抗心衰药物的研究进展

抗心衰药物治疗研究进展
周维伟
【期刊名称】《临床检验杂志（电子版）》
【年(卷),期】2015(004)004
【摘要】心力衰竭简称心衰,指心脏结构或功能异常所导致的心室充盈和射血功能受损,最终导致心室泵血功能下降的一组临床综合征.传统药物治疗虽极大的改善了心衰患者的病死率和预后,但心衰的治疗仍然是困扰临床工作的难题.近年来研究不断探索和研发出了一系列治疗心衰的新药物,本文将就传统和新型抗心衰药物进行系统阐述.
【总页数】4页(P1025-1028)
【作者】周维伟
【作者单位】101300 北京顺义区医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R972.1
【相关文献】
1.心衰患者采用抗心衰药物治疗的临床观察 [J], 王桂平
2.抗心衰药物治疗研究进展 [J], 周维伟;
3.抗心衰药物治疗研究进展 [J], 许红蕾;杜欣;孙婧
4.心衰患者采用抗心衰药物治疗的临床观察 [J], 王桂平
5.曲美他嗪辅助标准抗心衰药物治疗慢性心力衰竭的疗效分析 [J], 张秀华
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中医治疗慢性心力衰竭的研究进展[摘要]中医药具有悠久的历史，治疗慢性心衰，整体审查、辨证施治，拥有多途径，多靶点的优势，在改善患者临床症状、提高心功能、逆转心衰进程、提高生活质量、改善预后、延长寿命以及减少西药的副作用上发挥着重要的作用。

[关键词]慢性心力衰竭西医治疗现状中医药治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由各种病因导致心脏结构或功能异常，使心室充盈或射血能力受损，以呼吸困难、水肿、乏力为主要表现的临床综合征，是各种心脏病的危重和终末阶段[1]。

全世界有心力衰竭患者约2600万[2]，我国约450万，心衰患病率与年龄相关，超过65岁的老年群体是主要的发病人群[3]，＜60岁人群患病率＜2%，≥70岁以上将高达10%[4]。

有研究表明，未来20年内心力衰竭的患病率将增加25%[5]，死亡率占心血管疾病总死亡率的40%-50%，已成为慢性心血管疾病防治的重要内容。

各种心脏病、遗传性缺陷和全身性疾病都可导致心力衰竭的发生。

因经济发展水平和地域差异，引起心衰的主要病因也不尽相同，但主要有冠心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病、慢性阻塞性心脏病、心脏瓣膜病[6]。

一项多中心、前瞻性心力衰竭调查研究结果［7］显示，心力衰竭患者中高血压占54.6％、冠心病占49.4％，位于发病因素的前2位，并认为感染（45.9％）、劳累或应激反应（26.0％）和心肌缺血（23.1％）是引起心力衰竭加重的主要诱因。

在CHF的发生和发展过程中，对其病理生理机制的认识也不断发生着改变，但心肌重塑是最基本机制。

导致心衰进展的两个关键过程，一是心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，二是神经内分泌系统的失衡，其中肾素一血管紧张素一醛固酮(RAAS)系统激活，加强血管收缩，诱导心肌细胞凋亡从而加重心功能恶化，最终导致心衰[8]，交感神经系统过度兴奋，心率增快、心肌收缩力增强、全身外周血管收缩、回心血量增多，导致心肌肥厚，使心衰加重[9]。

慢性心力衰竭药物治疗的新进展慢性心力衰竭（CHF）是一种严重的心脏疾病，其特征是心脏无法将足够的血液泵送到身体的其他部分，导致疲劳、呼吸困难和其他严重的健康问题。

随着医学技术的不断进步，慢性心力衰竭的治疗方法也在不断发展和改进。

药物治疗一直是慢性心力衰竭治疗的重要手段之一，近年来出现了一些新的药物治疗方法，取得了一些新的进展。

本文将就慢性心力衰竭药物治疗的新进展进行介绍。

我们来看看目前慢性心力衰竭的主要治疗药物有哪些。

目前常用的心衰治疗药物主要包括ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）、ARB（血管紧张素受体拮抗剂）、β受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮受体拮抗剂等。

这些药物通过不同的途径影响心脏，帮助改善心脏的泵血功能，减轻症状，改善患者的生活质量。

近年来，一些新的药物治疗方法已经在临床上得到应用，并取得了一些新的进展。

其中最值得关注的是ARNI（血管紧张素受体-神经肽Y受体拮抗剂）。

ARNI是一种新型的心衰治疗药物，它是由血管紧张素受体拮抗剂和神经肽Y受体拮抗剂两种药物组成的复方制剂。

临床研究表明，与传统的ACEI相比，ARNI在改善心衰患者的生存率和降低再住院率方面具有明显的优势。

ARNI已经成为目前慢性心力衰竭治疗的一线药物之一。

除了ARNI之外，另一个备受关注的药物是心衰患者的新型利尿剂—血管内皮素受体拮抗剂。

血管内皮素受体拮抗剂能够通过抑制肾脏中的血管紧张素II的合成和释放，减轻心脏负担，改善心衰症状。

研究表明，血管内皮素受体拮抗剂具有比传统利尿剂更好的利尿效果，并且对心脏和肾功能的保护作用也更为明显，因此在一些难治性心衰患者中得到了有效应用。

心衰患者的免疫调节治疗也成为近年来的研究热点之一。

免疫调节治疗主要是通过调节患者的免疫系统，抑制炎症反应，减轻心脏负担，改善心衰症状。

目前已经有一些免疫调节药物在临床上得到了应用，并取得了一些初步的疗效。

虽然免疫调节治疗在心衰治疗中的地位和作用还需要进一步的研究和验证，但它的出现无疑为心衰患者的治疗带来了新的希望。

SGLT2抑制剂在慢性心衰治疗中研究进展概述（全文）心力衰竭，简称“心衰”，是各种心血管疾病的终末阶段，被称为“心血管病的最后战场”。

近期，阜外医院胡盛寿院士[1]、王增武教授[2]等发表的最新调查结果显示，在我国≥35岁居民中，加权后心衰患病率为1.3％，即大约1370万人患有心衰，相较2000 年心衰患病率增加了44％。

研究者同时指出，心血管病死亡率高居首位。

心衰患病率增长迅速，住院率和病死率居高不下，持续消耗着大量的医疗资源。

因此，新的药物作用靶点及新型药物的研发势在必行。

既往20年，金三角降低了心衰患者的死亡率，数年前ANRI对比ACEI使心衰死亡率进一步降低[3]。

SGLT2抑制剂，即钠－葡萄糖协同转运体2抑制剂，是一种新型降糖药，主要通过选择性抑制位于肾脏近曲小管的SGLT2来阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄量，从而发挥降糖作用。

目前上市的药物主要有达格列净、卡格列净和恩格列净。

上述药物在上市前进行的心血管结局研究（CVOT）显示SGLT2抑制剂可带来心血管获益。

由此，SGLT2抑制剂开始了在心血管领域的探索，并逐渐深入至慢性心衰治疗中。

本文将对SGLT2抑制剂在慢性心衰治疗中研究进展进行概述。

1 SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的心血管获益口服降糖药种类繁多，但传统降糖药物中，仅二甲双胍具有明确心血管获益。

新型口服降糖药物中，DPP4抑制剂虽证实了心血管安全性，却未证实心血管获益。

GLP1受激动剂也仅有部分研究显示了其对心血管的保护作用。

但是，目前公布的所有SGLT2抑制剂相关CVOT研究却一致显示SGLT2抑制剂可带来明确心血管获益。

1.1 SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究主要包括EMPA－REG OUTCOME[4]、CANVAS Program[5]、DECLARE－TIMI58[6]和CREDENCE[7]研究。

2015年公布的EMPA－REG OUTCOME研究[4]显示，恩格列净能在标准治疗的基础上，显著降低MACE事件（即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险达14％(P=0.04) ，降低全因死亡风险达32％（P＜0.001），同时能够降低心血管死亡风险达38％(P＜0.001)。

新活素治疗心力衰竭的研究进展姚舜杰;王翠艳【摘要】目前，心血管类疾病已经成为严重威胁人类健康与社会劳动能力的疾病之一。

心力衰竭出现在各类心脏疾病终末期，可通过利尿剂、扩血管药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）拮抗剂、正性肌力药等进行治疗。

然而，这些传统药物的治疗效果较单一，且不良反应较多。

脑钠肽为心肌细胞合成、分泌的一种肽类激素，它不但可以评判心衰的进程和预后的判断，并在急性心衰治疗方面具扩管、利钠利尿、拮抗RAS等作用。

新活素作为和内源性脑钠肽具有相同结构的人工合成的肽类激素，本文对新活素在治疗心力衰竭中的研究进展进行综述。

【期刊名称】《心血管病防治知识（下半月）》【年(卷),期】2016(000)009【总页数】3页(P152-154)【关键词】新活素;心力衰竭;研究进展【作者】姚舜杰;王翠艳【作者单位】上海市黄浦区东南医院，上海200023;上海市黄浦区东南医院，上海200023【正文语种】中文心力衰竭（心衰）是因心脏结构或者功能异常造成的射血能力和心室充盈受损，导致心室泵血的功能下降的综合征，是各类心脏疾病终末期，预后不良，死亡率高。

心衰的治疗原则［1］是：在早期预防、治疗可造成心脏功能受损的各类原发疾病，来防止和延缓心衰发生，是治疗心衰的关键；控制、缓解心衰患者临床症状，改善长期预后及降低死亡率。

药物治疗主要采用利尿剂、扩血管药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）拮抗剂、正性肌力药等进行治疗。

目前，传统抗心衰药物虽可缓解其症状，但由于急性心衰发作而致的患者致残率和死亡率却非常高。

2001年，新活素作为治疗心衰的新型药物成功上市；2010年5月，纳入到我国的国家心衰防治指南［2］。

新活素可扩张血管、排钠、利尿作用，同时明显抑制交感神经及RAS，从而迅速、有效地改善患者临床症状，特别是对血压升高所致的急性心衰效果尤为显著，大大降低致残率和死亡率，同时又可提高慢性心衰患者的运动耐量与生活质量。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展1. 血管紧张素受体与心力衰竭血管紧张素受体（Angiotensin Receptor, AR）在心力衰竭的发生、发展过程中起着重要的作用。

血管紧张素通过激活相关的受体，导致心肌细胞的收缩和心血管紧张素的释放，从而引起血管收缩、血容量增加、心肌重构等一系列不良反应。

血管紧张素受体的过度激活会导致心力衰竭的进展，抑制血管紧张素受体的方法成为了心力衰竭治疗的重要手段之一。

2. 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的作用机制血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）是一类新型的治疗心力衰竭的药物。

它不仅能够抑制血管紧张素受体的活性，还能够抑制脑啡肽酶的活性。

脑啡肽是一种对血管紧张素具有拮抗作用的物质，其抑制作用可以弥补单纯抑制血管紧张素受体所带来的不足。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂可以在多个层面上发挥治疗心力衰竭的作用。

3. 临床研究进展近年来，关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的临床研究取得了一些重要的进展。

PARADIGM-HF试验是迄今为止最大规模的关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的临床试验，该试验证实了该类药物在治疗心力衰竭中的显著效果。

通过与ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）的比较，PARADIGM-HF试验显示，使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的患者较ACEI组患者在心力衰竭恶化风险降低20%，心衰住院率减少21%，和全因死亡率也减少了20%。

而最新的PARAGON-HF试验则证实了在收缩功能不全的心衰患者中，使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂较ACEI组患者减少了心衰住院率，并趋向减少全因死亡率。

以上试验结果表明，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭的治疗中具有一定的优势。

4. 未来研究方向在临床实践中，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂广泛应用的前景十分广阔。

诺欣妥——心衰治疗的划时代进展重庆合川人民应用曹优文心力衰竭（心衰）是多种心血管疾病的最终结局，而且一直是心血管领域尚未被征服的“挑战”。

心力衰竭的治疗经历了从旨在改善短期血液动力学状态（强心、利尿、扩血管）转变为长期的修复性策略，也就是从洋地黄到神经内分泌抑制剂的重大变迁，从而实现了心力衰竭治疗较大获益。

现在认为心力衰竭的发生发展，神经内分泌激活发挥着重要的作用，因此，抑制神经内分泌激活是近20年来心力衰竭药物治疗的重大进展，RAS抑制剂、交感神经抑制剂因此走进心力衰竭治疗的舞台中央。

ACEI、ARB、BB、醛固酮受体拮抗剂近几年无论是使用率，达标率都稳步增加，心力衰竭的预后也得到了极大改善。

但是，是不是心力衰竭就被我们攻克了呢？没有！实际上至从ACEI;BB;MRI后上世纪90年代至本世纪初，心力衰竭的治疗遇到侄楛,没有发展和进展。

心力衰竭的治疗仍然需要进一步优化.那么,心力衰竭治疗怎么样优化呢?实际上心力衰竭诊断和治疗，亟须转变理念好在ARNI的出现心力衰竭的诊治——柳暗花明又一村我们今天就一同来回顾一下ARNI走过的历程2014 ESC发布PARADIGM-HF试验，在心力衰竭领域激起一层涟漪，研究中位随访27个月，提前终止试验。

结果显示：主要终点事件减少20%，心血管死亡减少20%，全因死亡减少16%，再住院率减少21%。

研究提示，诺欣妥降低心血管死亡和心力衰竭再住院显著优于ACEI。

PARADIGM-HF试验是心力衰竭治疗中重要的里程碑，诺欣妥双重阻断RAS和NPS降解所获得的惊喜促使2016,2017ESC\ACC 重新修订了心力衰竭治疗指南，对于2—3级心功能的慢性心力衰竭，如果能耐受ACEI,ARB，推荐使用ARNI替代，进一步降低心力衰竭再住院率预死亡率。

那么，急性心力衰竭血流动力学稳定后启动抗RASS治疗时，直接应用ARNI替代传统ACEI,ARB是否可以呢？2018AHA/ACC,发布了PIONEER-HF研究沙库巴曲缬沙坦对于ADHF住院患者，无论既往有无心衰病史，患者血流动力学稳定后院内起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗8周可较依那普利进一步降低NT-proBNP水平（46%/25%）、减少心衰再住院率。

心力衰竭治疗新进展（完整版）心力衰竭（Heart failure，HF）是一类影响着全球2600多万患者的临床综合征，是多种疾病的终末阶段，是心血管疾病系统最难攻克的战斗堡垒之一。

关于其治疗，近年来虽有了长足的进步，但患者年病死率、再住院率仍居高不下，患病率仍在升高。

随着今年多个临床试验结果的公布及相关指南的颁布，心衰在药物及器械等治疗方面均有新的进展，现对其进行一一总结归纳。

一、药物相关治疗进展1.SGLT-2抑制剂在心衰患者中的应用2016年发布ESC急慢性心力衰竭诊治指南的心衰指南已经明确了恩格列净的地位与作用，此后新出现的研究成果进一步验证了SGLT-2抑制剂在心衰中的作用。

这其中的支撑试验如下几个。

EMPA-REG OUTCOME是一个多中心、随机、双盲的临床试验。

该研究结果表明，SGLT-2抑制剂恩格列净，对2型糖尿病合并心衰的患者，可以明显降低该类患者的心血管事件，改善预后。

该研究共入组7020例患者，在基于指南指导的心衰治疗方案基础上每人服用10或25mg的恩格列净或安慰剂。

随访3年后，结果显示恩格列净明显与心血管疾病的死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中及全因死亡率相关，同时也有一个心衰相关的住院率的明显降低。

不足之处在于，与对照组相比泌尿系感染率的增加。

CANVAS研究是应用SGLT-2抑制剂卡格列净对2型糖尿病合并心血管风险患者的研究。

该研究有10142例患者2型糖尿病合并心血管疾病风险。

这些患者随机分为卡格列净100或300mg或安慰剂，平均随访188周。

研究结果提示卡格列净与心血管疾病死亡率的降低及非致死性心肌梗死、非致死性卒中率的降低密切相关。

同时也显示术心衰相关的住院率与卡格列净明显相关。

DECLARE TIMI-58 临床试验是基于达格列净进行的。

该研究结果提示，达格列净的应用降低了心衰和并2型糖尿病患者的死亡率、住院率。

在其亚组分析结果中提示，达格列净还能降低糖尿病合并心梗患者的心血管死亡及心衰发生率。

急性心衰患者的药物治疗策略及进展心力衰竭按病程分为失代偿（急性心衰）阶段及代偿（慢性稳定性心衰）阶段，临床上以急性左心衰竭最为常见，指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低或舒张功能下降、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心源性休克的临床综合征。

急性心衰是年龄＞65岁患者住院的主要原因，其中15％～20％为新发心衰，大部分则为原有慢性心衰的急性加重，即急性失代偿性心衰。

急性心衰预后很差，常危及生命，住院病死率为3％，6 个月的再住院率约50％，5 年病死率高达60％。

“及时治疗（Time - to - Treatment）”的理念在急性心力衰竭中非常重要，所有怀疑为急性心力衰竭的患者必须紧急施救和尽早接受合理治疗。

治疗方面还存在某些不规范现象，包括血管扩张药物、正性肌力药物和利尿剂使用，需要加强心衰药物治疗的规范化应用。

急性心衰的药物治疗1、急性心力衰竭的治疗原则包括：控制基础病因和去除引起心力衰竭的诱因；缓解各种严重症状；稳定血流动力学状态；纠正水、电解质紊乱和维持酸碱平衡；保护重要脏器如肺、肾、肝和大脑，防止功能损害。

2、急性心力衰竭治疗目标：依据心力衰竭的不同阶段而不同，早期急诊抢救阶段以迅速稳定血流动力学状态、纠正低氧、改善症状、维护重要脏器灌注和功能、预防血栓栓塞为主要治疗目标。

3、急性心衰的药物治疗3.1利尿剂（Ⅰ，B）：有液体潴留证据的急性心衰患者均应使用利尿剂。

首选静脉襻利尿剂，如呋噻米、托拉塞米、布美他尼，应及早应用。

既往没有接受过利尿剂治疗的患者，宜先静脉注射呋噻米20～40 mg（或等剂量其他襻利尿剂）。

如果平时使用襻利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过长期每日所用剂量。

需监测患者症状、尿量、肾功能和电解质。

可选择推注或持续静脉输注的方式，根据患者症状和临床状态调整剂量和疗程。

沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心力衰竭的研究进展叶玲1，苟春丽2，马梅芳1，闫静1，黄梦洁1，于晓丹1，刘永铭2*（1. 兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2. 兰州大学第一医院 老年心血管科 甘肃省老年疾病临床医学研究中心，甘肃 兰州 730000）摘　要：心力衰竭（简称心衰）是各种心脏疾病发展的终末阶段，心衰患者应用临床指南推荐方案治疗的预后往往仍欠佳。

沙库巴曲缬沙坦是一种治疗心衰的新药，多个临床试验已证实其对射血分数降低的心衰疗效较好。

与射血分数降低的心衰类似，射血分数保留的心衰发病率高，预后差，起病隐匿、异质性大，尚无统一有效的治疗指南或共识。

目前，对于沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心衰的研究进展及机制缺乏整体认知，因此本文对相关研究进行综述，以期为射血分数保留的心衰的病理机制探索和治疗方案制定提供参考。

关键词：沙库巴曲缬沙坦；血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；射血分数保留；心力衰竭中图分类号：Ｒ５８７．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－１０７０（２０２１）０４－０３７０－０５doi:10.3969/j.issn.1008-1070.2021.04.006进展进行综述，以期为HFpEF 的治疗提供新思路。

１　沙库巴曲缬沙坦的药效学及药代学特点沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制（angiotensin receptor neprilysin inhibitor ，ARNI ）类代表药物，由血管紧张素受体抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶（neprilysin ，NEP ）抑制剂沙库巴曲按1:1的比例混合而成[9-11]。

因此，该药具有抑制NEP 和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system ，RAAS ）的双重作用，可通过利钠利尿、舒张血管、逆转心室重构等多种方式影响心衰的发生、发展及预后。

1.1 药效学　作为血管紧张素受体和NEP 的双重抑制剂，沙库巴曲缬沙坦通过多种机制联合发挥其药理作用。

抗心衰药物治疗研究进展周维伟1周维伟，本科，药师。

主要从事临床药物监测及合理应用方面的相关研究。

[摘要] 心力衰竭简称心衰，指心脏结构或功能异常所导致的心室充盈和射血功能受损，最终导致心室泵血功能下降的一组临床综合征。

传统药物治疗虽极大的改善了心衰患者的病死率和预后，但心衰的治疗仍然是困扰临床工作的难题。

近年来研究不断探索和研发出了一系列治疗心衰的新药物，本文将就传统和新型抗心衰药物进行系统阐述。

[关键词] 心力衰竭；药物治疗[中图分类号] R972.1 [文献标志码] A [文章编号] 2095-2775（2015）04-1025-04Research Advances in Drug Therapy for Heart failure[Abstract ] Heart failure, a clinical syndrome of abnormal structure or function of the heart caused by ventricular filling and ejection function impaired, resulting in decreased ventricular pump function.Although conventional drug therapy greatly improved the mortality and prognosis of patients with heart failure, the treatment of heart failure continues to be clinical problems. Recent studies explore and develop a series of new drugs to treat heart failure; this article will systematically summarize the traditional and new drugs treatment.[Key words ] heart failure; drug treatment[作者简介] 周维伟，本科，药师。

左西孟旦治疗心力衰竭研究进展朱子雄,李学文摘要 综述左西孟旦治疗心力衰竭病人的临床研究进展㊂心力衰竭是各种心脏疾病发展的晚期阶段,死亡率和再住院率一直位于各类心血管疾病的首位㊂传统正性肌力药物存在增加心肌耗氧量,引起心肌细胞钙超载等问题,易导致心肌缺血及恶性心律失常的发生,使其临床应用受到限制㊂左西孟旦作为一种新型的钙离子增敏剂,具有增强心肌收缩力及扩张血管的双重作用,且可以有效地改善心肌缺血,抑制神经体液机制的异常激活及心室重塑,从多个途径延缓心力衰竭进展,同时对于心力衰竭病人的远期预后无负面影响㊂关键词 心力衰竭;左西孟旦;急性心力衰竭;右心衰竭;难治性终末期心力衰竭;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.05.019 心力衰竭是指各种心脏结构或功能性疾病损伤心室收缩㊁舒张功能,从而导致器官㊁组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征㊂2019年一项流行病学调查显示,在我国ȡ35岁的成年人中,心力衰竭的患病率为1.3%[1]㊂心力衰竭发病率㊁病死率高,一直是心血管疾病需要攻克的难题㊂目前,心力衰竭病人仍以药物治疗为主要手段,其中正性肌力药物为不可或缺的一部分,但已有研究报道洋地黄类药物及磷酸二酯酶抑制剂为代表的传统正性肌力药物会增加心力衰竭病人的心肌顿抑及恶性心律失常的发生,且对远期预后并无益处[2]㊂左西孟旦作为一种新型的正性肌力药物,兼具钙离子增敏剂和钾通道开放剂的作用,能够改善心力衰竭病人的血流动力学和缓解临床症状,不易导致恶性心律失常,较传统正性肌力药物相比更具有治疗心力衰竭的优势[3]㊂为此,本研究对左西孟旦治疗心力衰竭的研究进展进行综述㊂1 左西孟旦生物学效应1.1 增加肌钙蛋白对Ca 2+敏感性 左西孟旦及其代谢产物OR -1896直接与心肌细胞中的肌钙蛋白C 相结合,使Ca 2+诱导心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定,提高了钙肌丝反应性,增强了心肌收缩力,而不通过膜去极化所致的Ca 2+内流,所以不增加细胞内Ca 2+浓度,不引起细胞内钙超载[4-5]㊂还应注意的是,舒张期时细胞内Ca 2+水平降低,左西孟旦与肌钙蛋白C 的结合作用减弱,因此,不会影响心肌舒张功能[6]㊂通过其独特Ca 2+增敏作用,在增强心基金项目 国家自然科学基金项目(No.82170398)作者单位 山西医科大学第三临床医院,山西白求恩医院,山西医学科学院,同济山西医院,华中科技大学同济医学院(太原030032)通讯作者 李学文,E -mail :********************引用信息 朱子雄,李学文.左西孟旦治疗心力衰竭研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(5):863-865.肌收缩力的同时不增加心肌细胞耗氧量增加,没有细胞内钙超载所致的心律失常问题,亦不会对心肌舒张功能产生影响㊂1.2 扩张血管作用 左西孟旦通过激活三磷酸腺苷依赖性K +通道,增加K +外流,使细胞膜超极化,引起细胞膜电压依赖性Ca 2+通道关闭,钠钙交换通道激活,使Ca 2+内流减少,从而引起血管扩张[7],而三磷酸腺苷(ATP )依赖性钾通道广泛存在于人体外周血管㊁冠状动脉和微血管上㊂另一方面,Grossini 等[8]在左西孟旦干预的猪冠状动脉内皮细胞中发现,ATP 依赖性K +通道激活后,一氧化氮(NO )的生成较前增加,也可起到扩张冠状动脉作用,推测与蛋白激酶B (Akt )㊁细胞外调节蛋白激酶(ERK )和p38等信号转导分子相关㊂通过其血管扩张作用,可降低心脏后负荷㊁增加冠状动脉灌注,改善心力衰竭病人临床症状,对缺血心肌起到保护作用㊂1.3 降低炎性细胞因子㊁抗氧化作用 心肌重构是促使心力衰竭进展及恶化的主要机制,炎性细胞因子㊁氧化应激在心肌重塑中起重要作用㊂左西孟旦可降低心力衰竭病人脑钠肽(BNP )㊁白介素-6(IL -6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和C 反应蛋白(CRP )等炎性因子及氧化产物的水平[9],从而发挥降低炎症反应㊁抑制氧化应激的作用,从神经体液途径抑制心肌重塑,延缓心力衰竭恶化㊂1.4 抑制磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)活性 左西孟旦及其代谢产物OR -1869可以高度选择性地抑制PDE Ⅲ异构体活性,减少心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP )水解,促进电压门控钙通道磷酸化,促进钙离子进入细胞内,增强心肌收缩力,增加心排血量[10]㊂Maack 等[11]提出,左西孟旦的正性肌力作用是由PDE Ⅲ抑制与钙增敏效应协同产生,且在β-肾上腺素能受体低激活时(如药物性β-受体阻断期间),钙增敏机制更为重要㊂左西孟旦的这种高度选择性也解释了其在通过抑制㊃368㊃中西医结合心脑血管病杂志2023年3月第21卷第5期PDEⅢ发挥强心作用时,并不会像米力农(非选择PDF 性抑制剂)产生细胞内钙超载㊂1.5心脏保护作用左西孟旦通过改善心肌组织灌注(增加冠脉血流量)及降低心脏前后负荷发挥心脏保护作用㊂实验证实,还可通过激活心肌细胞线粒体ATP敏感性钾通道,抑制Na+-H+交换,在氧化应激㊁缺血再灌注等情况下提供心肌保护作用[12]㊂Ⅰ型钠-氢交换剂(NHE-1)是心肌细胞中重要的排酸剂,缺血前使用NHE-1抑制剂可减少梗死面积㊁心肌顿抑及心律失常,但ATP依赖性钾通道与NHE-1间的相互作用目前尚不明确㊂此外研究证实左西孟旦也可降低可溶性凋亡信号分子Fas/Fas配体抑制心肌凋亡[13],证实左西孟旦对于心脏的远期保护作用㊂2左西孟旦在心力衰竭中的应用及研究进展2.1在急性心力衰竭中的应用大量临床试验已证实左西孟旦与安慰剂或多巴酚丁胺相比,可显著增加急性心力衰竭病人心排血量和每搏输出量,降低肺毛细血管楔压㊁平均动脉压㊁右心房压力及总外周阻力,能明显改善病人心力衰竭症状[14-15]㊂几项大型的随机试验研究了左西孟旦对于急性心力衰竭病人再住院率及死亡率的影响㊂RUSSLAN研究[16]进行的双盲㊁随机㊁对照试验中,纳入了504例急性心肌梗死引起的心力衰竭病人,研究显示在左西孟旦输注期间及输注结束后24h内,左西孟旦组病人死亡和心力衰竭恶化的风险明显低于对照组,同时该研究对入组病人进行了长达180d的远期随访,与安慰剂组相比,左西孟旦组14d时的死亡率较低,但在随访结束时,死亡率及再住院率与安慰组比较差异无统计学意义㊂而在LIDO试验中,与多巴酚丁胺相比,左西孟旦组病人在1个月和6个月的死亡率均较低[17]㊂Landoni等[18]对45项研究进行了荟萃分析,结果显示,与多巴酚丁胺和安慰剂相比,左西孟旦治疗病人的死亡率显著降低㊂左西孟旦凭借其独特的钙离子增敏及扩血管作用,可以改善急性心力衰竭病人临床症状,但对于其远期预后,仍需要多项大型实验来验证㊂2.2在肺动脉高压致右心衰竭中的应用左西孟旦对单纯右心衰竭病人的疗效尚不明确,一些小规模的研究进行了探讨,但存在样本量小㊁入组病人缺乏特异性等缺点,且最后的研究结果也相互矛盾㊂在几项动物实验中首先报道了左西孟旦对肺动脉高压所致右心衰竭的作用,通过结扎肺动脉㊁肺动脉栓塞或缺氧性肺血管收缩引起的右心衰竭动物模型,急性期给予左西孟旦可以扩张肺血管,减轻右心室后负荷同时改善右室的收缩功能,最重要的是可以恢复右心室-肺动脉偶连[19-20]㊂Revermann等[21]的研究发现,左西孟旦可以通过抑制肺动脉平滑肌的增殖,减轻肺血管增厚和右室肥大来延缓右心衰竭的进展㊂此外国内一项随机试验纳入了45例肺动脉高压所致右心衰竭的病人,结果显示,与安慰剂治疗比较,左西孟旦组在Borg呼吸困难评分㊁6min步行试验㊁N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)明显改善,且在输注后7d,右心室舒张末期内径较治疗前缩小[22]㊂由于左西孟旦在肺动脉高压所致右心衰竭的研究中纳入病人数量较少,且尚缺乏远期随访,因此,仍需要进一步研究证明左西孟旦在右心衰竭的临床疗效及远期预后㊂2.3在难治性终末期心力衰竭中的应用对于难治性终末期心力衰竭病人,除指南推荐的药物治疗外,特定的治疗方案有限,且无法缓解此类病人的疾病进展,而更复杂治疗方案,如心脏移植(HTx)及左心室辅助装置(LVAD)植入仅适用于少数病人㊂2014年由30名专家共同对包含500例病人的9项研究进行分析,结果表明,在终末期心力衰竭病人中重复使用左西孟旦可改善血流动力学㊁临床症状㊁再住院率及生物标志物,但对死亡率的影响尚未达成一致[23]㊂来自欧洲狮心(LION-HEART)的一项双盲㊁随机对照试验将70例终末期心力衰竭病人分为两组,试验组病人在门诊接受每2周1次的左西孟旦输注,对照组给予安慰剂治疗,在持续12周的治疗期间,试验组病人NT-proBNP 水平显著低于对照组,且试验组病人的再住院率低于对照组,同时对受试者进行了健康相关生活质量HRQoL评分,试验组病人生活质量下降程度低于对照组[24]㊂目前已有的证据表明,重复使用左西孟旦作为一种新的治疗方案,可以改善终末期心力衰竭病人临床症状,降低再住院率,改善病人生活质量㊂同时,一些更大型的实验正在进行,进一步研究这种新的治疗方案对终末期心力衰竭病人的远期预后是否有益㊂3小结与展望左西孟旦目前在临床中主要应用于急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代偿发作,对于稳定期的慢性心力衰竭㊁右心衰竭㊁终末期心力衰竭及急性心肌梗死所致心力衰竭,目前研究尚缺乏,且指南尚未推荐在这几类病人中使用㊂此外,左西孟旦对于各类心力衰竭病人远期预后的影响证据不足,需要进一步的临床试验来研究其是否可以改善心力衰竭病人存活时间及死亡率㊂左西孟旦作为新型的正性肌力药物,具备增加心㊃468㊃C H I N E S EJ O U R N A L O FI N T E G R A T I V E M E D I C I N E O N C A R D I O-C E R E B R O V A S C U L A R D I S E A S E M a r c h2023 V o l.21 N o.5肌收缩力及扩张血管的双重作用,且这种效用无需增加心肌耗氧量,也不会影响心肌舒张功能,更不会增加心力衰竭病人相关并发症的发生,在临床上具有较高的使用价值㊂现有的证据均表明,在急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代偿发作的病人中,左西孟旦可以改善临床症状,对于远期预后也无负面影响㊂同时左西孟旦有望成为治疗肺动脉高压所致右心衰竭的潜在新药物,虽然目前尚无有力证据支持,但一些大型的随机临床试验正在进行㊂此外,现阶段的研究已从生物标志物㊁心脏结构㊁再住院率及生活质量等方面证实了重复使用左西孟旦治疗难治性终末期心力衰竭的疗效,也为少数可以接受心脏移植及左心室辅助装置植入的病人提供了一个缓冲期㊂参考文献:[1]HAO G,WANG X,CHEN Z,et al.Prevalence of heart failure andleft ventricular dysfunction in China:the China HypertensionSurvey,2012-2015[J].European Journal of Heart Failure,2019,21(11):1329-1337.[2]THACKRAY S,EASTHAUGH J,FREEMANTLE N,et al.Theeffectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropicdrugs acting through the adrenergic pathway in patients withheart failure--a meta-regression analysis[J].European Journal ofHeart Failure,2002,4(4):515-529.[3]ROGNONI A,LUPI A,LAZZERO M,et al.Levosimendan:frombasic science to clinical trials[J].Recent Patents onCardiovascular Drug Discovery,2011,6(1):9-15.[4]SORSA T,POLLESELLO P,SOLARO R J.The contractileapparatus as a target for drugs against heart failure:interaction oflevosimendan,a calcium sensitiser,with cardiac troponin C[J].Molecular and Cellular Biochemistry,2004,266(1/2):87-107. [5]KAHEINEN P,POLLESELLO P,LEVIJOKI J,et al.Effects oflevosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolatedGuinea-pig heart[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology,2004,43(4):555-561.[6]LEVIJOKI J,POLLESELLO P,KAIVOLA J,et al.Further evidencefor the cardiac troponin C mediated calcium sensitization bylevosimendan:structure-response and binding analysis withanalogs of levosimendan[J].Journal of Molecular and CellularCardiology,2000,32(3):479-491.[7]YOKOSHIKI H,KATSUBE Y,SUNAGAWA M,et al.Levosimendan,a novel Ca2+sensitizer,activates the glibenclamide-sensitive K+channel in rat arterial myocytes[J].European Journal ofPharmacology,1997,333(2/3):249-259.[8]GROSSINI E,MOLINARI C,CAIMMI P P,et al.Levosimendaninduces NO production through p38MAPK,ERK and Akt inporcine coronary endothelial cells:role for mitochondrial K(ATP)channel[J].British Journal of Pharmacology,2009,156(2):250-261.[9]FARMAKIS D,ALVAREZ J,GAL T B,et al.Levosimendan beyondinotropy and acute heart failure:evidence of pleiotropic effects onthe heart and other organs:an expert panel position paper[J].International Journal of Cardiology,2016,222:303-312. [10]SZILÁGYI S,POLLESELLO P,LEVIJOKI J,et al.The effects oflevosimendan and OR-1896on isolated hearts,myocyte-sizedpreparations and phosphodiesterase enzymes of the Guinea pig[J].European Journal of Pharmacology,2004,486(1):67-74.[11]MAACK C,ESCHENHAGEN T,HAMDANI N,et al.Treatmentstargeting inotropy[J].European Heart Journal,2019,40(44):3626-3644.[12]MIURA T,LIU Y,GOTO M,et al.Mitochondrial ATP-sensitive K+channels play a role in cardioprotection by Na+-H+exchangeinhibition against ischemia/reperfusion injury[J].Journal of theAmerican College of Cardiology,2001,37(3):957-963. [13]PARASKEVAIDIS I A,PARISSIS J T,TH KREMASTINOS D.Anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of levosimendan indecompensated heart failure:a novel mechanism of drug-inducedimprovement in contractile performance of the failing heart[J].Current Medicinal Chemistry Cardiovascular and HematologicalAgents,2005,3(3):243-247.[14]GENCER E,DOGAN V,ÖZTÜRK M T,et parison of theeffects of levosimendan dobutamine and vasodilator therapy onongoing myocardial injury in acute decompensated heart failure[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics,2017,22(2):153-158.[15]张宇辉,张健,卿恩明,等.国产左西孟旦对比多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭[J].中华心血管病杂志,2012,40(2):153-156.[16]MOISEYEV V S,INVESTIGATORS R S,PÕDER P,et al.Safetyand efficacy of a novel calcium sensitizer,levosimendan,inpatients with left ventricular failure due to an acute myocardialinfarction.A randomized,placebo-controlled,double-blind study(RUSSLAN)[J].European Heart Journal,2002,23(18):1422-1432.[17]FOLLATH F,CLELAND J G F,JUST H,,et al.Efficacy and safetyof intravenous levosimendan compared with dobutamine insevere low-output heart failure(the LIDO study):a randomiseddouble-blind trial[J].The Lancet,2002,360(9328):196-202. [18]LANDONI G,BIONDI-ZOCCAI G,GRECO M,et al.Effects oflevosimendan on mortality and hospitalization.A meta-analysis ofrandomized controlled studies[J].Critical Care Medicine,2012,40(2):634-646.[19]SCHWARTE L A,SCHWARTGES I,THOMAS K,et al.The effectsof levosimendan and glibenclamide on circulatory and metabolicvariables in a canine model of acute hypoxia[J].Intensive CareMedicine,2011,37(4):701-710.[20]WIKLUND A,KYLHAMMAR D,RÅDEGRAN G.Levosimendanattenuates hypoxia-induced pulmonary hypertension in a porcinemodel[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology,2012,59(5):441-449.[21]REVERMANN M,SCHLOSS M,MIETH A,et al.Levosimendanattenuates pulmonary vascular remodeling[J].Intensive CareMedicine,2011,37(8):1368-1377.[22]JIANG R,ZHAO Q H,WU W H,et al.Efficacy and safety of acalcium sensitizer,levosimendan,in patients with right heartfailure due to pulmonary hypertension[J].The ClinicalRespiratory Journal,2018,12(4):1518-1525.[23]NIEMINEN M S,ALTENBERGER J,BEN-GAL T,et al.Repetitiveuse of levosimendan for treatment of chronic advanced heartfailure:clinical evidence,practical considerations,andperspectives:an expert panel consensus[J].International Journalof Cardiology,2014,174(2):360-367.[24]COMÍN-COLET J,MANITO N,SEGOVIA-CUBERO J,et al.Efficacy and safety of intermittent intravenous outpatientadministration of levosimendan in patients with advanced heartfailure:the LION-HEART multicentre randomised trial[J].European Journal of Heart Failure,2018,20(7):1128-1136.(收稿日期:2022-03-09)(本文编辑郭怀印)㊃568㊃中西医结合心脑血管病杂志2023年3月第21卷第5期。

基因重组人脑利钠肽治疗心力衰竭研究进展标签：重组人脑利钠肽；心力衰竭；研究进展心力衰竭是任何心脏结构或功能异常使心室的充盈或射血能力受损而导致的一种复杂的临床综合征。

结果是心脏不能泵出足够的血液以满足机体的代谢需要。

心力衰竭的发生和年龄、性别有关，男性的发生率大约是女性的2倍，50岁以上的人群中，年龄增长10岁，其发生率就增加1倍，隨着年龄老化社会的来临，心力衰竭已经成为临床常见疾病。

进行性心功能不全影响生活质量，并且有较高的病死率。

有严重症状的患者，30%~50%的患者1年内死亡，80%的患者5年内死亡。

脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP），又称B型利钠肽。

BNP是1988年日本学者Sodoh等首先从猪脑组织中分离纯化的一种含32个氨基酸组成的多肽类激素，在心房心室肌细胞均可分泌，心室肌是主要产生部位［1］。

BNP基因的高度表达，对胚胎心脏的形成和心血管系统的发育有着重要的调控作用［2~5］；正常成人中，仅心脏组织和血液中有少量的BNP，主要作用是维持心脏组织微环境的稳态，调节心肌间质纤维合成与降解之间的动态平衡，调控体循环血压和水盐的平衡［6~8］。

近年来的研究表明血浆BNP的水平在许多心血管疾病中有显著的改变，如心绞痛，急性心肌梗死（包括ST段抬高型及非ST段抬高型），高血压病以及心力衰竭等。

特别是对于心力衰竭的诊断及预后评估有很高的价值［9~11］，因此BNP被作为心衰的一个很好的标志物应用于临床，在欧洲心脏协会（ESC）2001年的心衰诊断指南已将BNP作为实验室检测项目中的唯一指标。

rhBNP是基因重组的人脑钠肽，为纯度很高的无菌冻干粉针剂，采用基因重组技术制成。

其氨基酸排序、空间结构和生物活性与内源性BNP相同，所以rhBNP 与内源性BNP的作用机制也是一致的。

rhBNP可与特异性A型利钠肽受体结合，从而激活与之耦联的鸟苷酸环化酶，使cGMP在心脏、血管、肾脏等组织内的浓度升高。