透过血脑屏障的药物

各类抗菌药物的血脑屏障通透率[1]
血脑屏障通透率（%）
类别 药物
正常状态
脑膜炎症状态
青霉素类 青霉素G 7.8 氨苄西林 5 39±49 羧苄西林
15 19 甲氧西林 0.8~5 3.0~12 哌拉西林 1.8~12.4（3.4）
萘夫西林
5~27 普卡西林 0.3~23.5（4.3）
头孢菌素类 头孢噻肟 12 7~69.7（27.7）
头孢吡肟 10~15 头孢曲松
7~11 5~15 头孢他啶 2.7~12.3（5.4）
14~45 头孢呋辛 6.4~10 拉氧头孢 11~50（30） 头孢哌酮
2.9~5.9
菌丝霉素 1.1 33
林可霉素≈0 6.3
利奈唑胺70 66
氯霉素30~50 50
利福平13~42（22）
多粘菌素25
磷霉素23±7
第一类无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障（均具有较高的脂溶性）：磺胺类、氯霉素、硝咪唑类、喹诺酮类以及异烟肼等（如磺胺类、氯霉素、硝咪唑类以及异烟肼等）；由于耐药性或中枢神经系统不良反应等原因在神经外科中并不常用第二类脑膜炎症时，药物血脑屏障通透性明显增加并产生明显的抗菌效果：青霉素类、头孢呋辛、第三、四代头孢菌素类，单环β-内酰胺类、碳青霉烯类以及糖肽类抗菌药物等；有较高的安全性而广泛用于临床（β-内酰胺及酶抑制剂、第三代头孢菌素和万古霉素在神经外科使用频率较高）
第三类即使脑膜发生炎症时，药物仍不易透过血脑屏障或不能达到理想的治疗效果：第一、二代头孢菌素类(除头孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多数氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物。

[1]黄佳，等抗菌药物血脑屏障通透能力概述[J]. 药品评价,2012,9(35):32-36。

各类抗菌药物的血脑屏障通透率[1]
血脑屏障通透率（%）
类别药物正常状态脑膜炎症状态
青霉素类青霉素G7.8氨苄西林539±49羧苄西林1519甲氧西林0.8~5 3.0~12哌拉西林 1.8~12.4（3.4）
萘夫西林5~27普卡西林0.3~23.5（4.3）
头孢菌素类头孢噻肟127~69.7（27.7）头孢吡肟10~15
头孢曲松7~115~15
头孢他啶 2.7~12.3（5.4）14~45
头孢呋辛 6.4~10
拉氧头孢11~50（30）头孢哌酮 2.9~5.9
碳青霉烯类美罗培南 4.7±2.210.7~21
菌丝霉素 1.133
林可霉素≈0 6.3
利奈唑胺7066
氯霉素30~5050
利福平13~42（22）
多粘菌素25
磷霉素23±7
第一类无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障（均具有较高的脂溶性）：磺胺类、氯霉素、硝咪唑类、喹诺酮类以及异烟肼等（如磺胺类、氯霉素、硝咪唑类以及异烟肼等）；由于耐药性或中枢神经系统不良反应等原因在神经外科中并不常用第二类脑膜炎症时，药物血脑屏障通透性明显增加并产生明显的抗菌效果：青霉素类、头孢呋辛、第三、四代头孢菌素类，单环β-内酰胺类、碳青霉烯类以及糖肽类抗菌药物等；有较高的安全性而广泛用于临床（β-内酰胺及酶抑制剂、第三代头孢菌素和万古霉素在神经外科使用频率较高）
第三类即使脑膜发生炎症时，药物仍不易透过血脑屏障或不能达到理想的治疗效果：第一、二代头孢菌素类(除头孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多数氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物。

[1]黄佳，等抗菌药物血脑屏障通透能力概述[J]. 药品评价,2012,9(35):32-36如有侵权请联系告知删除，感谢你们的配合！。

青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。

氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达 2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。

舒巴坦-氨苄西林：可通过有炎症的脑脊髓膜。

哌拉西林：静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。

阿莫西林：静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。

头孢唑啉：难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。

头孢拉定：在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有 1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。

头孢克洛：在脑组织中的浓度较低。

头孢呋辛：能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。

头孢噻肟钠：脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。

头孢他啶：难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。

头孢曲松钠：能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。

头孢哌酮钠：对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。

头孢吡肟：可通过炎性血脑屏障。

亚胺培南-西司他丁钠(泰能)：难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。

美罗培南(美平)：可透过血脑屏障。

神经系统感染病症的抗生素应用指南神经系统感染病症是指由细菌、病毒或其他微生物引起的感染性疾病，如脑膜炎、脑炎和脊髓炎等。

抗生素在治疗神经系统感染病症中发挥着重要的作用，本文将为您介绍神经系统感染病症的抗生素应用指南。

一、脑膜炎的抗生素治疗1. 青霉素类抗生素：青霉素类药物是治疗脑膜炎的一线选择，如青霉素G和氨苄西林。

这些药物可通过穿过血脑屏障进入脑脊液，抑制感染的细菌生长。

通常，对于青霉素敏感的细菌菌株，青霉素仍然是最有效的治疗药物。

2. 第三代头孢菌素：对于对青霉素敏感的细菌株产生耐药性的患者，第三代头孢菌素是一种有效的替代治疗选择。

这些药物能够更好地穿透并进入脑脊液，对抗感染的细菌。

3. 氨基糖苷类抗生素：氨基糖苷类药物可用于治疗革兰阴性细菌感染引起的脑膜炎，如肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等。

尽管氨基糖苷类药物对于这些细菌菌株非常有效，但它们可能引起耳毒性和肾毒性。

二、脑炎的抗生素治疗1. 抗病毒药物：由于大多数脑炎由病毒感染引起，因此使用抗病毒药物是治疗脑炎的主要方法。

例如，在进行脑炎病毒检测后，如果发现是单纯疱疹病毒感染，应及时使用抗病毒药物，如阿昔洛韦。

2. 其他抗生素治疗：在某些情况下，如细菌性脑炎的同时感染，抗生素可以作为辅助治疗。

在选择抗生素时，应根据病原体的敏感性进行选择，如青霉素、头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。

三、脊髓炎的抗生素治疗1. 抗生素联合治疗：脊髓炎的抗生素治疗一般采用联合用药，以提高疗效并减少细菌耐药性的发生。

常见的联合治疗方案包括青霉素加头孢菌素或氨基糖苷类抗生素，具体用药方案需根据病原菌的敏感性进行个体化选择。

2. 治疗时间和剂量：在进行脊髓炎抗生素治疗时，根据病情和临床反应，使用足够的剂量和合理的时间进行治疗。

通常情况下，治疗时间至少为10天，有时可能需要更长的疗程。

四、抗生素应用注意事项1. 抗生素的使用应严格按照医生的嘱托进行，不可随意中断或更改剂量。

2. 注意过敏反应：抗生素使用过程中，有些患者可能会出现过敏反应。

帕金森病相关药品--盐酸苯海索片（安坦片）【性状】本品为白色片。

【药理毒理】本品为中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。

【药代动力学】口服后吸收快而完全，可透过血脑屏障，口服1小时起效，作用持续6~12小时。

服用量的56%随尿排出，肾功能不全时排泄减慢，有蓄积作用，并可从乳汁分泌。

【适应症】用于帕金森病、帕金森综合征。

也可用于药物引起的锥体外系疾患。

【用法和用量】口服帕金森病、帕金森综合征，开始一日1~2mg，以后每3~5日增加2mg,至疗效最好而又不出现副反应为止，一般一日不超过10mg，分3~4次服用，须长期服用。

极量一日20mg。

药物诱发的锥体外系疾患，第一日2~4mg，分2~3次服用，以后视需要及耐受情况逐渐增加至5~10mg。

老年患者应酌情减量。

【不良反应】常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等。

长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。

【禁忌】青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】慎用。

【儿童用药】慎用。

【老年患者用药】老年人长期应用容易促发青光眼。

伴有动脉硬化者，对常用量的抗帕金森病药容易出现精神错乱、定向障碍、焦虑、幻觉及精神病样症状。

应慎用。

【药物相互作用】 1、本品与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用时，可使中枢抑制作用加强。

2、本品与金刚烷胺、抗胆碱药、单胺氧化酶抑制药帕吉林及丙卡巴肼合用时，可加强抗胆碱作用，并可发生麻痹性肠梗阻。

3、本品与单胺氧化酶抑制剂合用，可导致高血压。

4、本品与制酸药或吸附性止泻剂合用时，可减弱本品的效应。

5、本品与氯丙嗪合用时，后者代谢加快，可使其血药浓度降低。

6、本品与强心苷类合用可使后者在胃肠道停留时间延长，吸收增加，易于中毒。

【药物过量】中毒症状：超剂量时，可见瞳孔散大、眼压增高、心悸、心动过速、排尿困难、无力、头痛、面红、发热或腹胀。

小分子结构修饰以改善血脑屏障渗透的策略
为了改善血脑屏障的渗透性，让小分子药物进入大脑，可以采用以下几种策略对小分子结构进行修饰：
1. 脂溶性增强：利用高脂溶性的基团如哌啶、哌嗪、苯环等修饰小分子，使其更容易透过血脑屏障。

2. 靶向运输系统：利用与血脑屏障内皮细胞特异结合的抗体、受体或肽段等，将小分子药物定向运输至脑部。

例如，利用跨膜蛋白BCRP的配体将药物与之结合，借助其运输功能进入脑部。

3. 前药策略：将小分子药物与可被脑部特异酶或羧肽酶识别的基团结合，形成前药。

前药在脑部被酶解后释放出原药，进而发挥治疗作用。

4. 纳米药物载体：利用纳米技术将小分子药物包裹在脂质体、纳米粒等载体中，通过载体表面的特异性配体与血脑屏障内皮细胞结合，实现药物的脑部靶向递送。

5. 基因治疗：通过基因工程技术将药物编码基因转入特定细胞，在脑部表达后产生药物，从而达到治疗目的。

请注意，以上策略均需进行深入研究和实验验证，以确保安全性和有效性。

同时，在实际应用中，还需要考虑成本、生产工艺等方面的因素。

DOI ：10.3969/j.issn.1672-9463.2018.05.030抗菌药物透过血脑屏障的研究进展范婷　赵志刚作者单位：100050　北京，首都医科大学附属北京天坛医院药剂科通讯作者：赵志刚，E-mail:1022zzg@中枢神经系统感染一直都是神经外科面临的一大难题，尤其在围手术期，患者一旦发生感染，将严重影响临床疗效与预后，甚至危及生命。

虽然抗菌药物广泛应用于中枢神经系统感染的治疗与预防，但由于血脑屏障的存在，部分抗菌药物难以有效通过血脑屏障进入中枢神经系统，达到有效抗菌浓度，从而影响抗感染效果。

因此，通过对抗菌药物透过血脑屏障的研究，为中枢神经系统感染的治疗与预防提供重要的理论依据和用药指导，现综述如下。

1　血脑屏障与中枢神经系统疾病的治疗血脑屏障（blood-brain barrier， BBB ）是由脑内的血管内皮细胞通过各种连接蛋白彼此紧密相连，并与周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的特殊的细胞屏障系统，用于保证大脑的能量供给和微环境的稳定[1]。

血脑屏障的存在对于中枢神经系统疾病的诊断与治疗是一把双刃剑。

一方面，血脑屏障严格限制血液中的神经毒性物质、炎症因子、免疫细胞等进入CNS，并将CNS 中的代谢产物和神经毒性物质排出脑外[2]；另一方面，血脑屏障也成为治疗药物到达脑脊液与脑组织的天然屏障，给中枢神经系统疾病的治疗带来重大挑战[3]。

2　影响药物透过血脑屏障的因素药物透过血脑屏障受多种因素的影响：①药物的理化性质：药物的分子量、脂溶性、电离程度。

一般来说，药物的分子量越小、脂溶性越高、血浆中电离程度越小的药物，更容易透过血脑屏障[4]。

②药物的血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率越低，其透过血脑屏障的能力就越高[5]。

③血浆-脑脊液pH 梯度：当脑膜发生炎症时，脑脊液的pH 值下降，使血浆-脑脊液pH 梯度增加，从而增加药物的通透率。

④脑脊液的蛋白质浓度：当脑膜发生炎症时，脑脊液中的蛋白质浓度升高，导致游离药物浓度降低，削弱其透过血脑屏障的能力[6]。

胶质母细胞瘤奇迹：纳米药物突破血脑屏障胶质母细胞瘤奇迹：纳米药物突破血脑屏障，小鼠脑瘤消失无复发我在这个领域工作了10多年，没有见过这样的事情。

美国一项新研究表明，一种新的合成蛋白质纳米粒子能够滑过小鼠几乎不可渗透的血脑屏障，可以直接向恶性脑肿瘤输送抗癌药物。

这项研究首次展示了一种可以穿过血脑屏障的静脉药物。

这项发现有朝一日可能会为治疗胶质母细胞瘤提供新的临床疗法，胶质母细胞瘤是成人最常见和最具侵袭性的脑癌，在许多国家其发病率正在上升。

如今，胶质母细胞瘤患者的中位生存期约为18个月；平均5年生存率低于5%。

结合放射疗法，研究团队的静脉注射疗法使八分之七的小鼠长期存活。

当这七只老鼠经历了胶质母细胞瘤的复发时，它们的免疫反应开始阻止癌症的再生长——而没有任何额外的治疗药物或其他临床治疗。

INC国际神经外科医生集团，致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高，同时针对高端人群及疑难手术病例，提供更好的诊疗和手术方案。

“对我们来说，这仍然是一个奇迹，”研究人员说。

“在我们期望看到一定程度的肿瘤生长的地方，当我们对小鼠进行再挑战时，它们并没有形成。

我在这个领域工作了10多年，没有见过这样的事情。

”这些发现表明，研究团队将治疗药物和纳米粒子递送方法相结合，不仅根除了原发性肿瘤，还导致了免疫记忆，或者更快地识别和攻击剩余恶性癌细胞的能力。

“这是朝着临床实施迈出的巨大一步，”该研究的资深作者之一说。

“这是第一项证明全身或静脉注射治疗药物能力的研究，这些药物也可以穿过血脑屏障到达肿瘤。

”五年前，研究人员知道她想如何针对胶质母细胞瘤。

她想阻止癌细胞发出的信号，即STAT3，以欺骗免疫细胞让它们在大脑中安全通过。

如果她可以用抑制剂关闭这条途径，癌细胞就会暴露出来，免疫系统就会消除它们。

但是她没有办法通过血脑屏障。

她参加了由拉汉领导的生物国际研究所的一个研讨会，两人讨论了这个问题。

拉汉的团队开始研究一种纳米粒子，它可以将STAT3抑制剂运送通过血脑屏障。

各类抗菌药物的血脑屏障通透率[1]
血脑屏障通透率（%）
类别药物正常状态脑膜炎症状态
青霉素类青霉素G 7.8 氨苄西林 5 39±49 羧苄西林15 19 甲氧西林0.8~5 3.0~12 哌拉西林 1.8~12.4（3.4）
萘夫西林5~27 普卡西林0.3~23.5（4.3）
头孢菌素类头孢噻肟12 7~69.7（27.7）头孢吡肟10~15
头孢曲松7~11 5~15
头孢他啶 2.7~12.3（5.4）14~45
头孢呋辛 6.4~10
拉氧头孢11~50（30）头孢哌酮 2.9~5.9
菌丝霉素 1.1 33
林可霉素≈0 6.3
利奈唑胺70 66
氯霉素30~50 50
利福平13~42（22）
多粘菌素25
磷霉素23±7
第一类无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障（均具有较高的脂溶性）：磺胺类、氯霉素、硝咪唑类、喹诺酮类以及异烟肼等（如磺胺类、氯霉素、硝咪唑类以及异烟肼等）；由于耐药性或中枢神经系统不良反应等原因在神经外科中并不常用第二类脑膜炎症时，药物血脑屏障通透性明显增加并产生明显的抗菌效果：青霉素类、头孢呋辛、第三、四代头孢菌素类，单环β-内酰胺类、碳青霉烯类以及糖肽类抗菌药物等；有较高的安全性而广泛用于临床（β-内酰胺及酶抑制剂、第三代头孢菌素和万古霉素在神经外科使用频率较高）
第三类即使脑膜发生炎症时，药物仍不易透过血脑屏障或不能达到理想的治疗效果：第一、二代头孢菌素类(除头孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多数氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物。

[1]黄佳，等抗菌药物血脑屏障通透能力概述[J]. 药品评价,2012,9(35):32-36。

西红花酸-γ-环糊精给药系统透过血脑屏障治疗阿尔茨海莫氏病西红花酸已显示出多种神经保护作用，例如抗氧化活性和淀粉样β原纤维形成抑制作用，是治疗阿尔茨海默氏病（AD）的潜在候选药物。

但是，水溶性差和生物利用度差是西红花酸制剂开发和药物应用的主要障碍。

有研究人员开发了一种适用于静脉注射的新型水溶性西红花酸-γ-环糊精包合物。

包合物对正常神经母细胞瘤细胞（N2a细胞和SH-SY5Y细胞）和AD模型细胞（7PA2细胞）无毒。

此外，与不含西红花酸的药物相比，该包合物具有更强的下调7PA2细胞系C端片段表达和淀粉样β的能力。

包合物和西红花酸都能防止SH-SY5Y细胞被H2O2损伤死亡。

药代动力学和生物分布研究表明，西红花酸-γ-环糊精包合物可以显著提高西红花酸的生物利用度，并促进西红花酸穿过血脑屏障进入大脑。

研究发现水溶性γ-环糊精包合物能帮助将西红花酸穿过血脑屏障。

这一成功将推动西红花酸在AD治疗中的进一步药物研究，并应促进对γ-环糊精与其他尚未探索的药物的研究。

西红花酸-γ-环糊精包合物的表征：FTIR是一种非常有用的工具，可用于确认包涵体中是否存在客体和宿主分子。

红外光谱比较了西红花酸，γ-环糊精，西红花酸和γ-环糊精的物理混合物以及西红花酸-γ-环糊精包含复合物。

物理混合物和夹杂物的光谱在某些方面有所不同。

对于物理混合物，特征峰是西红花酸和γ-环糊精单一化合物的峰的组合。

相反，在大约1200-900 cm−1的范围内，包合物的光谱看起来几乎与γ-环糊精的光谱相同。

但是，西红花酸的一些特征峰并没有被发现。

对西红花酸特征峰的检测表明，该包合物已成功形成。

与这些光谱一致，物理混合物和夹杂物的性质不同。

在西红花酸光谱中，在1658 cm−1处的峰对应于西红花酸中两个羧基的C = O伸展，而在1577 cm−1处的峰应与西红花酸中碳链的C = C伸展有关。

通过对包涵体谱峰的比较，可以看到峰的波数是动态变化的。

能通过血脑屏障的抗生素集团档案编码：[YTTR-YTPT28-YTNTL98-UYTYNN08]能够透过血脑屏障的抗生素青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。

氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。

舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。

哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为。

阿莫西林静脉用药2g后小时脑脊液浓度达ug/ml,为血清浓度的8-93%。

头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。

头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注, 脑脊液浓度仅有甚至不能检测到。

头孢克洛在脑组织中的浓度较低。

头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。

头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。

头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。

头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。

头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,小时的脑脊液浓度为 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。

头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。

亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。

美罗培南(美平)可透过血脑屏障。

硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。