycosis）由毛霉菌目的根霉菌属、毛霉菌属、根粘菌属、犁头霉菌属、被孢霉菌属及丝状霉菌属引起的一种急性化脓性疾病，慢性感染罕见。

临床上以毛霉菌和根霉菌较为常见。

前者好侵犯肺，后者多累及鼻、鼻窦、眼眶、脑及消化道。

1.疾病概述肺毛霉菌病是由毛霉菌目致病菌引起的肺部感染，常有糖尿病等基础疾病，死亡率高。

早期诊断合理治疗是提高生存率的关键。

AmB或LAmB为首选。

亦可选用氟康唑200～400mg/d。

2.症状体征1.鼻脑毛霉病急性、进展快速而凶险，表现为面部疼痛、头痛、嗜睡，严重者可致失明。

体检可见鼻内有褐色、血性微黏稠的分泌物，感染侧腭部有黑色焦痂。

当第Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经受累时，还可致瞳孔散大、固定、凸眼或上睑下垂。

在疾病进展过程中，真菌容易侵犯大血管，在脑中引起梗死和坏死，伴脑软化，患者常由嗜睡发展为昏迷，在7～10天内死亡。

本型病死率为80%～90%。

病毒因子2.肺部毛霉病因可由吸入空气中的真菌孢子(3～6μm)或吸入感染的鼻旁窦内的真菌孢子，或因较远病灶的血源播散所致。

毛霉极易侵犯大小血管的弹性内膜，引起血栓形成、出血及梗死。

临床表现为非特异性肺炎，可出现胸痛、呼吸困难、咯血，胸部X线片及常规细菌学检查无诊断意义。

此病在白血病及淋巴瘤患者中的发生率高于癌症患者，原发性肺毛霉病在糖尿病患者中也可发生。

预后较差，短则3天，长则30天内死亡。

3.播散性毛霉病毛霉可广泛地播散至肾、胃肠、心、脑，其中以肺部最常受累，且较难诊断。

心脏受累者可在冠状动脉内发现厚壁的真菌形成栓塞。

病原菌常从皮肤外伤处经血流波及其他器官。

4.胃肠毛霉病胃肠毛霉病被认为是因摄入污染了真菌孢子的食物所致。

原发性的多与营养不良有关，尤其是儿童患者。

严重的胃肠功能紊乱也是易患因素之一，如加西(Kwashierkor)病、阿米巴性结肠炎、伤寒等。

临床表现依受累部位及程度而定，如非特异性腹痛、非典型性胃溃疡、腹泻、呕血和黑粪。

毛霉菌知识点总结一、毛霉菌的分类和形态特征毛霉菌是一类泛滥的真菌，目前已知有60余属、150种以上。

一般情况下，毛霉菌的分类是以菌丝体特征为主，但有时也会以有性生殖结构特征进行分类。

在形态特征上，毛霉菌的菌丝体主要由分生孢子（zygospores）和萌生孢子（sporangiospores）组成，这些分生孢子或萌生孢子通常没有分生子壁。

毛霉菌的孢子产生结构简单，一般为生长在毛状结构或穗状结构上，例如萌生孢子生长在囊肠上。

菌丝体则为无色或乳白色，其细胞壁含有壁多糖，并有时会发生二次蠕动。

在培养基上，毛霉菌的菌落通常为灰色、白色或暗色，很少有颜色鲜艳的情况。

二、毛霉菌的生活习性毛霉菌通常生长在温暖潮湿的环境中，对温度和湿度的要求较为宽松。

它们可以在15℃以下的低温下生长，也可以在40℃以上的高温下生长，是一类耐热的真菌。

在自然界中，毛霉菌常可以在土壤、落叶、动物粪便、腐烂的有机物等处被找到，它们是一类广泛分布的真菌。

此外，毛霉菌也可以在一些特定的食品中找到，例如发酵食品和果蔬中。

在室内环境中，由于湿度高和通风不良，毛霉菌容易生长并产生大量的孢子，成为一种室内环境中的污染源。

三、毛霉菌的致病性毛霉菌中有一些物种对人和动物有一定的致病性。

对人来说，接触毛霉菌可能引起鼻窦炎、头痛、眼部感染、皮肤感染等症状。

而对动物来说，毛霉菌主要引起动物的真菌病，例如鼻窦炎、肠胃感染等症状。

此外，毛霉菌还可以在农作物和食品中产生毒素，对食品和饲料安全构成威胁。

因此，毛霉菌的致病性对人类健康和农产品安全都具有一定的影响。

四、毛霉菌的预防和控制方法为了预防和控制毛霉菌对人和动物的危害，可以采取以下措施：1. 环境管理：保持室内外的清洁卫生，保持通风良好，减少湿度和水分积聚，防止霉菌的生长繁殖。

2. 预防接触：在处理动物粪便、腐烂的有机物和发酵食品时，要注意避免直接接触这些物质，并采取个人防护措施。

3. 食品安全：严格控制食品和饲料的卫生安全，避免霉菌污染，减少霉菌毒素对人和动物的危害。