中枢神经系统毛霉菌病

毛霉菌病的诊断和治疗毛霉菌病是一种由毛霉菌感染引起的侵袭性真菌疾病，具有较高的发病率和病死率，人类主要通过吸入真菌孢子囊而获得感染，偶尔可通过摄入被污染的食物或皮肤创伤而感染。

该病于1876年首次被Fürbinger描述，他通过尸检病理发现1例患有肿瘤的德国患者右肺有出血性梗死并伴有真菌菌丝和少量孢子囊改变。

自然界中毛霉菌无处不在，形态上显示为宽大、不规则，无分隔或极少分隔，直角分枝的带状菌丝。

目前研究表明，毛霉菌目下有11个属和大约27个种与人类毛霉菌病感染有关，其中根霉属（Rhizopusarrhizus）是导致全球毛霉菌病的最常见的致病属，其次是毛霉属（Mucor）、根毛霉属（Rhizomucor）；而伞状毛菌属（Lichtheimia）、鱗质霉属（Apophysomyces）和小克银汉霉属（Cunninghamella）等较少见。

毛霉菌主要感染免疫功能低下的严重基础疾病患者，例如血液系统恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植、未被控制的糖尿病和/或伴有酮症酸中毒等。

在严重免疫功能低下患者中，毛霉菌可与宿主内皮细胞发生特异性结合而引起内皮细胞损伤和菌丝侵入血管，导致疾病播散，血栓形成和组织坏死。

尽管毛霉菌病是一种罕见的疾病，但其病死率极高，局部感染病死率20%~50%，而在播散性毛霉菌病中病死率可高达70%~90%，因此，及早诊断和治疗将有助于降低患者病死率。

鉴于此，以下综述毛霉菌病的流行病学、易感因素、发病机制、临床表现以及诊断和治疗等方面的最新进展。

一、流行病学目前有关毛霉菌病流行病学研究资料大多数据来自病例报告和病例回顾性研究，且发达国家和发展中国家之间存在毛霉菌病流行病学方面的差异。

尽管毛霉菌病很少见，但在过去的20年中，全球的发病率仍有增加，尤其是在法国和印度。

在法国，国家医院数据库从2001年至2010年发现35 876例侵袭性真菌感染，其中1.5%是由于毛霉菌病引起的。

烧伤深部真菌感染的预防和治疗衢州市中医院（324000）杨顺江许盈严重烧伤病人由于存在开放性创面，全身免疫功能低下，或因吸入性损伤，长期广谱抗生素使用等因素，极易导致获得性深部真菌感染。

另外，由于某些真菌对烧伤创面的特殊嗜好，或不恰当的治疗等原因，有时一些小面积烧伤病人也可并发严重的真菌感染。

一、常见的真菌病原菌自然界真菌约有30余万种，引起人类疾病的致病真菌及条件致病真菌近300种。

临床常见的真菌病原菌有：1 念珠菌属：包括白色念珠菌，光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌（耐氟康唑）和其它念珠菌为主要致病菌，约占80%医院真菌感染中以白色念珠菌最为多见。

白色念珠菌可寄居于健康人的皮肤、口腔、胃肠道及阴道等处，为条件致病菌，侵入途径除了创面直接侵入血管和静脉插管直接导入以外，多数情况下是患者的常驻菌的部位出现念珠菌过度增长，很容易经肠道移位并播散全身，即全身播散性白色念珠菌病。

白色念珠菌病只有在发育菌丝相时才致病，侵入组织后酵母型即可转变为菌丝型，菌丝型抗吞噬作用较酵母型强。

因此对于痰液、尿液和粪便等临床标本，镜检查找到菌丝比培养阳性更有意义。

近年来，由于氟康唑的大量使用，出现了许多耐氟康唑的白色念珠菌，并且其他类型的念珠菌感染也明显增加。

瑞金医院烧伤科一组20例病人有46%的白色念珠菌对氟康唑耐菌，且其他念珠菌检出率几乎与白色念珠菌一致。

2 曲菌：曲菌广泛存在于自然界、繁殖能力极强，在室温及37℃皆能生长，烧伤病房环境中曲霉菌污染现象很普遍。

在病房空调和通风管道中常能检出曲霉菌。

有报道认为曲霉菌感染与病房通气不好有关。

侵袭性曲菌感染具有很高的病死率。

烟曲菌为最常见的致病菌，黄曲菌次之。

通常情况下曲菌通过呼吸道侵入人体，一般初期多感染肺，可形成坏死、空调，也可通过副鼻窦向脑部及全身散播。

烧伤病人中曲霉菌污染创面可发生侵袭性感染，甚至发展成全身散播性曲霉菌病，曲霉菌在常见的条件致病性真菌病的病原体中占第二位。

毛霉病治疗药物总结毛霉病(Mucormycosis)是由毛霉目真菌引起的感染性疾病，是一种侵袭性真菌病，诊断困难，病死率高，早期诊断以及及时进行有效的治疗是降低其病死率的关键。

毛霉病治疗首先应积极处理患者的基础疾病，去除危险因素及逆转免疫状态。

如控制患者的血糖，减少或停止使用糖皮质激素或免疫抑制剂，减少铁沉积，以及停用去铁胺等。

在条件允许的情况下，毛霉病应尽早行外科手术治疗，目标是去除感染灶，包括局部清创、感染组织及脏器的切除。

此外，也应及时给予全身性的抗真菌药物治疗，目前可选用的治疗毛霉病药物主要包括两性霉素B(脂质制剂和普通制剂)、泊沙康哇和艾沙康嘎。

1、两性霉素B(1)两性霉素B制剂主要包括普通制剂(脱氧胆酸盐)和脂质制剂(脂质体、脂质复合物和胆固醇硫酸脂)。

两性霉素B普通制剂尽管疗效确切，但不良反应较大，耐受性差，在国外指南中很少推荐用于毛霉病的治疗。

两性霉素B脂质制剂的不良反应较普通制剂轻，耐受性较好，是国际指南中治疗毛霉病的一线推荐治疗药物。

(2)不同的两性霉素B脂质制剂的药动学和药效学特征有较大的差异。

目前国内有两性霉素B脂质体及胆固醇硫酸酯两种脂质制剂，由于国产两性霉素B脂质制剂与进口两性霉素B脂质体存在着一定的差异，用药剂量建议参照说明书，用药早期可以低剂量起始，逐渐增量。

(3)对于重症毛霉病的患者，剂量递增的方案可能会增加不良预后的风险。

2019年国际毛霉病指南建议，使用两性霉素B脂质体及脂质复合物时，为使患者尽快获益，应直接使用目标剂量。

与其他两性霉素B制剂相比，进口两性霉素B脂质体的肾毒性和输液反应明显降低，初始剂量可高达5mg∕kg,无需剂量爬坡。

对于需直接使用目标剂量的患者，进口两性霉素B脂质体更适宜。

(4)两性霉素B普通制剂尽管对毛霉病疗效确切，但由于不良反应，临床应用受到一定的限制。

对于肾功能正常的患者，两性霉素B普通制剂推荐剂量为每日0.5~0.7mg∕kg,成人日剂量不超过每日lmg/kgo(5)两性霉素B普通制剂常见的不良反应主要有输液反应、低钾血症及肾损伤等，两性霉素B脂质制剂的不良反应种类与两性霉素B普通制剂类似，但其发生率较普通制剂低。

592：毛霉病又称藻菌病（phycomycosis),接合菌病(zy-gomycosis),是由毛霉目(Mucorales)真菌引起的，多数呈急剧发展，少数为慢性感染的真菌病。

可累及鼻、脑、肺、胃肠道、皮肤及其他组织和器官，甚至可血行播散至全身。

病因及发病机制病原菌为毛霉目真菌，属于接合菌纲。

这些真菌广泛存在于自然界，为土壤、面包、水果等的常见腐生菌。

其共同特点为有性繁殖产生接合孢子，无性繁殖产生孢子囊和孢子囊孢子。

菌丝宽，不分隔或极少分隔，壁薄。

好侵犯血管，形成栓塞而产生组织坏死。

其中毛霉属(Mucot)、根霉属(Rhizopus )、犁头霉属(A bsidia)、根毛霉属（Rhizomucor)、被孢霉属(Mortierella)、共头霉属(Syncephalastrum )、小克银汉霉(Cunninghamella)和瓶霉属(Saksenaea)中的一些种能引起人或动物的感染。

虽病原菌不同，但临床症状和组织病理相似，统称毛霉病。

最常引起人类感染的为少根根霉（R.arrhizus）。

毛霉目真菌为条件致病菌。

感染与年龄、性别、人种和地区关系不大,属全世界分布。

患者多有糖尿病酸中毒、营养不良、大面积严重烧伤、外伤、手术、白血病、淋巴瘤、AIDS或其他严重消耗性疾病,或者使用免疫抑制剂、细胞毒药物、糖皮质激素等。

医源性因素包括注射、静脉输液、血液透析、使用污染的敷料绷带等,因免疫功能下降，机体失去保护屏障,病原菌得以经呼吸道、胃肠道、皮肤黏膜伤口等侵入而引起感染。

临床表现(一)鼻脑毛霉病（rhinocerebral mucormycosls)：患者多为糖尿病酸中毒患者。

感染常始于鼻甲或鼻窦，亦可在腭和咽部,引起严重的蜂窝织炎。

鼻分泌物黏稠，黑色带血。

局部检查有黑色坏死区域。

有鼻窦炎、硬腭上腐痂。

X线检查鼻窦模糊有液平面，偶在鼻两侧可触及硬的边缘清楚的肿块。

患者最初症状多为一侧头痛、鼻或鼻窦疼痛充血、流血清样或黑色鼻涕，常有发热。

中枢神经系统曲霉菌病【疾病名称】【标准名称】中枢神经系统曲霉菌病【英文名】Central Nervous System Aspergillosis【概述】侵袭性曲霉菌病的一种，其颅内侵犯迅速，危害大，患者常病情危重，治疗效果不佳。

【发病机制】【病因】曲霉菌广布自然界，存在土壤、空气、植物、野生或家禽动物及飞鸟的皮毛。

也常见于农田、马棚、牛栏、谷仓等处。

可寄生于正常人的皮肤和上呼吸道，为条件致病菌。

一般正常人对曲霉菌有一定的抵抗力，不引起疾病。

曲霉菌病大多为继发性，当机体抵抗力降低时，病原菌可经皮肤黏膜损伤处或吸入呼吸道，进而进入血液循环到其他组织或器官而致病。

过敏体制者吸入曲霉菌孢子可触发IgE介导的变化反应而支气管痉挛。

【病理】病变早期为弥漫性浸润渗出性改变；晚期为坏死，化脓或肉芽肿形成。

病灶内可找到大量菌丝。

菌丝穿透血管可引起血管炎、血管周围炎、血栓形成等，血栓形成又使组织缺血、坏死。

【诊断】【病史要点】无特异性，起病表现为不明原因的发热、中性粒细胞减少、鼻腔及鼻窦局部侵犯、阻塞、坏死、结痂【症状要点】病变可向眶内侵犯；可迅速向颅内侵犯，出现定向障碍、颅神经受累、偏瘫或癫痫发作等症状。

【辅助检查】【实验室检查】血、胸水、脑脊液及脑脓液培养均可见曲霉菌。

【影像学检查】!肺CT特点为双肺多个团状影，边界清楚。

脑MRI及CT可见多个囊性病灶。

【治疗】【一般治疗】1、积极治疗原发并，去除病因。

2、严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征，尽可能少用或不用这些药物。

3、加强护理和支持疗法，补充维生素和微量元素。

【药物治疗】二性霉素B为多烯类抗生素与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性，使菌体破坏，起杀菌作用。

是目前治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病的首选药物，对曲霉素菌病效果较差。

（1）静脉滴注：开始义用小量，每日0.1mg/kg，如无不良反应，渐增至每日1—1.5mg/kg，疗程1—3个月。

毛霉菌感染及其治疗方法毛霉菌（Mucor）属、接合菌亚门广泛分布于自然界，为腐生性真菌，具有较强的分解蛋白质能力，常引起食物霉变。

是一种条件致病性真菌，只有当机体免疫力低下并极度虚弱时才引起人体致病。

生活中，在我们的周围存在着各种类型的病菌，而对于一些免疫力与抵抗力较低下的人来说，是特别容易受到霉菌感染的，目前来说，毛霉菌感染的主要菌种就是丝生毛霉菌，专家介绍，如果患者不及时治疗，那么最终就会破坏血管壁，进而引起组织出现坏死，其后果是相当严重的。

一、毛霉菌感染的生物学特征毛霉菌为多细胞真菌，菌丝无隔，分枝呈直角，菌丝体上生长出孢子囊梗，顶端生成球形孢子囊，内含大量的孢子囊孢子。

在SDA培养基上，25℃或37℃下生长迅速，形成白色丝状菌落，形成孢子后菌落变成灰褐色。

毛霉菌既有无性繁殖，也有可性繁殖。

菌丝无隔、多核、分枝状，在基物内外能广泛蔓延，无假根或匍匐菌丝。

不产生定形菌落。

菌丝体上直接生出单生、总状分枝或假轴状分枝的孢囊梗。

各分枝顶端着生球形孢子囊，内有形状各异的囊轴，但无囊托。

囊内产大量球形、椭圆形、壁薄、光滑的孢囊孢子。

孢子成熟后孢子囊即破裂并释放孢子。

有性生殖借异宗配合或同宗配合，形成一个接合孢子。

某些种产生厚垣孢子。

毛霉菌丝初期白色，后灰白色至黑色，这说明孢子囊大量成熟。

毛霉菌丝体每日可延伸3厘米左右，生产速度明显高于香菇菌丝。

二、毛霉菌感染的疾病由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌种为丝生毛霉菌(M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。

多继发于糖尿病或其他慢性消耗病，病呈急性；症状严重者可以致死。

依据临床表现分：1.脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，副鼻窦沿小血管到达脑部，引成血栓及坏死。

2.肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞及血栓形成。

3.胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、食道及胃亦可累及。

三、毛霉菌感染的疾病检验取病变组织直接镜检，可见无隔菌丝，与曲霉菌比较，菌丝较粗大，分枝少，孢子亦不多，标本接种于沙保氏培养基上生长的菌落，开始为白色，以后渐变灰黑色，菌丝体可长出孢子柄，末端生有孢子囊孢子，有时偶可看到接合孢子。

鼻眶脑毛霉菌病诊断及治疗（附1例报告）毛霉菌病是由毛霉菌引起的一种机会性严重感染, 主要表现为急性化脓性炎症, 临床表现无特异性, 主要因感染部位而呈现不同症状。

由于人口老龄化、抗菌药物广泛使用、糖尿病、酸中毒、器官移植及免疫抑制剂应用等危险因素的存在, 使该病的发病率呈上升趋势[1]。

鼻眶脑毛霉菌病(rhino-orbitocerebral mucormycosis, ROCM) 是真菌在侵犯鼻腔、鼻窦粘膜的同时伴有眼眶和颅内的侵犯[2]。

起病较急, 病情较重, 死亡率高, 多难以早期诊断而延误治疗时机。

现报道1例ROCM患者, 同时回顾近些年国内外关于该病的文献报道, 并对临床表现和实验室检查加以分析, 希望能对该病的早期发现有所帮助。

1临床资料患者, 男, 22岁, 以“头晕、头痛、发热15d”之主诉入院。

患者15d前受凉后出现头晕、头痛, 咽痛, 伴发热, 体温最高达40.5℃, 恶心、呕吐, 意识模糊, 四肢无力, 口角歪斜, 言语不清, 左眼肿痛, 视物模糊, 口腔溃疡, 在当地医院查随机血糖高达18mmol/L;头部MRI示:左侧颞叶、左侧小脑及桥脑左侧见斑点状异常信号影;眼眶CT示:双眼球及眼眶CT 平扫未见异常, 双侧蝶窦、左额筛窦及上颌窦炎;脑脊液检查中糖、氯化物升高, 潘氏试验(+) , 细胞总数220×106/L, 单核细胞数55×106/L, 中性粒细胞比率45%, 淋巴细胞比率55%。

诊断为: (1) 颅内侵袭性真菌感染, 海绵窦综合征; (2) Ⅰ型糖尿病并酮症酸中毒; (3) 颅内静脉血栓待排; (4) 真菌性败血症; (5) 左上颚真菌感染。

给予伊曲康唑、利巴韦林、阿昔洛韦、左氧氟沙星、头孢尼西钠、头孢他啶、甲泼尼龙琥珀酸钠、甘露醇、呋塞米、依达拉奉等药治疗后体温逐渐降至正常, 头晕、头痛症状减轻, 神志转清, 但左眼肿痛及口腔溃疡症状无明显改善, 故转诊至我院。

毛霉菌病毛霉菌病以前称为接合菌病，是由毛霉目真菌引起的一类条件致病性真菌病，主要影响免疫功能低下者，可引起各种类型感染，具有起病急、进展快和病死率高的特点。

毛霉菌病治疗的关键是早期积极外科清创以及高剂量的静脉抗真菌治疗。

流行病学和危险因素毛霉菌病是由多种真菌感染引起的一种侵袭性真菌病，包括根霉属，毛霉属，犁头霉属和被孢霉属，以前两者最为常见。

由于癌症以及移植患者寿命的延长使免疫抑制状态的人群比例增加以及各种自身免疫性疾病应用免疫抑制药物的适应证不断扩大，毛霉菌病的发病率也在增加。

毛霉菌病的主要感染途径为空气中的孢子吸入，其他途径还包括直接摄入和皮肤接触。

主要危险因素包括糖尿病、肿瘤化学或免疫治疗、实体器官和造血干细胞移植（HSCT）、烧伤、肝硬化和艾滋病以及粒细胞减少等。

糖尿病酮症酸中毒以及接受铁螯合剂去铁胺治疗的透析患者也更易患毛霉菌病。

临床表现毛霉菌病的感染部位包括肺、中枢神经系统、副鼻窦、胃肠道和皮肤。

临床表现多种多样且在很大程度上取决于感染途径和易感疾病。

鼻脑型主要症状集中于头面部，感染可始于鼻塞或流涕，进而发展为面部麻痹、视力模糊、眼痛、复视以及发热、头痛等。

心肺型的症状主要集中在胸部，主要表现为发热、咳嗽咳痰、胸痛、咯血和呼吸困难等。

皮肤毛霉菌病患者多有外伤、烧伤等皮损情况，可表现为皮肤斑块，肿胀和坏死等。

胃肠型较少见，多见于严重营养不良和胃肠功能紊乱者，常有腹痛、呕吐、腹泻、便血等。

播散型毛霉菌病可能起源于任何感染的原发部位，主要指两个或以上器官出现感染。

诊断评估毛霉菌病常规血液学检查很少有诊断意义，但出现中性粒细胞减少是一个相关的危险因素。

影像学检查对于疾病的评估非常重要，可检查疑似毛霉菌病的区域，特别是大脑、副鼻窦、肺部和腹部等。

考虑到毛霉病进展迅速，建议每周进行1次CT扫描，尤其是对于病情不稳定的患者。

鼻脑型毛霉菌病CT扫描有助于评估邻近结构，如眼和大脑，CT表现为空腔黏膜软组织水肿，鼻窦粘骨膜增厚，骨侵蚀和眼眶侵犯等。

中枢神经系统感染中枢神经系统感染包括脑膜炎(脑膜或脊膜的炎症)，大脑炎(中枢神经系统受到细菌侵犯出现的脑部临床表现)，脑炎(中枢神经系统病毒感染引起的脑部临床表现)，脓肿以及蠕虫感染。

中枢神经系统对各种病原体的侵犯有较强的抵抗力，但是脑和脊髓一旦受到感染则后果非常严重。

简介中枢神经系统的感染性疾病，按病因分有病毒、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫等引起的疾病。

中枢神经系统对各种病原体的侵犯有较强的抵抗力，但是脑和脊髓一旦受到感染则后果非常严重。

如脑（脊）膜炎，通常由细菌或病毒感染引起。

无菌性脑膜炎有时用来指病毒引起的脑膜炎症，但也可由自身免疫反应（如发生多发性硬化）、药物副作用（如布洛芬）或骨髓腔注入化学物质引起。

脑炎是脑组织的炎症，常由病毒感染引起，也可以由自身免疫反应引起。

脓肿是局限的感染，可在身体各部位形成，包括脑。

细菌和其他感染源可通过多种途径感染中枢神经系统。

可由血行感染或直接感染通过穿通性外伤、手术或邻近组织感染蔓延入颅。

病理由于个体免疫反应的差异，同一病原体可以引起轻的、反复的甚至致死的疾病，也可以不引起疾病。

血液中的蛋白不能轻易地弥散进入CNS，因此不利于抗体的产生。

脑脊液（CSF）正常时可见到IgG及IgA但无IgM，因为IgM分子量要大些。

体液免疫反应，往往形成抗原抗体复合体。

这种反应常在血管内进行，导致神经组织内或邻近组织的严重的血管炎性反应。

炎性反应CNS感染引起的炎性反应：由于病原体的毒力及机体的反应可表现(1)化脓性炎性反应，常由于化脓性细菌引起；(2)非化脓性炎性反应，如由于斑疹伤寒；(3)出血性反应，见于炭疽及某些病毒感染时；(4)组织细胞及肉芽肿性反应，见于慢性炎症过程。

髓鞘破坏CNS感染时常有髓鞘的破坏：髓鞘的破坏可继发于神经元的受损，即神经元溶解性脱髓鞘(neuronolyticdemyelination)，另外一种称为轴周脱髓鞘（periaxialdemylination）。

中枢神经系统曲霉菌病倪品菲;范思远;李佳;有慧;赵大春;任海涛;关鸿志【期刊名称】《中国现代神经疾病杂志》【年(卷),期】2024(24)4【摘要】研究背景中枢神经系统曲霉菌感染临床罕见,本文报道1例经病理确诊的中枢神经系统曲霉菌病患者,分析其临床特点并复习文献,总结诊断与治疗要点。

方法与结果女性患者,50岁,临床主要表现为进行性四肢无力、癫痫发作、认知功能下降、性格改变,系统性炎症及免疫学指标未见明显异常,脑脊液常规、生化、细胞学、病原学检测未见明显异常;头部MRI显示双侧额顶叶异常信号伴片状、环形强化,脑膜强化;脑组织活检提示血管炎及脑组织坏死伴出血,六胺银染色可见有分隔的真菌菌丝,分叉呈45°;最终确诊为中枢神经系统曲霉菌病,经抗真菌治疗后症状好转,复查MRI病灶较前缩小。

结论中枢神经系统曲霉菌病可发生于免疫功能正常人群,临床表现缺乏特异性,脑脊液可无炎症改变,宏基因组学第二代测序可呈阴性,脑组织活检术是诊断的“金标准”,早期、足量、足疗程予以伏立康唑抗真菌治疗可以改善预后。

【总页数】7页(P258-264)【作者】倪品菲;范思远;李佳;有慧;赵大春;任海涛;关鸿志【作者单位】中国医学科学院;中国医学科学院;中国医学科学院【正文语种】中文【中图分类】R519【相关文献】1.从循证医学角度看曲霉菌病诊治策略的改变——2016年美国感染病学会新版《曲霉菌病诊治指南》解读2.含培美曲塞联合方案治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效3.马尔尼菲青霉菌病合并中枢神经系统感染致听力下降1例报告4.白血病继发毛霉菌病和曲霉菌病混合感染1例并文献复习5.窦源性颅内曲霉菌病与鼻-眶-脑毛霉菌病的临床及实验室检查特点比较因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。